Hesperidin Nedir?

Hesperidin örneğin, tatlı portakal (Citrus sinensis) limon gibi turunçgiller (bu üç halkalı flavonoid yapısına bağlı bir şeker molekülüne sahip, yani flavanon glikozit) ikinci bir bitki metaboliti ve ana bioflavonoids biridir ve greyfurt ) 1 . Flavonoidler, hidroksil (OH) gruplarının bağlı olduğu üç halkalı bir molekül olan aynı temel kimyasal yapıyı paylaşan büyük bir bitki pigmentleri grubudur. Citrus türlerine ek olarak, hesperidin baklagiller 2) , Papilionaceae 3) , Betulaceae 4) , Lamiaceae 5) , Zanthoxylum türleri (Zanthoxylum avicennae ve Zanthoxylum cuspidatum) 6) ve Acanthopanax setchuenensis gibi diğer bitki türlerinden izole edilebilir.7) . Neohesperidin (bir hesperidinin izomeri olarak), acı portakalda (Citrus aurantium) bulunan acı bir bileşiktir 8) . Limon, portakalınkine benzer bir miktar hesperidin (mg / 100 mL cinsinden) içerir, ancak aynı miktarda meyve suyu içmek daha zordur. Kırmızı turuncunun flavonoid içeriği esas olarak hesperidindir (43.6 mg / 100 mL), ardından belli bir mesafede narirutin (4.8 mg / 100 mL) ve dimidin (2.4 mg / 100 mL) 9)

 

 

. Yakın zamanda yapılan bir incelemeye göre, 100 mL meyve suyundaki hesperidin içeriği: portakal 20–60 mg, mandalina 8–46 mg, limon 4–41 mg, greyfurt 2–17 mg 10) . Bu, büyük bir bardak portakal suyunun içine yaklaşık 100 mg hesperidin alabileceğiniz anlamına gelir. Bu verilere dayanarak, daha iyi bir hesperidin alımı için en uygun meyvelerin seçiminin, bireysel tercihlere ve maliyetlere göre portakal, mandalina ve klementin arasından yapılabileceği söylenebilir 11) . Hesperidin turunçgillerin esas olarak kabuğunda ve beyaz kısmında (albedo) bulunur ve bütün meyvelerin tüketilmesi, meyve suyundan daha fazla alım yapılmasına izin verebilir 12). Aslında, taze portakal suyunda, hesperidin içeriği 100 mL'de yaklaşık 30 mg'dır ve ticari meyve suyunda biraz daha yüksek olabilir 13) , çünkü muhtemelen endüstriyel işleme daha fazla kabuk içerir.

 

Hesperidin, rutinoza [6-O- (α-l-Ramnopiranosil) -d-glikopiranoz] ve / veya [6-O- (α-l-Ramnosil) -d-glikoza] bağlı bir aglikona (hesperitin) sahiptir. disakkarit, yapısında (bkz. Şekil 1) 14) . Bu nedenle, hesperidin (acı olmayan bir flavonoid rutinosid olarak), hesperetin 15'in bir beta-7-rutinosidi olarak düşünülebilir ) . Hem hesperidin hem de aglikon hesperitinin geniş bir yelpazede farmakolojik özelliklere sahip olduğu bildirilmiştir 16) . Hesperidin ayrıca olgunlaşmamış ekşi portakallarda, Ponderosa limonunda, Citrus unshiu'da ve calamansi'de bulunmuştur 17) .

 

 

 

Bazı testler portakal suyu içen kişilerin kanındaki hesperidin (veya metaboliti hesperetin) miktarını değerlendirmiştir. Sağlıklı gönüllüler bir alımda (8 mL / kg) portakal suyu içti ve uygulamadan 0 ila 24 saat sonra kan ve idrar örnekleri alındı 18) . Hesperetin'in pik plazma konsantrasyonu, farklı deneklerde önemli varyasyonlar ile 2.2 ± 1.6 mikromol / L idi. Eliminasyon yarı ömrü, kısa vadeli kinetiği gösteren 1.3 ila 2.2 saat arasında değişmiştir. Başka bir deneyde 19), bir gece orucunun ardından, beş sağlıklı gönüllü, polifenol içermeyen bir kahvaltı ile birlikte 444 mg / L hesperidin içeren 0.5 veya 1 L ticari portakal suyu içti. Flavanon metabolitleri, meyve suyunun alınmasından 3 saat sonra plazmada ortaya çıktı, 5 ile 7 saat arasında zirveye ulaştı, sonra 24 saatte taban çizgisi değerine geri döndü. Hesperetin'in pik plazma konsantrasyonu, sırasıyla 0.5 ve 1 L aldıktan sonra 0.46 ± 0.07 mikromol / L ve 1.28 ± 0.13 mikromol / L idi. Yazarlar, orta veya yüksek portakal suyu tüketimi durumunda, flavanonların plazma 20'deki toplam polifenol havuzunun önemli bir bölümünü temsil ettiği sonucuna varmıştır.. Hesperidin ve naringinin, aglikonları, hesperetin ve naringenin ve çeşitli diğer küçük fenollerin oluşumu ile esas olarak proksimal kolonda olmak üzere bağırsak bakterileri tarafından metabolize edildiğine dair kanıtlar vardır 21) . Çalışmalar ayrıca narenciye flavanonlarının ve metabolitlerinin mikrobiyotanın bileşimini ve aktivitesini etkileyebildiğini ve gastrointestinal fonksiyon ve sağlık üzerinde faydalı etkiler gösterebildiğini göstermiştir. Diğer biyoyararlanım çalışmaları, kolondan türetilen fenolik katabolitlerin glukuronid ve sülfat metabolitlerine ilave edilmesi halinde, portakal suyundan türetilen polifenollerin daha önce düşünülenden çok daha bol ve mevcut olduğunu hesaplamıştır22 ) .

