Kantaksantin Nedir?

Kantaksantin (β-β-karoten-4,4-dion), mikroorganizmalar ve bitkiler tarafından sentezlenen doğal olarak oluşan bir karotenoid pigment veya keto-karotendir 1) . Kantaksantin, provitamin aktivitesi olmayan karotenoidlerden biridir 2) . Kantaksantin meyvelerde, sebzelerde ve balıklarda bulunur ve esas olarak insan dokusunda diyetle alınması sonucu oluşur. Diğer karotenoidler gibi yağda çözünür ve yoğun renklidir. Kantaksantin kırmızıdan turuncuya bir renk tonu taşır ve gıdaları, boyaları renklendirmek ve cilt bronzlaşması için bir ajan olarak kullanılır. Eritropoietik protoporfiri için fotokoruma ve vitiligoda kozmetik iyileşme için deneysel kullanım başarılı olmuştur 3). Bronzlaştırıcı etki, dermis ve deri altı dokusunda karotenoid birikimi yoluyla elde edilir. Geçmiş raporlar, bu kimyasal kantaksantin'in genotoksik, üreme veya kanserojen riskler taşımadığı ve oral bir ilaç olarak alerjik potansiyeli olmadığı ve kabul edilebilir günlük alımın 0.03 mg/kg/gün olduğu sonucuna varmıştır 4) . Bununla birlikte, insan sağlığı üzerinde, esas olarak makulada çift kırılmalı, sarı ila kırmızı kristaller olarak ortaya çıkan kantaksantin retinopatisi olmak üzere olumsuz etkilere ilişkin raporlar bulunmaktadır 5) . Ek olarak, kantaksantin alımı ile ilişkili bir aplastik anemi vakası bildirilmiştir 6 ) .

 

Hem FAO/WHO Gıda Katkı Maddeleri Ortak Uzman Komitesi (JECFA) hem de Gıda Bilimsel Komitesi (SFC) komiteleri, vücutta kristal tortu oluşumuna dayalı olarak 0.03 mg/kg vücut ağırlığı/günlük bir Kabul Edilebilir Günlük Alım (ADI) belirlemiştir. maymunlarda 7) ve insanlarda 8) gözlenen retina (kantaksantin retinopatisi ). Kabul Edilebilir Günlük Alım (ADI), bir gıda katkı maddesinin vücut ağırlığı bazında ifade edilen ve yaşam boyu sağlık için kayda değer bir risk oluşturmadan günlük olarak alınabilen miktarının tahmini olarak tanımlanır. Bir insan çalışmasında skotopik b-dalgası değişiklikleri için (görme bozukluğu olmaksızın) 0.25 mg/kg vücut ağırlığı/gün'lük bir gözlemlenmeyen yan etki düzeyi (NOAEL) rapor edilmiştir ve 12'lik bir referans dozu (BMD)05 60 kg'lık bir kişi için 0.20-0.33 mg/kg vücut ağırlığı/gün tutarındaki -20 mg/gün, kristal insidansına ilişkin bir meta-analizden elde edilen verilerin en kötü durum kıyaslama dozu (BMD) analizinde elde edilmiştir. artan günlük kantaksantin dozları ile gözler. Bu iki çalışmaya dayanarak, Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA) Paneli, 0.03 mg/kg vücut ağırlığı/günlük bir Kabul Edilebilir Günlük Alım (ADI) tahsis etmiştir. Bu Kabul Edilebilir Günlük Alım (ADI), daha önce JECFA ve SCF tarafından türetilen ADI ile uyumludur. Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA) Paneli, hem yetişkinler hem de çocuklar için gıda ve yem katkı maddesi olarak uygulamadan kantaksantine toplam beklenen toplam maruziyetin ADI'yi aşmasının muhtemel olmadığı sonucuna varmıştır.

 

 

 

Kantaksantin akut oral toksisitesi çok düşüktür. Farelerde kantaksantinin oral Ölümcül Doz %50'sinin (LD50) 10 000 mg/kg vücut ağırlığı olduğu rapor edilmiştir. Ölümcül Doz %50 (LD50), test popülasyonunun %50'sini öldürmek için gereken madde miktarıdır (genellikle vücut ağırlığı başına). Kantaksantin ile subkronik (13 haftalık) çalışmalarda, farelerde 500 mg/kg vücut ağırlığı/gün ve daha yüksek dozlar ve sıçanlarda 2000 mg/kg vücut ağırlığı/gün, kontrollere kıyasla vücut ağırlığında küçük düşüşler ve renk değişikliği ile ilişkilendirilmiştir. bazı iç dokularda değişiklik görüldü, ancak toksikolojik olarak ilgili herhangi bir değişiklik görülmedi. Mevcut birkaç in vitro ve in vivo çalışmalardan, kantaksantinin genotoksik olduğuna dair hiçbir belirti yoktur.

