CVID nedir?

 

CVID (yaygın değişken immün yetmezlik), enfeksiyonlarla savaşmanıza yardımcı olan birkaç proteinin (antikor) düşük seviyelerine sahip olduğunuz bir tür birincil immün yetmezlik hastalığıdır. CVID, düşük seviyelerde serum IgG, IgA ve / veya IgM ile karakterize edilir, antobor üretimi kaybı ve enfeksiyon riski artmıştır 1) . CVID ayrıca hipogamaglobulinemi (düşük kan immünoglobulinleri), yetişkin başlangıçlı agamaglobulinemi (kan immünoglobulinlerinin olmaması), geç başlangıçlı hipogamaglobulinemi ve edinilmiş agamaglobulinemi olarak bilinir. CVID sizi kulaklarınızda, sinüslerinizde ve solunum sisteminizde tekrarlayan enfeksiyonlara açık bırakır ve sindirim bozuklukları, kan hastalıkları ve kanser riskinizi artırır.

 

Dünya Sağlık Örgütü (WHO), Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık 500.000 kişiyi etkileyen, nispeten yaygın olanlardan oldukça nadir görülen 200'den fazla farklı birincil bağışıklık yetersizliği hastalığı biçimini tanımaktadır. CVID'nin dünya çapında 50.000 kişide 25.000'den 1'e 1'i etkilediği tahmin edilmektedir, ancak yaygınlık farklı popülasyonlar arasında değişebilir 2) .

 

 

 

CVID'nin belirtileri ve semptomları çocukluk veya ergenlik döneminde ortaya çıkabilir, ancak CVID'li çoğu kişi yirmili veya otuzlu yaşlarında teşhis edilir. Bağışıklık sisteminin olgunlaşması yavaş olduğundan, CVID teşhisi genellikle 4 yaşın sonrasına kadar yapılmaz. Durum kalıtsal olabilir veya yaşamınız boyunca edinilebilir. CVID'nin% 10'undan daha azı miras alınır 3) . Bu ailelerin bazılarında, genetik bağlantı çalışmaları ile kromozom 4q ve 16q üzerindeki baskın CVID genleri için olası lokuslar tanımlanmıştır. B hücresi genlerini (CD19) 4) ve T hücresi genlerini (ICOS) 5 içeren resesif hastalıklara dair nadir kanıtlar vardır.bu tip birincil antikor başarısızlıkları olan hastalarda. Buna ek olarak, B-hücresi hayatta kalma (TACI ve MSH5) için gerekli olan genlerin bazı polimorfizmlerinin genel popülasyon ile kıyaslandığında hastalarda daha yüksek bir gen sıklığı, CVIDs ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir 6) .

 

CVID'li kişiler üst hava yolu, sinüsler ve akciğerlerde sık sık bakteriyel ve viral enfeksiyonlar yaşayabilir. Akut akciğer enfeksiyonları pnömoniye neden olabilir ve uzun süreli akciğer enfeksiyonları, bakteriler tarafından kolonize edilmiş hava yolu duvarlarının kalınlaşmasıyla karakterize edilen bronşektazi olarak bilinen kronik bir bronşite neden olabilir.

 

CVID'li kişilerde ayrıca ishal, besin besinlerini emmede problemler, karaciğer fonksiyonlarında azalma ve karaciğere kan akışında bozulma olabilir. Kan hücrelerinin veya trombositlerin azalmasına neden olan otoimmün problemler de ortaya çıkabilir. CVID'li kişiler genişlemiş bir dalak ve şişmiş bezler veya lenf düğümleri geliştirebilir. Diz, ayak bileği, dirsek veya bilekte ağrılı şişmiş eklemler de gelişebilir. Ek olarak, CVID'li kişilerde bazı kanserler geliştirme riski artmış olabilir.

 

 

 

CVID'deki bakım standardı, ömür boyu sık aralıklarla verilen replasman Ig'dir ( 7) ve bu replasman bakteriyel enfeksiyonların sayısını azaltır 8) ve muhtemelen sağkalımı artırır 9) . Bununla birlikte, immün globulin, fonksiyonel ve yapısal akciğer hastalığı, otoimmünite, granülomatöz hastalık, karaciğer hastalıkları ve hepatit, gastrointestinal inflamatuar hastalık veya çeşitli şekillerde bulunan kanser veya lenfoma gelişimi gibi büyük ölçüde bulaşıcı olmayan komplikasyonlara karşı koruma sağlamıyor veya tedavi etmiyor farklı serilerdeki hastaların yüzdeleri 10) .

 

Genetik nedene göre ayırt edilen birçok farklı CVID türü vardır. Aynı CVID tipine sahip kişilerde çeşitli belirti ve semptomlar olabilir. Hastalar genellikle zaman içinde görünüşte stabil olan CVID fenotiplerine göre 2 ana gruba ayrılabilir. Bu 2 grup, enfeksiyon öyküsü olan ve enfeksiyona sahip olabilen, ancak ek olarak çeşitli enflamatuar ve / veya otoimmün rahatsızlıkları olan denekleri içerir. Son hasta grubu için, bu tıbbi sorunlar, bir veya daha fazla immün baskılama biçimi gerekli olabileceğinden, üstesinden gelinmesi en zor olan CVID'nin tezahürleri olarak ortaya çıkmıştır. Bu sınıflandırma, Avrupa'da ve Amerika Birleşik Devletleri'nde toplanmış geniş hasta koleksiyonları incelenirken belirgin hale gelir. En büyük Avrupa çalışmasında, Avrupa Bağışıklık Yetmezliği Derneği'nden 334 konu11) ortalama 25,5 yıldır takip edildi; % 71'inde bir veya daha fazla enflamatuar / otoimmün komplikasyon vardı ve hatırlatıcıda yalnızca enfeksiyon vardı. ABD grubunda, bir tıp merkezinden 476 hasta incelendi,% 68'i bu belirtilerden bir veya daha fazlasına sahipti ve geri kalanında tek belirti olarak enfeksiyonlar vardı 12) .