 

Hesperidin değerli biyoaktivitesiyle bilinir ve antioksidan 23) , antibakteriyel 24) , antiinflamatuar 25) , hipolipidemik 26) , vazoprotektif 27) ,  28) , antikanserojenik 29) ve yaşlanma önleyici özellikler 30) olarak işlev görebilir . Narenciye meyvesinden bir flavonoid olan Hesperidin'in damar bütünlüğünü iyileştirdiği ve kılcal geçirgenliği azalttığı bilinmektedir 31) . Hesperidindeki bir beslenme yetersizliği, anormal kılcal sızıntı, ekstremitelerde ağrı ve güçsüzlük ve gece bacak krampları ile ilişkilendirilmiştir 32) .

 

 

 

Son zamanlarda yapılan hayvan çalışmaları, hesperidin'in hafıza ve lokomotor güçlendirmeye ek olarak antidepresan, antikonvülsan, anti-enflamatuar ve antikonvülsan özellikler dahil olmak üzere yararlı nörofarmakolojik etkilere sahip olabileceğini göstermiştir 33) . Hesperidin, nöronları oksidatif veya nitrozatif stresin neden olduğu hasarlardan etkili bir şekilde koruyabilir. Dahası, beyin kaynaklı nörotrofik faktörün (BDNF, nöronların hayatta kalmasını desteklemeye yardımcı olan aktive mikrogliadan salgılanan bir sinyal molekülü) yükseltilmesi ve küresel serebral iskemi ve reperfüzyonun bellek üzerindeki yıkıcı etkisini tersine çevirme gibi çeşitli mekanizmalar yoluyla bilişsel işlevleri geliştirir.

 

Hesperidin, oksidatif stresin azaltılmasının yanı sıra Alzheimer hastalığı tip 34'ün hafıza bozukluğu için potansiyel bir aday olarak düşünülebilir ) . Dahası, hesperidin, geleneksel antidepresan ilaçlardan farklı mekanizmalar kullanarak antidepresan aktiviteler göstermiştir. Klinik deneyler, hesperidin ile zenginleştirilmiş diyet takviyelerinin serebral kan akışını, bilişi ve hafıza performansını önemli ölçüde iyileştirebileceğini göstermiştir 35). Hesperidin'in nöroprotektif aktivitesi üzerine yapılan çeşitli in vivo (hayvan) mekanistik çalışmalara rağmen, hesperidin'in terapötik etkileri üzerine klinik deneylerin olmaması, daha fazla araştırmayı hak eden, not edilebilecek önemli bir sınırlamadır. Dahası, biyoyararlanım, uygun doz, tolere edilebilirlik ve hesperidin ve metabolitlerinin nörodejeneratif hastalıklar üzerindeki etkinliği gibi bu bileşiğin klinik yönleri hakkında daha az şey bilinmektedir 36). Bu sınırlamalar, hesperidin tedavisini insanlara yaygınlaştırmadan önce aşılmayı hak ediyor. Bu, farklı tipte nörodejeneratif hastalıkları olan hastalarda iyi tasarlanmış klinik araştırmalar yapılarak gerçekleştirilebilir. Hesperidin'in klinik etkinliğine ilişkin neredeyse yayımlanmış çalışmalar yalnızca sağlıklı katılımcılar üzerinde gerçekleştirilmiştir. Hesperidin'in nörodejeneratif hastalıkları olan hastalarda terapötik veya tamamlayıcı tamamlayıcı olarak rolüne ilişkin çalışmalar yüksek öncelikli olmalıdır 37) .

 

 

 

Tablo 1. Farklı turunçgillerdeki Hesperidin içeriği (mg / 100 mL taze meyve suyu)

 

Meyve Hesperidin İçeriği (mg / 100 mL Suyu)

mg       SD       Min.     Maks. Alan sayısı

Tatlı portakal (Citrus sinensis)           28.6     11.9     3.5       55.2

Kırmızı turuncu (Citrus sinensis)        43.6     17.9     18        66.5

Ticari tatlı portakal suyu         37.5     19.2     4.45     76.3

Mandalina (Citrus reticulata)  24.3     18.2     0.81     45.8

Clementine (Narenciye klementin)   39.9     29.4     5.21     86.1

Lemon (Citrus limon) 20.5     12.4     3.84     41

Kireç (Citrus aurantifolia)       1.8       0.35     1.52     2

Greyfurt (Citrus paradisi)       0.9       0.58     0.25     1.8

Ticari greyfurt suyu    2.8       3.9       0.2       16.4

[Kaynaklar 38) , 39) ]

Şekil 1. Hesperidin kimyasal yapısı

 