 

Kantaksantin, laboratuvar kemirgenlerinde 1000 mg/kg vücut ağırlığı/gün miktarındaki dozlarda kanserojen değildi. Sıçanlarda yapılan iki karsinojenisite çalışmasında, artan plazma kolesterolü (özellikle dişilerde) ve artan nispi karaciğer ağırlıkları (yalnızca dişiler) ile birlikte diğer klinik-kimya parametrelerindeki artışlar ve karaciğerdeki histolojik değişiklikler karaciğer hasarının göstergesiydi, ancak değişikliklerden bazıları bir iyileşme döneminden sonra geri döndürülebilir. Sıçanlarda günde 1000 mg/kg'a kadar dozlarda ve tavşanlarda günde 400 mg/kg'a kadar dozlarda kantaksantin'in üreme ve/veya gelişmekte olan fetüs üzerinde olumsuz etkileri olduğuna dair hiçbir belirti yoktur.

 

Kantaksantinin ağızdan alındığında alerjenik potansiyele sahip olduğuna dair hiçbir belirti yoktur.

 

 

 

Hayvanlarda, oral yoldan uygulanan kantaksantin'in sadece %3 ila %8'i emilir ve dışkıyla atılım ana eliminasyon yoludur (maymunlarda dozun %85 ila %89'u). Kantaksantin ayrıca karaciğer, dalak, yağ dokusu ve adrenallere dağıtılır. Sıçanlarda yapılan çalışmalar, diyetle alınan lipid miktarının kantaksantin emilimini artırabileceği ileri sürülmüştür. Maymunlarda, retinadaki kantaksantin konsantrasyonu doza bağlıdır, ancak doğrusal değildir, bu da doygunluğun meydana gelebileceğini düşündürür. İnsanlarda olduğu gibi hayvanlarda da yağ dokusundan eliminasyon çok yavaşken, kantaksantin çekildikten hemen sonra diğer dokulardan elimine edilir. İnsanlarda, ağızdan alınan kantaksantinin bir kısmı emilir (dozun %9 ila 34'ü) ve eliminasyonu yaklaşık 5 günlük uzun bir yarı ömür ile karakterize edilir.

 

Şekil 1. Kantaksantin kimyasal yapısı

 

kantaksantin kimyasal yapısı

Kantaksantin de genel olarak bir diyet karotenoidi olarak kabul edilmez, ancak gıdalarda ve hayvan yemlerinde renklendirme faktörü olarak yaygın olarak uygulanmasıyla insan diyetine dahil edilebilir 9) , 10) . Ek olarak, Canthaxanthin bir antioksidan etkiye sahiptir, serbest radikal söndürücüler, reaktif oksijen türlerinin ve nitrojen oksijen türlerinin güçlü söndürücüleri ve zincir kırıcı antioksidanlardır 11) . Örneğin β-karoten gibi karotenoidler ile karşılaştırıldığında Kantaksantin üstün bir antioksidan ve serbest radikallerin temizleyiciler olduğu 12) . Kantaksantin, sıçanlarda aflatoksin B1'in neden olduğu preneoplastik karaciğer hücre lezyonlarının gelişimini, aflatoksin B1 metabolizmasının detoksifikasyon yollarına sapmasıyla baskılayabildiği belgelenmiştir.13).

 

Anti-kanser aktivitesi

 