 

ABD grubunda, bu koşulların en yaygın olanı, Ig tedavisi sırasında bile,% 28.5 ile ilerleyici akciğer hastalığı, muhtemelen uzun süredir devam eden enfeksiyonların bir kalıntısıdır. Bununla birlikte, bu durumlarda, lenfositik ve / veya granülomatöz pulmoner infiltratlar, agresif bir enflamatuar bileşeni düşündüren akciğer yetmezliğine yol açmıştır. Anlaşılması daha zor olan, Avrupa İmmün Yetmezlik Derneği raporunda 13) deneklerin% 12-46'sında, ABD deneklerin% 28,6'sında  14) ve% 20'ye varan oranlarda teşhis edilen hematolojik ve organa özgü otoimmün hastalıklardır. Fransa'da incelenen bir kohortun 15). Önceki tüm çalışmalarda olduğu gibi, belirsiz nedenlerden dolayı, CVID'de en yaygın otoimmün hastalıklar immün trombositopeni ve ardından otoimmün hemolitik anemidir. ABD çalışmasındaki diğer otoimmün durumlar arasında antikardiyolipin Ab, antifosfolipid sendromu, diabetes mellitus, enflamatuar bağırsak hastalığı, pernisiyöz anemi, romatoid artrit, juvenil romatoid artrit, üveit, multipl skleroz, nötropeni, primer biliyer siroz, sistemik lupus eritroid hastalığı yer almaktadır. vaskülit, sedef hastalığı ve vitiligo (Tablo 1).

 

Tablo 1. CVID Fenotipleri ve koşulları

 

İlişkili durum (N = 473)           n          Yüzde

Yalnızca enfeksiyonlar (komplikasyon yok) 151      31.9

Kronik akciğer hastalığı (fonksiyonel / yapısal)         135      28.5

Otoimmünite   134      28.6

Gastrointestinal hastalık         73        15.4

Granülomatöz hastalık           46        9.7

Karaciğer hastalığı / hepatit    43        9.1

Lenfomalar ve diğer lenfoid maligniteler       39        8.2

Splenektomi   39        8.2

Diğer kanserler           33        6.9

[Kaynak 16) ]

CVID nedenleri

CVID'nin nedeni, etkilenen bireylerin en az% 90'ında bilinmemektedir, çünkü yaklaşık% 10'unda genetik bir neden tanımlanmıştır. Ailede belirgin bir hastalık öyküsü olmayan sporadik vakalar en yaygın formdur. CVID'nin hem çevresel hem de genetik faktörlerden kaynaklanması muhtemeldir, çevresel ve genetik bileşenlerin karmaşık bir etkileşimi (çok faktörlü kalıtım), ancak bağışıklık hücrelerinin gelişimi ve işlevinde yer alan genlerin birincil neden olduğuna inanılmaktadır.

 

Spesifik çevresel faktörler net olmasa da, CVID'deki genetik etkilerin, B hücreleri adı verilen bağışıklık sistemi hücrelerinin gelişimi ve işlevinde yer alan genlerdeki mutasyonlar olduğuna inanılmaktadır. B hücreleri, vücudu enfeksiyona karşı korumaya yardımcı olan özel beyaz kan hücreleridir. B hücreleri olgunlaştığında, antikor adı verilen (immünoglobülinler olarak da bilinir) özel proteinler üretirler. Bu proteinler yabancı partiküllere yapışarak onları yok etmek için işaretler. CVID ile ilişkili genlerdeki mutasyonlar, yeterli miktarda antikor yapamayan işlevsiz B hücrelerine neden olur.

 

 

 

Vakaların yaklaşık yüzde 10'unda, CVID'nin genetik bir nedeni bilinmektedir. En az 13 gendeki mutasyonlar CVID ile ilişkilendirilmiştir. En sık görülen mutasyonlar TNFRSF13B geninde meydana gelir. Bu genden üretilen protein, B hücrelerinin hayatta kalmasında ve olgunlaşmasında ve antikorların üretiminde rol oynar. TNFRSF13B gen mutasyonları, B hücre fonksiyonunu ve antikor üretimini bozarak immün disfonksiyona yol açar. CVID ile ilişkili diğer genler de bağışıklık sistemi hücrelerinin, özellikle B hücrelerinin işlevi ve olgunlaşmasında rol oynar; bu genlerdeki mutasyonlar, vakaların yalnızca küçük bir yüzdesini oluşturur.

 

CVID'li tüm bireylerde iki veya üç spesifik antikor eksikliği (eksikliği) vardır. Bazılarında immünoglobulin G (IgG) ve immünoglobulin A (IgA) adı verilen antikor eksikliği bulunurken, diğerlerinde IgG ve IgA eksikliğinin yanı sıra immünoglobulin M (IgM) de eksiktir. Bu antikorların eksikliği, bu bozukluğu olan kişilerin enfeksiyonlarla savaşmasını zorlaştırır. Zamanla anormal ve yetersiz bağışıklık tepkileri muhtemelen artan kanser riskine katkıda bulunur. Ayrıca kızamık ve grip gibi hastalıklara yönelik aşılar, antikor yanıtı üretemedikleri için CVID'li kişilere koruma sağlamaz.