Hesperidin kimyasal yapısı

Dipnot: Hesperidin (2S) -5-hidroksi-2- (3-hidroksi-4-metoksifenil) -7 - [(2S, 3R, 4S, 5S, 6R) -3,4,5-trihidroksi-6'nın kimyasal yapısı - [[(2R, 3R, 4R, 5R, 6S) -3,4,5-trihidroksi-6-metiloksan-2-il] oksimetil] oksan-2-il] oksi-2,3-dihidrokromen-4-on )

 

[Kaynak 40) ]

Şekil 2. Hesperitin kimyasal yapısı

 

Hesperitin kimyasal yapısı

[Kaynak 41) ]

Hesperidin'in faydaları

Hesperidin için çeşitli biyolojik ve farmakolojik etkiler bildirilmiştir. Hesperidin, anti-oksidan, anti-inflamatuar 42) ve anti-kanser aktivitelerine 43) sahiptir . Hesperidin, farklı kanserli hücrelerin dışsal ve içsel apoptozu üzerinde önemli aracılık etkisi sergiledi 44) . Hesperidin ve aglikonu hesperetin'in, mide kanseri 45) , kolon kanseri 46) , akciğer kanseri 47) , karaciğer kanseri 48) , meme kanseri 49) ve prostat kanseri 50 dahil olmak üzere farklı kanser türleri üzerinde etkili olduğu bulunmuştur.. Hesperidin'in anti-kanser aktivitesi ile birlikte, izoflavonun kanserle ilişkili iltihaplanma üzerindeki etkisi kanıtlanmıştır. TNF-α, IL-1β, siklooksijenaz-2 (COX-2) ve iNOS 51) gibi enflamatuar bileşenlerin seviyesini düzenleyerek enflamatuar aracılı kanserler üzerinde inhibe edici etki gösterdi . Hesperidin'in ayrıca bazı virüslere karşı anti-replikatif aktiviteye sahip olduğu bulunmuştur 52) .

 

Hesperidin uygulamasının ödem, kanama, plörezi, Henoch-Schonlein purpurası ve tüberküloz gibi kan damarı bozuklukları üzerindeki etkisi, kılcal geçirgenliği azaltarak ve kılcal direnci artırarak gözlenmiştir 53) . Hesperidin ayrıca antihiperkolesterolemik 54) , antihiperlipidemik 55) , antihipertansif, diüretik etki 56) ve kalsiyum kanal bloke edici aktivite 57) uygular . Kemirgenlerde fosforile hesperidinin in vivo (hayvan çalışması) uygulanması, doğurganlık önleyici etkiye neden oldu 58). İmmüno-modülatör aktivite, anti-depresan, anti-alerjik etki, ultraviyole koruyucu etki, trombosit ve hücre agregasyonunu inhibe edici etki gibi bazı diğer biyolojik etkiler, yara iyileştirme potansiyeline sahiptir ve hesperidin 59'a atfedilmiştir ) . Yukarıda bahsedilen biyolojik aktivitelerin yanı sıra hesperidin, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, felç ve Huntington hastalığı gibi çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda önemli nöro-koruyucu özelliğe sahiptir 60) .

 

Hesperidinin nörodejeneratif hastalıklardaki rolü üzerine çeşitli hayvan temelli çalışmalara rağmen, hesperidinin insan nöroproteksiyonu için uygulanmasına adanmış yeterli klinik çalışma yapılmamıştır 61) . Hayvan çalışmalarında çok sayıda olumlu bulgu elde edilmiş olmasına rağmen, hesperidin fitokimyasalının insan vücudundaki işlev mekanizması açıklanmayı beklemektedir.

 

Plasebo kontrollü, randomize ve çift kör bir klinik çalışmada, kronik portakal suyu uygulamasının (sekiz hafta) 37 sağlıklı yetişkinin (60-81 yaş) bilişi üzerindeki etkisi incelenmiştir 62) . Bir grup yetişkin 549 mg / L hesperidin ve 60 mg / L narirutin (flavanon olarak) içeren bir meyve suyu tüketmiştir; başka bir grup 64 mg / L hesperidin ve 10 mg / L narirutin, 250 mL günde iki kez bir meyve suyu içti 63) . Başlangıçta, bu iki grubun bilişsel işlevinde önemli bir değişiklik yoktu, ancak sekiz hafta sonra, hesperidin içeriği daha yüksek portakal suyu tüketen grubun bilişsel işlevi, yürütme işlevi ve epizodik belleği, alan gruptan önemli ölçüde daha iyiydi. daha düşük miktarda hesperidin 64) .

 