Canthaxanthin, insan kolon kanseri hücrelerinin çoğalmasını önleyebilir, fare embriyo fibroblastlarını transformasyondan korur 14) ve fareleri meme ve deri tümörü gelişiminden korur 15) . Kantaksantin ayrıca sıçanlarda hem oral hem de kolon karsinojenezini önlemede etkili olduğunu kanıtlamıştır 16) . Güçlü bir antioksidan olmasına rağmen, kantaksantin'in kemopreventif etkileri, gen ekspresyonunu yukarı regüle etme yeteneği ile de ilişkilendirilebilir, bu da artan boşluklu hücre-hücre iletişimiyle sonuçlanır 17) . Kantaksantin, yüksek karotenoid içeriği ve yüksek oksijen geriliminde bile çok az prooksidatif davranış gösterdiği veya hiç göstermediği için saf antioksidanlar olduğunu gösteren kanıtlar vardır 18). Kantaksantin'in kemopreventif etkileri, sıçanların karaciğerinde, akciğerlerinde ve böbreklerinde gösterildiği gibi, ksenobiyotik metabolize edici enzimleri indükleme kabiliyeti ile de ilişkilendirilebilir 19) . Güneşsiz bronzlaşma ürünü olarak kantaksantin aşırı kullanımı, insan retinasında kristal tortuların ortaya çıkmasına neden olmuştur 20) . Bazı enzimlerin kantaksantin tarafından indüklendiğini gösteren başka çalışmalar da vardır. Araştırmacılar grubu, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, aromatik aminler ve aflatoksin 21 gibi potansiyel kanserojenlerin metabolizmasında yer alan kantaksantin kaynaklı P4501A1 ve 1A2 ve CYP1A1 ve 1A2'yi gösterdi . Bu ksantofil ayrıca sıçan akciğer ve böbrek dokularında seçilmiş P450 enzimlerini indükledi, ancak ince bağırsakta değil 22). Bu çalışmalara dayanarak, kantaksantin, hücre çoğalmasını önleyerek idrar kesesi 23) , dil 24) ve kolorektum 25) kanser gelişimi üzerinde engelleyici etkiler gösterir . Kantaksantin ayrıca UV-B ile indüklenen fare derisi tümörijenezinde 26) ve kimyasal olarak indüklenen gastrik 27) ve meme karsinojenezinde 28) kanser kemopreventif eylemler göstermiştir . Kantaksantin, insan kolon kanseri hücrelerinin çoğalmasını engelleyebilir ve fare embriyo fibroblastlarını transformasyondan 29) ve fareleri meme ve deri tümörü gelişiminden 30) tutabilir . Canthaxanthin, sıçanlarda hem oral hem de kolon kanserojenezini önlemede etkilidir.31).

 

kantaksantin retinopati

Kantaksantin retinopatisi durumunda, görünür kristalleri içeren kantaksantin-lipoprotein kompleksi birikintilerinin çevresinde maküler vasküler sistem seviyesinde hasarın meydana geldiği düşünülmektedir 32) . Bu komplekslerin, lipid membran özelliklerini değiştiren ve bozan damar lipid tabakalarında toplanması nedeniyle vasküler disfonksiyonun meydana geldiği ileri sürülmektedir 33) .

 

Kantaksantin retinopatisinin genellikle asemptomatik seyri nedeniyle, kantaksantin kaynaklı retinopatinin insidansı ve prevalansını tahmin etmek zordur. Bazı raporlar %12 ile %14 arasında bir insidans bildirmektedir 34) . Harnois et al. 35) , kristal görünümünün doza bağımlı bir korelasyon izlediğini, hastaların %50'sinde toplam 37 g doz alan hastalarda ve %100'ünün 60 g'dan fazla alımda görüldüğünü kaydetti.

 

 

 

Kırmızı karotenoid kantaksantin (beta, beta-karoten-4'4′-dion) fenomenini bir primat hayvan modelinde yeniden üretmek ve araştırmak için yüksek sonrasında insanların oküler fundusunda gözlendiği gibi kristal benzeri retinal birikintileri indüklemek. kantaksantin alımı (yani, günde 30 mg'dan fazla), sinomolgus maymunlarını içeren bu çalışma 36) . Araştırmacılar, 2.5 yıl boyunca günlük olarak yüksek miktarda kantaksantin 5.4, 16.2 veya 48.6 mg kantaksantin / kg vücut ağırlığı alımının, periferik retinanın iç katmanlarında kristal benzeri çift kırılmalı inklüzyonların birikmesine yol açtığını ve bir dereceye kadar, sinomolgus maymunlarının merkezi retinası 37) .

 

Birkaç hayvan çalışması, gözde kantaksantin birikimine bağlı oküler toksisiteyi araştırdı. 0.2 mg kantaksantin/kg vücut ağırlığı/gün alan hayvanlarda kristal tortuları gözlenmedi. Kantaksantin kaynaklı retinal kapanımlara, elektroretinografi (ERG) ile ölçülen görsel fonksiyon üzerindeki olumsuz etkiler eşlik etmedi. İnsanlarda, Köpcke ve ark. tarafından kristal oluşumu üzerine yayınlanmış çalışmaların ve yayınlanmamış mevcut raporların bir meta analizi. 38)hem toplam hem de günlük kantaksantin dozları için önemli bir doz-yanıt ilişkisi gösterdi. İnsidans oranları, aşağıdaki günlük dozlar için (denek başına), <30 mg = %0, 30 mg = %9.6, 45 mg = %20.3, 75-105 mg = %43.1, > 105 mg = %52 idi. Yüksek dozda kantaksantin tüketimini bırakan hastalarda zamanla yavaş da olsa kaybolmalarıyla kanıtlandığı gibi kristal oluşumu tersine çevrilebilirdi.