 

CVID vakalarının çoğu sporadiktir ve ailelerinde belirgin bir hastalık öyküsü olmayan kişilerde ortaya çıkar. Bu vakalar muhtemelen çevresel ve genetik faktörlerin karmaşık etkileşiminden kaynaklanmaktadır.

 

Nadir durumlarda, CVID otozomal resesif bir modelde kalıtılır; bu, her hücrede bir genin her iki kopyasının da mutasyona sahip olduğu anlamına gelir. Otozomal resesif rahatsızlığı olan bir bireyin ebeveynlerinin her biri, mutasyona uğramış genin bir kopyasını taşır, ancak tipik olarak durumun belirti ve semptomlarını göstermezler.

 

Birkaç durumda, bu durum otozomal dominant bir modelde kalıtılır; bu, her hücrede değiştirilmiş bir genin bir kopyasının bozukluğa neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir.

 

CVID, TNFRSF13B genindeki mutasyonlardan kaynaklandığında, genellikle sporadiktir ve üreme hücrelerinin (yumurta veya sperm) oluşumu sırasında veya erken embriyonik gelişim sırasında ortaya çıkan gende yeni bir mutasyonun sonucudur. TNFRSF13B gen mutasyonları kalıtsal olduğunda, otozomal dominant CVID veya otozomal resesif CVID'ye neden olabilirler.

 

 

 

CVID ile ilişkili bir gen mutasyonunu miras alan tüm bireyler hastalığı geliştirmeyecektir. Çoğu durumda, etkilenen çocukların aynı mutasyona sahip, etkilenmemiş bir ebeveyni vardır. Bozukluğun ortaya çıkması için muhtemelen ek genetik veya çevresel faktörlere ihtiyaç vardır.

 

CVID yaşam beklentisi

CVID'li bireylerin yaşam beklentisi, yaşadıkları hastalıkların ciddiyetine ve sıklığına bağlı olarak değişir. CVID'li çoğu insan yetişkinliğe kadar yaşar. Azalmış hayatta kalma, tanı anındaki yaş, daha düşük başlangıç ​​IgG, daha yüksek IgM ve daha az periferik B hücresi ile ilişkilendirilmiştir. Enfeksiyöz olmayan komplikasyonları olan hastalarda ölüm riski 11 kat daha yüksekti. Mortalite, lenfoma, her türlü hepatit, fonksiyonel veya yapısal akciğer bozukluğu ve emilim bozukluğu olan veya olmayan gastrointestinal hastalıkla ilişkilendirildi, ancak bronşektazi, otoimmünite, diğer kanserler, granülomatöz hastalık veya önceki splenektomi ile ilişkili değildi.

 

ABD çalışması için, CVID'li kadın hastaların% 58'i, yaşları eşleştirilmiş kadın deneklerin% 80'ine kıyasla, 40 yıldan fazla hayatta kaldı; Erkeklerin% 53'ü hayatta kalırken, aynı yaştaki erkek deneklerin% 68'i 17) . Bu dönemde izlenen nüfusun heterojenliğinden dolayı, ortalama ölüm yaşı kadın denekler için 44 yıl (aralık, 10-90) ve erkek denekler için 42 yıl (aralık, 9-79) idi: önemli ölçüde farklı değil. Başlıca ölüm nedenleri arasında kronik akciğer hastalığı, lenfoid veya diğer malignitelerden kaynaklanan solunum yetmezliği veya ezici enfeksiyonlar yer alıyordu. Bununla birlikte, Avrupa Bağışıklık Yetmezliği Derneği çalışmasında da görüldüğü gibi 18)ABD grubunda, yukarıda özetlenen bulaşıcı olmayan komplikasyonlardan 1 veya daha fazlasına sahip olan CVID hastaları için takip sırasındaki ölüm riski, yalnızca enfeksiyonu olan deneklere kıyasla yaklaşık 11 kat daha yüksekti 19) . Aslında, ölen 93 kişiden 89'unda bir veya daha fazla enfeksiyöz olmayan komplikasyon vardı ve sadece diğer 4'ü sadece enfeksiyona sahipti.

 

Şekil 1. CVID Yaşam beklentisi

 

CVID Yaşam beklentisi

[Kaynak 20) ]

CVID prognozu

New York'ta 473 deneği kapsayan kırk yıla yayılan bir çalışmada 21) bilinen takibi olan 411 denek (kohortun% 87'si), 93 hasta (% 19.6) öldü. Ortanca ölüm yaşı, kadınlar için 44 yıl (10-90 yıl) ve erkekler için 42 yıl (aralık, 9-79 yaş) olup, önemli ölçüde farklı değildir 22) . Başlıca ölüm nedenleri arasında kronik akciğer hastalığı, lenfoid veya diğer maligniteden kaynaklanan solunum yetmezliği veya ezici enfeksiyonlar vardı (Tablo 2).