Hesperidin açısından zengin meyve suyunun en önemli etkisi, Alzheimer hastalığı için bir Kayıt Kuruluşu (CERAD) 65) Konsorsiyumunun takip döneminin hemen ardından geri çağrılmasında gözlendi . Bu etkilerin yanı sıra, kronik hesperidinden zengin meyve suyu tüketimi, diyastolik kan basıncını önemli ölçüde düşürdü. Çalışmaları, hesperidin açısından zengin diyet müdahalelerinin nörodejeneratif hastalarda bilişsel düşüşü önleyebileceğini açıklığa kavuşturdu 66) . Bu etkileri yansıtan altta yatan mekanizma net değildi, ancak diğer çalışmalar flavanon tüketiminin serebral kan akışının artmasına neden olduğunu iddia etti 67) . Bu mekanizmanın olasılığını incelemek için Lamport ve ark. 68)44 sağlıklı genç yetişkinin (18-30 yaş) bilişsel işlevinde ve serebral kan akışında narenciye suyunun rolü üzerine akut, randomize, tek kör, plasebo kontrollü, klinik bir çalışma gerçekleştirdi. Denekler 42,15 mg hesperidin içeren 500 mL narenciye suyu tüketirken, kontrol grubu 240 mL konsantre ve 260 mL maden suyu içeren bir içecek tüketti. Fonksiyonel MRG'nin serebral kan akışını incelemek için ayrı bir katılımcı kohortu seçildi. Katılımcıları iki saat taradıktan sonra, bilinçli bir dinlenme durumunda, sağ frontal girusun serebral kan akışında ve ayrıca Rakam Sembolü Değiştirme Testi (DSST, yürütme işlevini yansıtan) performansında önemli bir iyileşme gözlendi 69). Narenciye suyu bu parametreleri bireysel olarak artırabilse de, davranışsal parametrelerin iyileştirilmesi ile serebral kan akışındaki artış arasında doğrudan bir ilişki bulunamamıştır. Serebral kan akışındaki bölgeye özgü değişiklik, frontal girusun aktif olduğu bilinçli dinlenme durumunda gerçekleştirilen test durumuna atfedilebilir 70) .

 

Sağlıklı orta yaşlı erkeklerin (30-65 yaş) bilişsel işlevinde hesperidinden zengin içeceklerin rolüne odaklanan başka bir çalışmada, 220.46 mg hesperidin içeren 240 mL portakal suyuna 5.5 g portakal posası lifi eklenmiştir. 71). İçecek daha sonra tedavi grubuna verildi. Plasebo grubuna benzer bir tada ve enerjiye sahip bir içecek verildi, ancak bunun yerine 240 mL su içinde bir glikoz, fruktoz, sukroz ve% 0.67 sitrik asit karışımı dahil edildi. Bilişsel bataryaya karşılık gelen bazı testler, 6 saatlik bir takip süresinden sonra içmenin bilişsel performans üzerindeki rolünü aydınlatmak için yapılırken, sadece Sürekli Performans Görevi (katılımcıların dikkatini ve yönetici bilişsel işlevini yansıtan CPT) ve parmak dokunma (psikomotor hız için bir kriter), plaseboya kıyasla hesperidin içme suyuna ulaştıktan 6 saat sonra önemli ölçüde arttı 72). Diğer bilişsel ölçümlerin 6 saat içinde önemli olmayan iyileşmesi, bu ilacın küresel performansı önemli ölçüde etkilemediğini gösterdi. Öte yandan, bulguları, hesperidin açısından zengin meyve suyunun nesnel ve öznel bilişsel işlevlerin gelişimi üzerindeki rolünü ve uyanıklığın azalmasını hafiflettiğini ortaya koydu 73) .

 

Narenciye tüketiminin demans üzerindeki klinik rolü, 13.373 Japon yaşlı katılımcının katıldığı bir kohort çalışmasında da incelenmiştir 74) . Katılımcılarda demans insidansı, bir doz-yanıt ve ters korelasyonda narenciye tüketimi ile yakından ilişkiliydi. Yazarların klinik çalışmayı yürüttüğü bölgede, çoğunlukla hesperidin, neohesperidin ve diğer flavonoidler açısından zengin olan flavonoid bakımından zengin turunçgiller tüketildi. Demans insidansı için çok değişkenli düzeltilmiş tehlike oranı (HR) haftada times2 kez narenciye alımı olan denekler için 0,97 olarak bulunurken, bu değer haftada 3-4 kez alımı olan denekler için 0,92 ve 0,86 idi. neredeyse her gün narenciye alımı, saygıdeğer 75). Bu sonuçlar, narenciye flavonoidinin olay demansta koruyucu rolünü ve sık sık turunçgillerin uygulanmasıyla bu bozukluğun riskini azaltma olasılığını gösterdi.

 

Menopozda sıcak basması

Bazı flavonoidler çok zayıf östrojenik etki gösterir, bu yüzden düzenli kullanım menopozla ilişkili semptomları hafifletebilir 76) . Bir klinik çalışmada, sıcak basması olan 94 menopozdaki kadına bir ay boyunca 900 mg hesperidin, 300 mg hesperidin metil kalkon ve 1.200 mg C vitamini 77 içeren günlük bir formül verildi . Bir ay sonra, sıcak basması semptomları yüzde 53'te tamamen düzeldi ve kadınların yüzde 34'ünde azaldı 78) . Hesperidin veya ilgili bileşiklerin alımında hiçbir toksisite belirtisi gözlenmemiştir.