 

Fundusoskopik inceleme genellikle perifoveal alanda biriken oldukça yansıtıcı, küçük (30 μm) kristalleri ortaya çıkarır. Daicker et al. 39) , ölümden sonra incelendiğinde, ışık mikroskobunun tüm retinanın iç katmanlarında çift kırılımlı kristaller ortaya çıkardığını ve ultra yüksek çözünürlüklü optik koherens tomografi (OCT) ile yapılan analizin, kantaksantin retinopati kristallerinin dış pleksiform tabakada ( 40) bulunduğunu gösterdiğini bildirdi . Kantaksantin retinopatisi olan hastaların büyük çoğunluğu asemptomatik kalırken, görme alanı kusurları, görme keskinliğinde azalma, anormal elektroretinogram testi ve düşük statik parlaklık eşiği mevcut olabilir 41). Kontrol grubuna kıyasla kantaksantin retinopatisi olan hastalarda azalmış statik perimetri testi Harnois ve ark. 42) , toplam ilaç dozu ile pozitif bir korelasyon ile. Uzun süreli takipte, kantaksantin tedavisinin kesilmesinin ardından statik perimetri testi normale döndü. Çoğu zaman normal olmakla birlikte, floresein anjiyografi, kristal birikimi alanlarına karşılık gelen bloke edilmiş bir floresan perifoveal halka gösterebilir 43) .

 

 

 

Kantaksantin retinopatisinin tedavisi, hasta asemptomatik olsa bile, kristaller tanımlanır tanımlanmaz ilacın derhal kesilmesidir 44) . Prognoz, hastaların büyük çoğunluğunda meydana gelen tam iyileşme ile çok iyidir. Hueber et al. 45) 16-24 yıl boyunca beş hastayı takip etti ve uzun süreli yan etkiler bulunmadı ve altın partikül görünümünün tam olarak çözülmesi 20 yıla kadar sürse de floresein anjiyografi sonuçları normaldi.

 

Özetle, kantaksantin retina kristal birikimi, kantaksantin haplarını uzun süre kullanan hastalarda çok yaygın bir bulgudur. Semptomatik görme kaybı daha az yaygındır ve toplam doz ve muhtemelen hasta yaşı ile ilişkilidir. Derin görme kaybı olsa bile, kantaksantin ilacının tanınması ve kesilmesiyle iyileşme için prognoz çok iyidir 46) .

 

Şekil 2. Kantaksantin retinopatisi

 

 

Not: Yaygın kantaksantin kristal birikimini gösteren bir kadının Fundus fotoğrafları. (A) Sağ göz. (B) Sol göz.

 

[Kaynak 47) ]

Kantaksantin bronzlaşma hapları

ABD Gıda ve İlaç Dairesi'ne (FDA) göre bu amaç için onaylanmış böyle bir bronzlaşma hapı yoktur 48) . Bununla birlikte, bronzlaşma iddiası taşıyan haplar piyasada görünmeye devam ediyor. Tüketiciler, bu tür ürünlerle ilişkili risklerin yanı sıra bunların etkinliğine ilişkin şüphelerin de farkında olmalıdır.

 

Kantaksantin, küçük miktarlarda kullanıldığı gıdalarda renk katkı maddesi olarak kullanım için FDA tarafından onaylanmış olmasına rağmen, bronzlaşma haplarında kullanımı onaylanmamıştır 49) . Kantaksantin içeren ithal bronzlaşma hapları, güvenli olmayan renk katkı maddeleri içeren ürünler olarak otomatik alıkonmaya tabidir 50) .

 

Sözde bronzlaşma hapları, genellikle kantaksantin gibi büyük dozlarda renk katkı maddeleri içerek cildi renklendirmek için teşvik edilir. Bu yüksek dozlarda alındığında - normal olarak yiyeceklerle alınan miktardan çok daha fazla - bu madde, deri de dahil olmak üzere vücudun çeşitli yerlerinde birikerek bir renk verir. Renk, her bireye göre turuncudan kahverengiye kadar değişir. Bronzlaştırıcı etki, dermis ve deri altı dokuda karotenoid birikimi yoluyla elde edilir. Bu renklenme, cildin melanin arzındaki artışın bir sonucu değildir, melanin, cildin UV ışınlarına karşı korunmasına yardımcı olmak için ciltte doğal olarak üretilen ve cilde doğal bronz rengini veren maddedir.

 

Kantaksantin yan etkileri

Kantaksantin haplarının yan etkileri arasında “kantaksantin kaynaklı retinopati” olarak da bilinen gözde kristal birikimi yer alır (bkz. yukarıdaki Şekil 2). Hulisz ve Boles 51) ayrıca, kantaksantin “bronzlaşma” haplarının kullanımıyla ilişkili “bulantı, kramp, ishal, şiddetli kaşıntı ve kaynak izleri” raporlarına atıfta bulundu.