 

Gastrointestinal hastalığı olan hastalar; karaciğer hastalıkları ve hepatit; lenfoma; radyolojik veya fonksiyonel akciğer hastalığı veya her ikisi dahil olmak üzere kronik akciğer hastalığı; veya malabsorpsiyon, bu özel komplikasyonları olmayan CVID hastalarına kıyasla sağkalımı azaltmıştır 23). Aksine, otoimmün rahatsızlıklardan herhangi birine, lenfoma dışında kansere, splenektomi öyküsüne, granülomatöz hastalığın varlığına veya tek başına bronşektazi gelişmesine sahip hastalar, 40 yıllık çalışma boyunca hayatta kalma oranını önemli ölçüde azaltmadı. Kaplan-Meier sağkalım eğrileri de bu gözlemleri doğruladı, mide-bağırsak hastalığı, emilim bozukluğu, kronik akciğer hastalığı, karaciğer hastalıkları ve hepatit ve lenfoma olan hastalar için sağkalımı önemli ölçüde azalttı, ancak otoimmünite öyküsü, lenfomalar dışında kanser, önceki splenektomi olanlar için değil. , granülom veya bronşektazinin radyolojik gözlemi ve diğer bulguların olmaması 24) .

 

Tablo 2. CVID Ölüm nedenleri

 

Ölüm nedeni   Hayır. (N = 93)           Yorumlar (değiştir | kaynağı değiştir)

Akciğer yetmezliği      34        Bunlardan 14'ü solunum yetmezliğinden, 3'ü akciğer nakli sonrası

Lenfoma         17        Bir arada akciğer hastalığı olan 2 vaka ve ölüme katkıda bulunan birlikte var olan karaciğer hastalığı olan 1 vaka

Kanserler        10        2 akciğer, 2 mide, 1 yumurtalık, 1 yemek borusu, 1 karsinoid, 1 oral, 1 meme, 1 kolon

Karaciğer hastalığı      8          1 karaciğer nakli sonrası, 4 bulaşıcı hepatit

Diğer enfeksiyonlar    5          Pneumocystis pnömoni, kızamık, nokardia beyin apsesi, çoklu anaeroblar, menenjit

Kalp hastalığı  4          1 eşzamanlı akciğer hastalığı olan

Aplastik anemi            4          Bir arada bulunan nörodejeneratif hastalık

Bilinmeyen ölüm nedeni        4         

Progresif multifokal lökoensefalopati            2         

Vaskülit           1         

Nörodejeneratif hastalık         1         

Otonomik amiloidoz   1         

Kaza sonucu ölüm     1         

İntihar  1         

[Kaynak 25) ]

CVID semptomları

CVID'li kişiler, bakteri veya daha nadiren virüsler gibi yabancı istilacılardan enfeksiyona karşı oldukça hassastır ve özellikle akciğerlerde, sinüslerde ve kulaklarda sıklıkla tekrarlayan enfeksiyonlar geliştirir. CVID'li kişilerde pnömoni yaygındır. Zamanla tekrarlayan enfeksiyonlar kronik akciğer hastalığına yol açabilir. Etkilenen bireyler ayrıca ishal ve kilo kaybına neden olabilecek gastrointestinal sistem enfeksiyonu veya iltihabı yaşayabilir. Bağışıklık hücrelerinin anormal birikimi, CVID'li bazı kişilerde genişlemiş lenf düğümlerine (lenfadenopati) veya genişlemiş bir dalağa (splenomegali) neden olur. Bağışıklık hücreleri diğer organlarda birikerek granülom adı verilen küçük topaklar oluşturabilir.

 

CVID'li kişilerin yaklaşık yüzde 25'i, bağışıklık sistemi arızalandığında ve vücudun doku ve organlarına saldırdığında ortaya çıkan bir otoimmün bozukluğa sahiptir. Kan hücreleri en çok CVID'deki otoimmün ataklardan etkilenir; en sık görülen otoimmün bozukluklar, trombosit adı verilen kanın pıhtılaşmasında rol oynayan hücre parçalarındaki azalmanın neden olduğu anormal bir kanama bozukluğu olan immün trombositopeni purpura ve kırmızı kan hücrelerinin erken yıkımıyla sonuçlanan otoimmün hemolitik anemidir. Romatoid artrit gibi diğer otoimmün bozukluklar ortaya çıkabilir. CVID'li bireyler ayrıca Hodgkin olmayan lenfoma adı verilen bağışıklık sistemi hücreleri kanseri ve daha az sıklıkla mide (mide) kanseri dahil olmak üzere belirli kanser türlerini geliştirme riski normalden daha fazladır.

 

Optimal immünoglobulin replasman tedavisi almayan bazı CVID hastaları, bir veya daha fazla eklemde ağrılı bir inflamasyon geliştirebilir. Bu duruma poliartrit denir. Bu vakaların çoğunda eklem sıvısı bakteri içermez. Artritin tedavi edilebilir bir enfeksiyondan kaynaklanmadığından emin olmak için; eklem sıvısı iğne aspirasyonu ile çıkarılabilir ve bakteri varlığı açısından incelenebilir. Bazı durumlarda, Mycoplasma adlı bir bakteri neden olabilir ve teşhis edilmesi zor olabilir. CVID ile ilişkili tipik artrit, dizler, ayak bilekleri, dirsekler ve bilekler gibi daha büyük eklemleri içerebilir. Parmak eklemleri gibi daha küçük eklemler nadiren etkilenir. Eklem iltihabının semptomları genellikle yeterli immünoglobulin tedavisi ve uygun antibiyotiklerle ortadan kalkar. Ancak bazı hastalarda

 

Lenfoma ve diğer maligniteler

 