 

Kilo kaybı

Artan kanıtlar, hesperidin'in obezite hastalıklarına karşı önleyici etkiye sahip olduğunu göstermiştir 79) . Hesperidin, AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK) ve peroksizom proliferatör ile aktive edilen reseptör (PPAR) sinyal yolaklarına aracılık ederek lipid metabolizmasını 80) ve glikoz metabolizmasını düzenler, doğrudan antioksidan indeksi ve anti-apoptozu düzenler ve dolaylı olarak düzenlemek için NF-κB sinyal yoluna aracılık eder. inflamasyonun obezite tedavisinde rol oynaması 81). Hesperidin ayrıca doğrudan oksidasyon indeksini düzenleyebilir, apoptozu inhibe edebilir, böylece oksidatif stresin neden olduğu hasara karşı koruma sağlayabilir ve lipid peroksidasyonunu iyileştirebilir. Ek olarak, hesperidin ile zenginleştirilmiş diyet takviyeleri, yemek sonrası hiperglisemi ve hiperlipidemi gibi semptomları önemli ölçüde iyileştirebilir. Son çalışmalar, turunçgil flavonoidlerinin dislipidemi, insülin direnci, hepatik steatoz, obezite ve ateroskleroz tedavisinde önemli bir rol oynadığını göstermiştir 82) . Naringenin, hesperidin, nobiletin ve hesperetin dahil turunçgil flavonoidleri, metabolik bozuklukların tedavisi için umut verici terapötik ajanlar haline gelmiştir 83) .

 

Hesperetin ve hesperidin, enteroendokrin STC-1 hücrelerinde iştahı düzenleyen bir hormon olan kolesistokinin (CCK) salınımını uyarabilir ve sonuçta iştahı bastırarak obeziteyi tedavi etmek için kullanılır 84) . Diyetle alınan bioflavonoid hesperidin, broyler piliç serumu ve pektoral kasındaki kolesterol ve trigliserit düzeylerini azaltabilir ve broyler göğüslerinde doza bağlı bir şekilde yağ asidi ve lipit metabolizmasını olumlu şekilde iyileştirebilir 85) . Sıçanlarda başlıca hesperidin metabolizması türleri, esas olarak hidroliz, demetoksilasyon, dehidratasyon, dehidrojenasyon, demetilasyon, glukuronid bağlanması, sülfat bağlanması ve N-asetilsistein bağlanmasıdır. 86). Hesperidin, diyabetik sıçanların serum, karaciğer ve böbrek dokularındaki alfa-Klotho (α-KL) seviyesini önemli ölçüde artırabilir ve aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), kan üre nitrojen (BUN) seviyelerini önemli ölçüde azaltabilir. ve böbrek dokularında ve serum örneklerinde fibroblast büyüme faktörü-23'te (FGF-23) kreatinin 87) . Yüksek doz hesperidin, yüksek yağlı diyetin neden olduğu glikolipid metabolizması bozukluğu olan farelerde adenozin 5ʹ-monofosfat (AMP) ile aktive edilmiş protein kinaz (AMPK) mRNA ekspresyonunu yukarı regüle eder ve insülin sinyal yolunu (insülin reseptörü, insülin reseptörü substratı 1 (IRS -1), GLUT2 / 4) ve lipid metabolizması ile ilgili genler (sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 1c (SREBP1c) ve FAS ve asetil-CoA karboksilaz) gen ekspresyonu da PPAR-α mRNA ekspresyonunu aktive eder88) . Ek olarak, hesperidin, hesperidin'in kan lipidlerini azalttığı olası mekanizmalardan bazıları olan LDL reseptörlerini kodlayan genlerin ekspresyonunu artırır 89) .

 

Hesperidin'in hipoglisemik ve lipid düşürücü aktiviteleri bazı hayvanlarda (sıçanlar gibi) veya hücrelerde çalışılmış olsa da, hesperidin'in terapötik etkisi üzerine klinik deneylerin olmaması, daha fazla çalışmayı hak eden önemli bir sınırlamadır 90) .

 

Tablo 2. Hesperidin'in kilo verme etkisinin ayrıntıları

 

Modeli Doz ve Tedavi Süresi Tarif Edilen Etki          Kilo Verme Mekanizması       Referans

Sisollenmiş perfüze erkek wistar sıçanları, standart laboratuar diyeti ile ad libitum            300uM; 0-70 dk            Karaciğerde glikojenoliz ve glikoliz ↑; GK tarafından katalize edilen glikoz fosforilasyonu ↓         G-6-Pase ↓            91)

Sıçanlar          1 mL; 24 saat  Enzim aktiviteleri ↓; piruvat üretimi ↓; hepatik glukoneojenler ↓; α-ketoglutarat ve oksaloasetat ↓            Karaciğer ALT ↓; karaciğer AST ↓    92)

YÜKSEK yağlı beslenen / streptozotosin ile uyarılan tip 2 diyabetik sıçanlar          50 mg / kg; 4 hafta     Serum glikoz ve glikosile edilmiş hemoglobin ↓; C vitamini ve E vitamini ↑          HAYIR ↓; IL-6 '; TNF-α ↓; serum INS ↑; GSH ↑; karaciğer MDA ↓; karaciğer antioksidan enzimleri ↑           93)

Erkek wistar fareleri, yüksek kolesterol diyeti          25 g / gün; 12h           Hepatik steatoz, yağ dokusu ve karaciğer ağırlıkları ↓; serum TC ↓         Karaciğer ve yağ dokusunda RBP, H-FABP, C-FABP ↓    94)

Erkek wistar sıçanları, yüksek yağlı / sukroz (batı) diyeti     100 mg / kg; 8 hafta   Kan lipit profili ↑; hepatik lipid birikimi ↓; alkolsüz steatohepatit ↓     SREBP1 ↓; PPAR-γ ↓; SCD ↓; FAS ↓         95)