CVID'deki genel malignite insidansı artmış gibi görünmektedir, ancak lenfoma dışındaki kanserler için verileri ayırmak zordur. Avustralya'da 416 CVID denek üzerinde yapılan bir çalışmada, genel olarak kanserde 5 kat artış vardı, ancak lenfoma / lösemi toplam 26'nın % 31,5'iydi ) . Mide kanseri insidansı da artabilir, ancak son karşılaştırmalı veriler önceki çalışmalara göre daha az bir insidans gösteriyor gibi görünmektedir 27) . ABD raporunda 28) , CVID hastalarının% 8,2'sinde tüm B hücresi tipinde bir lenfoid malignite vardı. Daha önceki raporlarda belirtildiği gibi 29) , 30)Lenfoma kadınlarda erkeklerden daha yaygındı. Bunlardan Hodgkin olmayan B hücreli lenfomalar en yaygın olanıydı, bunlardan bazıları ayrıca mukozayla ilişkili lenfoid doku lenfoması, marjinal bölge lenfoması ve T hücresinden zengin B hücresi EBV dahil olmak üzere spesifik B hücresi fenotipleri olarak sınıflandırıldı. ilişkili lenfoma. Bir hastada monoklonal B lenfositoz kaydedildi. CVID'deki lenfomalar genellikle ekstranodaldir, B hücresi tipindedir ve diğer konjenital immün kusurlardaki lenfomaların aksine, yaşamın dördüncü ila yedinci on yılında deneklerde daha yaygındır ve genellikle EBV negatiftir 31) . Bu çalışmada 33 hastada (% 7) başka tür kanserler de gelişti 32) . Diğer büyük seriler bu yüksek lenfoma yüzdesini kaydetmedi: İtalya'da% 1,6 33), Avrupa Bağışıklık Yetmezliği Derneği çalışmasında% 3 34) , önceki Birleşik Krallık çalışmasında% 3,8 ve birleşik Danimarka / İsveç kohortunda% 2 35) .

 

Tablo 3. Seçilmiş CVID komplikasyonlar

 

İlişkili durum    Hayır.  Grup yüzdesi (n = 473)

Yalnızca enfeksiyonlar (komplikasyon yok) 151      31.9

Kronik akciğer hastalığı (fonksiyonel / yapısal)         135      28.5

Bronşektazi     53        11.2

Otoimmünite   134      28.6

    VB    67        14.2

    AIHA            33        7

    Evans sendromu     20        4.2

    Romatizmal eklem iltihabı  15        3.2

    Anti-IgA antikoru     7          1.5

    Alopesi         5          1.1

    Nötropeni, pernisiyöz anemi, antikardiyolipin antikoru, antifosfolipid sendromu, diabetes mellitus, juvenil romatoid artrit, üveit, multipl skleroz, sistemik lupus eritematozis, otoimmün tiroid hastalığı, liken planus, vaskülit, vitiligo, sedef hastalığı            <5        <1

Gastrointestinal hastalık         73        15.4

    Malabsorpsiyon       28        5.9

    İltihaplı bağırsak hastalığı (Crohn hastalığı, ülseratif kolit, ülseratif proktit)           20        4.2

    Kronik ishal  9          1.9

    İdiyopatik mukozal inflamasyon     6          1.3

    Nodüler lenfoid hiperplazi   5          1.1

    Gastrointestinal kanama, irritabl bağırsak sendromu, parsiyel gastrektomi, divertikülit, özofajit            1            <1

Karaciğer hastalığı / hepatit    43        9.1

    Hepatit C     9          1.9

    Karaciğer granülomu          8          1.7

    İdiyopatik karaciğer hastalığı          8          1.7

    A olmayan, B olmayan hepatit *    6          1.3

    Nedeni bilinmeyen kronik hepatit   5          1.1

    Birincil biliyer siroz  3          <1

    Nodüler rejeneratif hiperplazi         2          <1

    Hepatit B, etiyolojisi bilinmeyen siroz         1          <1

Not: * Hepatit C PCR mevcut olmadan önce teşhis edilmiştir.

 

[Kaynak 36) ]

Tablo 4. Konuma göre CVID granülomatöz hastalık

 

Doku yeri        Hayır. (N = 46)

Akciğer           20

Birden çok yer (yani karaciğer, akciğer ve dalak)   7

Lenf düğümü  6

Karaciğer        4

Cilt       3

Dalak  2

Kemik iliği       1

Beyin   1

Boyun dokusu            1

Operatif site    1

[Kaynak 37) ]

Tablo 5. CVID Lenfoma ve seçilmiş sonuçlar

 

Lenfoma tipi    Hayır. (N = 39)           Sonuç

Non-Hodgkin lenfoma, B hücre tipi, daha fazla sınıflandırılmamış  23        11'i lenfomadan öldü, 12'si yaşıyor

Yaygın büyük B hücreli lenfoma       3          2'si lenfomadan öldü, 1'i ağır akciğer hastalığı geçirdi, 1'i yaşıyor

Hodgkin hastalığı        4          3 Hodgkin hastalığı tedavisinden yıllar sonra B hücreli lenfoma gelişti, bunlardan 2'si lenfomadan öldü, 2'si hayatta

MALT  5          3 tedavi yok, 2 kemoterapi, 5 hayatta

Marjinal bölge lenfoma / monoklonal B lenfositoz    1          Hiçbir tedavi uygulanmadı, 1'i yaşıyor

Monoklonal B lenfositoz         1          Hiçbir tedavi uygulanmadı, 1'i yaşıyor

IgM-κ makroglobulinemili diffüz kötü diferansiye lenfoma  1          1 lenfomadan öldü

T hücresinden zengin B hücreli EBV + lenfoma       1          1 lenfomadan öldü

[Kaynak 38) ]

Tablo 6. CVID - diğer kanserler ve seçilmiş sonuçlar

 

Malignite türü  Hayır. (N = 33)           Sonuç

Meme kanseri            9          1 meme kanserinden öldü, 2 başka nedenlerden öldü, 6 yaşıyor

Mide kanseri   3          2 mide kanserinden öldü, 1 yaşıyor

Melanom        3          1 diğer sebeplerden öldü, 2 yaşıyor

Bilinmeyen birincil malignite  3          3 canlı

Kolon kanseri  2          1 kolon kanserinden öldü, 1 başka nedenlerden öldü

Akciğer kanseri          2          2 akciğer kanserinden öldü

Ağız kanseri    2          1 ağız kanserinden öldü, 1 yaşıyor

Cilt kanseri      2          2 canlı

Hepatik karsinoid tümör         1          1 karsinoid tümörden öldü

Kolon, prostat kanseri            1          1 hayatta

Prostat, cilt kanseri     1          1 hayatta

Tiroid kanseri  1          1 hayatta

Vajina kanseri 1          1 hayatta

Yumurtalık kanseri     1          1 yumurtalık kanserinden öldü

Yemek borusu kanseri           1          1 yemek borusu kanserinden öldü

[Kaynak 39) ]

Tablo 7. CVID - Splenektomi nedenleri ve seçilmiş sonuçlar

 

Nedeni            Hayır. (N = 39)           Sonuç

VB       12        11 vaka ITP'yi çözdü, 1 vaka postoperatif sepsis ile komplike oldu, ancak bu hasta henüz immünoglobulin tedavisi almadı

Hipersplenizm 9          6 vaka sekel olmadan düzeldi, 2 vaka hipersplenizmi çözdü, ancak daha sonra etiyolojisi belirsiz portal hipertansiyon ile karaciğer yetmezliği geliştirdi, 1 vakada daha sonra kemik iliği yetmezliği gelişti

AIHA   6          4 vaka AIHA, 2 vaka fistül ile komplike, 1 pankreastan arkaya, 1 mide ve karın duvarına düzeldi

Hodgkin hastalığı evreleme   2          2 hasta Hodgkin hastalığı için kemoterapi aldı, her ikisi de daha sonra lenfomadan öldü

Büyümüş dalak ve hipersplenizm     2          1 vaka çözüldü, 1 vaka iyileştirildi

Bilinmeyen sebep       2          1 hasta sonunda lenfoma geliştirdi

Lenfoma         1          Hastanın lenfoma olduğu bulundu

ITP / AIHA      1          Hastanın nüks için rituxumaba ihtiyacı vardı

Büyümüş dalak          1          Başka patolojisi olmayan splenomegali

Dalak apsesi   1          Psoas kasına uzanan dalak apsesi olan hasta

Büyümüş dalak, varsayılan lenfoma 1          Splenektomi sonrası patolojide granülomatalı hasta, lenfoma bulunamadı

Varsayılan lenfoma (tıbbi hata)          1          Dalak kaybetti; patoloji bilinmiyor, ancak hastaya kemoterapi verildi

[Kaynak 40) ]

CVID teşhisi

Çoğu hastada CVID, kapsamlı bir klinik değerlendirmeye, karakteristik semptomların ve fiziksel bulguların tanımlanmasına, ayrıntılı bir hasta ve aile öyküsüne ve laboratuar testleri ile doğrulanan bir bağışıklık sistemi kusurları modeline dayanılarak teşhis edilir.

 

Bazı immünolojik anormalliklerin doğrulanması, CVID tanısının konulmasında önemli bir rol oynar. CVID teşhisi, öncelikle ciddi şekilde azalmış (<100 mg / dL) ile yetişkin normal aralığının hemen altına (500-1200 mg / dL) kadar değişen düşük kan (serum) IgG immünoglobulin konsantrasyonlarının test edilmesiyle konur. Ek olarak, laboratuvar testleri normal veya bazı durumlarda dolaşımdaki B hücrelerinin sayısının azaldığını ortaya çıkarabilir. Belirli B hücrelerinin antikor üreten plazma hücrelerine uygun şekilde olgunlaşmaması da tespit edilebilir. Özel laboratuar testleri ayrıca bağışıklık kusurunun (örneğin, B hücresi, yardımcı T hücresi, baskılayıcı T hücresi veya B ve T hücresi kusurları) kesin doğasını belirlemeye yardımcı olabilir. Çoğu durumda röntgen, ince bağırsak muayenesi (enteroskopi), veya lenf düğümlerinden küçük doku örneklerinin cerrahi olarak çıkarılması (biyopsi) belirli anormallikleri ortaya çıkarabilir (örn., nodüler lenfoid hiperplazi). Ek olarak, bazı durumlarda, özel görüntüleme testleri ve ardından biyopsi ve mikroskobik inceleme deri, akciğerler, dalak ve / veya karaciğer dokusunda granüler, enflamatuar nodüllerin (kazansız granülomlar) varlığını doğrulayabilir.