Tip 2 diyabetik sıçanlar, yüksek yağlı diyet   50 mg / kg; 4 hafta     Beyaz kan hücresi sayısı ↓; nötrofiller ↓; monositler ↓; bazofiller ↓        IL-6 '; yağ dokusu ACDC ↑    96)

Streptozotosin ile indüklenen marjinal tip 1 diyabetik sıçanlar         10 g / kg; 4 hafta        Kan şekeri ↓; TC ↓            Serum ACDC ↑; TG ↓; G-6-Pase ↓; GK ↑; LDL-C ↓; VLDL-C ↓; HDL-C ↑; serum INS ↑;            97)

Sıçanlar, yüksek kolesterol diyeti      8 mg / gün; 6–12 w    Vücut, karaciğer ve yağ dokusu ağırlıkları ↓; kolesterol sentezi ve emilimi ↓    Lipid ile ilgili faktörler (RBP4, H-FABP ve C-FABP) ↓; ICAM-1 ↓; inflamatuvar ilişkili faktörler (MCP1, CCR2 ve TNF-α) ↓  98)

Goto-Kakizaki tip 2 diyabetli sütten kesilmiş sıçanlar           0.01 g /; 4 hafta          Serum ve karaciğerdeki lipidler ↓; kan şekeri ↓; HDL-C / TC ↑   PPAR'ları kodlayan genler ↑; HMG-CoA redüktaz ↓; LDL reseptörünü ↑ kodlayan genlerin ekspresyonu;

serum ACDC ↑; TG ↓; INS ↑ 99)

Streptozotosin ile indüklenen diyabetli sıçanlar         100 mg / kg; 2 hafta   Karaciğer ve böbreklerde diyabetik toksisite üzerinde güçlü olumlu etkiler           Karaciğer, böbrek ve serum α-KL ↑; FGF-23 '; MDA ↓       100)

İzoproterenol kaynaklı kardiyotoksisiteye maruz kalan sıçanlar      200 mg / kg; 7 gün     TC↓     LDL-C ↓; TG ↓; VLDL-C ↓; FFA ↓; plazma PL ↓; HDL-C ↑; Kalp ve karaciğerde PL ↑        101)

Sıçanlar, yüksek kolesterol diyeti      100 mg / kg; 5 g         TC ↓; HDL-C / TC ↑; serum trigliserid seviyeleri ↓            Karaciğerde GSH ↑; serum ve karaciğer MDA ↓    102)

Streptozotosin ile indüklenen hiperglisemik fareler   200 mg / kg; 14 g       Kan şekeri ↓; lipid peroksidasyonu ve toplam nitrat / nitrit ↓   Kötü / Bcl-2 ↑; Kötü / Bcl-XL ↑; SOD ↑; GSH ↑       103)

C57BL / 6J fareleri, yüksek yağlı diyet         100 mg / kg / gün; 4 hafta      Serum toplam antioksidan kapasitesi ↑; karaciğer TBARS seviyeleri ↓; dalak kütlesi ↓;

yağ birikimi ↓; karaciğer hasarı ↓      IL-6 '; MCP-1 ↓; hs-CRP ↓; LDL-C ↓            104)

C57 fareleri, yüksek yağlı diyet         100,200,400 mg / kg / gün; 16h         Vücut ağırlığı ↓; vücut yağ birikimi ↓; serum glukozu ↓; serum lipit ↓; HOMA-IR indeksi ↓            AMPK ↑ mRNA'sı; serum INS ↑; sinyal yolağı genleri ↑ (INSR, IRS-1, GLUT2 / 4) ve lipid metabolizması yolu genleri (SREBP1 ↓, FAS ↓, ACC ↓, PPAR-α ↑) üzerindeki etki 105)

Fareler, yüksek yağlı diyet     0,07 mg / 100 g; 9h    Vücut ağırlığı ve karaciğer ve yağ dokusu ağırlığı ↓ PPAR-γ ↑            106)

C2C12 hücreleri         0,07 mg / 100 g; 6 sa Uyarılmış glikoz ↑       PPAR-γ ↑      

Mezenkimal kök hücrelerin pre-adipositleri  1,10,25uM; 48h-8g     Anti-adipojenik ve delipidasyon         C / EBPβ ↓; SREBP1 ↓; perilipin ↓; PPAR-γ ↓     107)

Mezenkimal kök hücrelerden elde edilen olgun adipositler  1,10,25uM; 48h-8g     Anti-adipojenik etki ve delipidasyon            ATGL y'nin mRNA'sı; FAS ↓; TG birikimi ↓ 

3T3-L1 ön adipositler  1,10,25uM; 0-60 saat-8 gün   Lipid birikimi ↓; pre-adipositlerdeki riasilgliserol içeriği ↓            SREBP1↓       108)

3T3-L1 adipositler       20uM; 8 g       Lipid birikimi ↓ ROS ↓; PPAR-γ ↓; C / EBPα ↓; FABP4 ↓    109)

3T3-L1 hücreleri         0.5 mg / mL; 24 saat  Adipolitik aktivitenin indüksiyonu ↓; anahtar adipojenik transkripsiyon faktörleri ↓      C / EBPα ↓; PPAR-γ ↓; SREBP1 ↓  110)