 

CVID teşhisinin bir başka kısmı, fonksiyonel antikor eksikliği olup olmadığını belirlemektir. Bu, tetanoz veya difteri, kızamık, kabakulak veya kızamıkçık, hemofil veya pnömokokal polisakkarit gibi aşı antijenlerine karşı serum antikor seviyeleri ölçülerek yapılır. CVID'li hastalar, bu aşıların çoğuna karşı çok düşük veya hiç antikor seviyelerine sahiptir. Öldürülmüş aşılarla aşılama, antikor işlevini ölçmek için kullanılır ve bu işlevsel test, tedaviye başlamadan önce çok önemlidir. Bu testler ayrıca hekimin, hastanın immünoglobulin replasman tedavisinden yararlanıp yararlanmayacağına karar vermesine yardımcı olur ve bu tedavi için sigorta onayı almada anahtar olabilir. B ve T lenfositlerinin sayısı da belirlenebilir ve işlevleri doku kültürlerinde test edilebilir.

 

Çoğu denek normal sayıda periferik kan B hücresine sahiptir (ancak bunlar olgunlaşmamış gibi görünür); yüzey markörü CD27 ile tanımlanan daha az sayıda bellek B hücresi; ve düşük serum IgG ve IgA ile uyumlu olarak, daha az sayıda izotip anahtarlamalı hafıza B hücresi (IgD-IgM-CD27 +) 41) . CVID'nin diğer ayırt edici özelliklerinden biri, kemik iliğinde ve gastrointestinal sistemin lamina propriası gibi diğer dokularda göreceli veya tam bir plazma hücresi kaybıdır 42)ortak değişken immün yetmezliği olan hasta alt gruplarında: heterojen bir hastalığı sınıflandırmak için yeni bir yaklaşım. Kan. 2002; 99: 1544–1551 http://www.bloodjournal.org/content/99/5/1544.long)). Genetik, indüklenebilir kostimülatör dahil olmak üzere B-hücresi fonksiyonu için önemli genler otozomal resesif genetik mutasyonlar bakımından 43) CD 19, 44) , B-hücresi faktörü reseptörünü aktive 45) , CD20 46) , CD21 47) ve CD81 48) sahip az sayıda hastada, daha yaygın olarak akrabalık koşullarında tespit edilmiştir. Bir erkek kardeşte kalıcı EBV viremisi ve hipogammaglobulinemisi olan 2 erkek kardeşte CD27 eksikliği de kaydedildi, bu da daha çok bir kombine bağışıklık kusurunu düşündürdü49) . BCR transmembran aktivatörü ve kalsiyum-modüle edici siklofilin ligant interaktörü (TACI) gen heterozigot ve homozigot mutasyonlar deneklerin% -10% 8 bulunmasına rağmen 50) ve önemli ölçüde SDİY ilişkilidir 51) , aynı mutasyonlann bazı sağlıklı kontrollerde ve bağışıklık yetersizliği olmayan akrabalarda da bulunabilir, bu da bunların hastalıkla ilişkili polimorfizmler olduğunu düşündürür 52) . Bu nedenle, bu genin incelenmesi, CVID için tanı koydurucu veya immün yetmezlik gelişiminin öngörüsü olarak kabul edilmez. Yakın zamanda yapılan genom çapında çalışmalar, hem yeni kromozomal ilişkileri hem de oldukça önemli kopya sayısı kaybını ve kazancını göstererek, bu bağışıklık kusurunun benzersiz genetik özelliklerini göstermiştir 53).

 

CVID tedavisi

Yaygın Değişken Bağışıklık Yetmezliğinin tedavisi, etkilenen bir bireyin tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilecek bir uzman ekibinin koordineli çabalarını gerektirir. Bu tür uzmanlar arasında kan bozuklukları (hematologlar), sindirim sistemi (gastroenterologlar) ve / veya akciğerler (göğüs hastalıkları uzmanları); bağışıklık sistemi bozukluklarının tedavisinde uzmanlar (immünologlar); ve / veya diğer sağlık uzmanları.

 

CVID, immünoglobulin seviyelerini kısmen geri kazanmak için intravenöz immünoglobulin infüzyonları veya subkutan (deri altı) immünoglobulin enjeksiyonu ile tedavi edilir. Her iki yöntemle de verilen immünoglobulin, sağlıklı donörlerin kanından antikorlar sağlar. İmmünoglobulin, büyük bir insan plazması havuzundan ekstrakte edilir; çoğunlukla IgG'den oluşur ve normal popülasyonda bulunan tüm önemli antikorları içerir. CVID'li kişilerin sık karşılaştığı bakteriyel enfeksiyonlar antibiyotiklerle tedavi edilir. CVID'nin neden olduğu diğer sorunlar, ek, özel tedaviler gerektirebilir.

 

İntravenöz gammaglobuline karşı advers reaksiyon yaşayan CVID'li bireyler, alerjik reaksiyonlar sırasında salınan kimyasal histaminin (antihistaminler) veya nonsteroidal antiinflamatuar ajanların (NSAID'ler) etkilerini bloke eden ilaçların uygulanmasından fayda görebilir. Nadiren, bir kortikosteroid ilacı olan hidrokortizon, gammaglobulin tedavisinden önce gerekli olabilir. Kortikosteroidler aslında zaten zayıflamış bir bağışıklık sistemini baskılayabildiğinden, NSAID'ler kortikosteroid kullanımından kaçınırken otoimmün benzeri semptomları kontrol etmede yardımcı olabilir. Bununla birlikte, birkaç ay immünoglobulin tedavisi gördükten sonra, çoğu hasta artık herhangi bir premedikasyona ihtiyaç duymaz.