3T3-L1 hücreleri         10, 50, 100uM; 8 g     Anti-lipojenik kapasite ↑         PPAR-γ reseptör ↓ için bağlanma afinitesi;

SCD ↓; LPL ↓ 111)

RAW264.7 ve 3T3-L1 hücreleri         1.8–8.3µM; 24 saat    Anti-enflamatuar aktivite ↑     ACDC ↑; IL-6 '; TNF-α ↓; HAYIR ↓         112)

Enteroendokrin STC-1 hücreleri       0.1,0.5,1.0uM; 60 dk. İştahı düzenleyen hormonlar ↑; kolesistokinin salınımı ↑            Hücre içi Ca (2+) konsantrasyonları ↑          113)

Retina gangliyal hücreleri −5 12.5,25,50 umol / L; 6 sa       Yüksek glukoz aracılı hücre kaybı ↓; mitokondriyal fonksiyon ↑;

Hücre apoptozu ↓       ROS, MDA ve protein karbonil ↓; SOD ↑; CAT ↑; GSH ↑; kaspaz-9, kaspaz-3 ve Bax / Bcl-2 ↓          114)

HepG2 hücreleri         100 ug / mL; 48 saat  Lipid birikimi ↓ miR-122 ve miR-33 ifadesi ↓; CPT1α ↑; FAS ↓       115)

HepG-2 hücreleri       50uM; 1 dakika          Sindirim enzim aktiviteleri ↓;

glikojen ↑        GK etkinliği ↑; G-6-Pase ↓     116)

Domuz pankreası       100uM; 1 dakika        Glikoz tüketimi ↑; glikojen ↑; glukokinaz aktivitesi ↑ a-amilaz aktivitesi ↓; α-glukozidaz aktivitesi ↓        

Caenorhaditis elegans           50uM, 100uM; 0–35 g            Yağ birikimi ↓; oleik asit / stearik asit oranı ↓            SCD ↓; FAT-6 '; FAT-7 ↓; POD-2 ↓; MDT-15 '; ACS-2 ↓; KAT-1 ↓         117)

Broylerler        20 mg / kg; 42 g         Plazma antioksidan parametreleri ↑; TC ↓; toplam antioksidan kapasitesi ↑            Toplam SOD ↑; MDA ↓; TG ↓           118)

Dipnot: ↓ engellemeyi / azalmayı, ↑ ise artışı / yükselmeyi belirtir

 

Kısaltmalar: ACDC = adiponektin; hs-CRP = Yüksek hassasiyetli C-reaktif protein; INSR = İnsülin reseptörü; IRS-1 = İnsülin reseptörü substratı 1; ATGL = adipoz triasilgliserid lipaz; PL =, fosfolipidler; FFA = serbest yağ asitleri; TG = trigliseridler; HDL-C = yüksek yoğunluklu lipoprotein-kolesterol; LDL-C = düşük yoğunluklu lipoprotein-kolesterol ("kötü" kolesterol); VLDL-C = çok düşük yoğunluklu lipoprotein-kolesterol; MDA = malondialdehit; GSH = glutatyon; G-6-Pase = glukoz-6-fosfataz; HMG-CoA = 3-hidroksi-3-metil-glutatil koenzim A; a-KL = a-Klotho; FGF-23 = fibroblast büyüme faktörü-23; RBP4 = retinol bağlayıcı protein 4; CCR2 = CC kemokin reseptörü tip 2; MCP1 = monosit kemoatraktan protein-1; TNF-a = tümör nekroz faktörü alfa; TBARS = tiyobarbitürik asit reaktif maddeler; ROS = reaktif oksijen türleri; CAT = katalaz; GK = glukokinaz; C / EBPβ = CCAAT / güçlendirici bağlayıcı protein beta; PPAR-y = peroksizom proliferatörü ile aktifleşen reseptör gama; SREBP1 = sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 1; RBP = lipid metabolizmasıyla ilişkili proteinler; H-FABP = kalp yağ asidi bağlayıcı protein; C-FABP = kutanöz yağ asidi bağlayıcı protein; IL-6 = interlökin-6; NF-κB = nükleer faktör kappa B; SCD = stearoil-CoA desatüraz; TC = Toplam kolesterol; ALT = alanin aminotransferaz; AST = aspartat aminotransferaz; CPT1a = karnitin palmitoiltransferaz 1a; FAS = yağlı asit sentazı; LPL = lipoprotein lipaz; FAT-6/7 = Yağ asidi desatürazı 6/7; ACS-2 = asil-CoA sentetaz-2; KAT-1 = ketoasil-CoA tiyolaz-1; POD-2 = asetil-CoA karboksilaz-2; MDT-15 = arabulucu alt birimi-15. SREBP1 = sterol düzenleyici eleman bağlayıcı protein 1; RBP = lipid metabolizmasıyla ilişkili proteinler; H-FABP = kalp yağ asidi bağlayıcı protein; C-FABP = kutanöz yağ asidi bağlayıcı protein; IL-6 = interlökin-6; NF-κB = nükleer faktör kappa B; SCD = stearoil-CoA desatüraz; TC = Toplam kolesterol; ALT = alanin aminotransferaz; AST = aspartat aminotransferaz; CPT1a = karnitin palmitoiltransferaz 1a; FAS = yağlı asit sentazı; LPL = lipoprotein lipaz; FAT-6/7 = Yağ asidi desatürazı 6/7; ACS-2 = asil-CoA sentetaz-2; KAT-1 = ketoasil-CoA tiyolaz-1; POD-2 = asetil-CoA karboksilaz-2; MDT-15 = arabulucu alt birimi-15. SREBP1 = sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 1; RBP = lipid metabolizmasıyla ilişkili proteinler; H-FABP = kalp yağ asidi bağlayıcı protein; C-FABP = kutanöz yağ asidi bağlayıcı protein; IL-6 = interlökin-6; NF-κB = nükleer faktör kappa B; SCD = stearoil-CoA desatüraz; TC = Toplam kolesterol; ALT = alanin aminotransferaz; AST = aspartat aminotransferaz; CPT1a = karnitin palmitoiltransferaz 1a; FAS = yağlı asit sentazı; LPL = lipoprotein lipaz; FAT-6/7 = Yağ asidi desatürazı 6/7; ACS-2 = asil-CoA sentetaz-2; KAT-1 = ketoasil-CoA tiyolaz-1; POD-2 = asetil-CoA karboksilaz-2; MDT-15 = arabulucu alt birimi-15. TC = Toplam kolesterol; ALT = alanin aminotransferaz; AST = aspartat aminotransferaz; CPT1a = karnitin palmitoiltransferaz 1a; FAS = yağlı asit sentazı; LPL = lipoprotein lipaz; FAT-6/7 = Yağ asidi desatürazı 6/7; ACS-2 = asil-CoA sentetaz-2; KAT-1 = ketoasil-CoA tiyolaz-1; POD-2 = asetil-CoA karboksilaz-2; MDT-15 = arabulucu alt birimi-15. TC = Toplam kolesterol; ALT = alanin aminotransferaz; AST = aspartat aminotransferaz; CPT1a = karnitin palmitoiltransferaz 1a; FAS = yağlı asit sentazı; LPL = lipoprotein lipaz; FAT-6/7 = Yağ asidi desatürazı 6/7; ACS-2 = asil-CoA sentetaz-2; KAT-1 = ketoasil-CoA tiyolaz-1; POD-2 = asetil-CoA karboksilaz-2; MDT-15 = arabulucu alt birimi-15.