 

Bazı araştırmacılar, bir hastaya bir otoimmün hastalık teşhisi konduğunda, otoimmün hastalık için immünosupresif ilaçların uygulanmasından önce altta yatan bir CVID olasılığının değerlendirilmesi gerektiğini önermişlerdir.

 

Antibiyotik ilaçların genellikle CVID ile ilişkili çeşitli bakteriyel enfeksiyonların tedavisi için yararlı olduğu kanıtlanmıştır. B12 vitamininin emilim bozukluğu ile ilgili düzensizlikleri olan hastalar, aylık B12 enjeksiyonlarından da yararlanabilir.

 

Ciddi derecede düşük trombosit seviyelerine sahip etkilenen bireyler, aspirin kullanımından kaçınmaları konusunda uyarılabilir, çünkü bu ilaç trombositlerin kan pıhtılaşma sürecine yardımcı olma yeteneğini engelleyebilir. Ek olarak, diğer birçok birincil immün yetmezlik bozukluğundan etkilenen bireylerde olduğu gibi, CVID'li bireyler, virüsün aşı suşlarının, kusurlu bağışıklık sistemlerinin bir sonucu olarak hastalığa neden olma olasılığı çok uzak olduğundan, canlı virüs aşıları almamalıdır.

 

Komplikasyonlar için sürveyans, periyodik tam kan sayımı (CBC) ve lenfomayı saptamak için farklı beyaz kan sayımlarını, yıllık tiroid muayenesini ve tiroid fonksiyon testini, yaklaşık sekiz ila on yaşından itibaren yıllık akciğer (pulmoner) fonksiyon testini, genişlemiş lenfoid doku biyopsisini, ve granülomatöz hastalık ve mide-bağırsak komplikasyonlarının değerlendirilmesi için diğer görüntüleme teknikleri.

 

Nadir görülen otozomal resesif bir CVID türünden şüphelenilirse veya doğrulanırsa, etkilenen bireyler ve aile üyeleri için genetik danışmanlık önerilir. Diğer tedavi semptomatik ve destekleyicidir.

 

Enflamatuar bağırsak hastalığı,% 19 -% 32 CVID'de önemli bir problem olmaya devam etmektedir ve bu da kilo kaybı, steatore ve malabsorpsiyon ile karakterize kronik, hatta şiddetli ishale yol açmaktadır 54) . Biyopside, gastrointestinal mukozada aşırı intraepitelyal lenfositler, villöz küntleşme, lenfoid agregalar, granülomlar, kript distorsiyonu ve plazma hücresi eksikliği bulunur. Diğer bir yaygın özellik, ince bağırsakta villöz düzleşmedir, bu da çölyak kökünün buğdayın dışlanmasının yardımcı olmayacağını düşündürür. Nodüler lenfoid hiperplazi (artan sayıda B hücresi içerir, ancak plazma hücrelerini azaltır) yaygındır ve besinlerin emilimini bozabilir. Besin replasmanı, geniş spektrumlu antibiyotikler veya bazı durumlarda oral budesonid refrakter vakalarda kullanılabilir.

 

Hastaları zaman içinde izleme

Ortaya çıkan sorulardan biri, CVID konularının zaman içinde nasıl takip edileceğidir. Bu hastalığın heterojenliği nedeniyle, düzenli olarak planlanan takipler ve serum IgG düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi dışında belirlenmiş kurallar yoktur. Tam kimya panelleri ve tam kan sayımları, zamanla ortaya çıkabilecek küçük veya daha büyük sorunları kontrol etmek için de önemlidir. Akciğer hastalığı için deneklerin izlenmesi tartışmalı olmuştur ve mevcut bir fikir birliği yoktur, ancak çoğu, başlangıçtaki göğüs röntgeninin makul olandan daha fazla olduğu konusunda hemfikirdir. Bununla birlikte, radyosensitivite CVID 55'te gösterildiğinden, MRI'lar tatmin edici bir takip yöntemi sağlıyor gibi görünmektedir 56). Kronik öksürük ve / veya bilinen akciğer hasarı olan hastaların daha sık izlenmesi için doktorlar, yıllık aralıklarla akciğer hasarını değerlendirmenin bir yolu olarak karbon monoksit difüzyonu dahil olmak üzere tüm akciğer fonksiyonlarını yerine getirir. Gastrointestinal hastalıklar ishal ve / veya kilo kaybı semptomları ile belirginleşir ve bu uygun önlemlerle değerlendirilebilir. Bazı araştırmacılara göre, veriler rutin endoskopinin gerekli olduğunu göstermez, ancak mide-bağırsak semptomları düşündüren hastalar Helicobacter pylori veya diğer mukozal değişiklikler için muayene ile uygun üst ve / veya alt endoskopiye sahip olmalıdır. Otoimmünite için özel izleme gerekli değildir çünkü rutin kan sayımları ve genel tıbbi gözetim, karakteristik semptomları ortaya çıkaracaktır. Lenfadenopati, CVID'de çok yaygındır ve bunların değerlendirilmesi basit değildir; yeni düğümler ortaya çıktığında ve devam ettiğinde biyopsi gerekebilir. Bununla birlikte, lenfomalar daha yaygın olarak ekstranodaldir ve akciğerler veya gastrointestinal sistem gibi mukozal ilişkili dokular gibi alışılmadık yerlerde görülür ve bu nedenle standart takip önlemlerine uygun değildir. Tanının başka yollarla zaten konulmuş olduğu ileri vakalar haricinde, lenfoma aramak için kemik iliği incelemeleri açığa çıkmamıştır.