 

Kozmetikte yaşlanmayı geciktirici aktif bileşenler olarak kullanın

Hesperidin ve hesperetin, topikal uygulama için yoğun araştırmanın odak noktasıdır. Örneğin, sülfonatlı, asetillenmiş veya fosforile hesperidin türevleri, hyaluronidazın güçlü inhibitörleridir 119). Dahası, hesperidin, elektron transferinde süperoksit ve in vivo proton transferinde de rol oynayabilir (hayvan çalışması). Hesperidin, fosfatidilkolin lipozomlarını UV radyasyonunun neden olduğu peroksidasyondan koruyarak topikal bir UV koruyucu ajan olarak hareket edebilir. Örneğin neohesperidin, ROS (reaktif oksijen türleri) etkileri, stresle ilişkili enzimlerin düzenlenmesi ve pH'ı sürdürme gibi 10 farklı yaşlanma faktörü için mayanın kronik ömrünü tek tek veya hesperitin ile sinerjik olarak uzatma kapasitesini gösterir. maya hücrelerinin ömrünün uzatılması için uygun hücresel değer 120) . Hesperidin'in ayrıca metaloproteinaz MMP-9'un mitojen aktivasyon protein kinaz (MAPK) sinyal yolakları 121 aracılığıyla düzenlenmesi yoluyla güçlü bir anti-fotoyaşlanma faktörü olduğu da kanıtlanmıştır.. Aynı çalışmada, Lee ve arkadaşları, 122), UVB ile indüklenmiş hidrasyon değişiklikler ve transepidermal su kaybı, bir fare dorsal deri modeli ve indirgeme buruşma derinliğine hesperidinin olumlu etkisi onaylanmıştır 123) . Farklı çalışmalar, 7 günlük Hesperidin uygulamasından sonra, hızlandırılmış kutanöz diyabetik veya venöz yaraların iyileştiğini ve cilt epidermal bariyer fonksiyonunu iyileştirdiğini göstermektedir 124) . Öte yandan, hesperitinin stratum corneum 125'e nüfuz ettiği bulundu ve in vitro (test tüpü) yapılan analizler, formülasyonlarda lesitin ve d-limonen varlığının hesperetin'in cilde daha hızlı nüfuz etmesine yardımcı olabileceğini gösterdi 126). Ek olarak, stratum corneum'un in vitro çalışmaları, flavonoidlerin, büyük ölçüde formülasyonda bulunan bileşenlere / araçlara bağlı olan penetrasyon kapasitelerinde farklılıklar gösterdiğini göstermiştir. Bu nedenle, kateşin, rutin, kuersetin ve diğerleri gibi flavonoidlerin penetrasyon hızı, nemlendirici bileşenlerden (gliserol, glikoller, poliglikoller, etoksile metil glukozit ve üre) ve kozmetik formülasyonun türünden (hidrojel, emülsiyon, mikroemülsiyon ve misel sistemi) 127) . Örneğin, yağdaki su mikroemülsiyon formülasyonları, uygulamadan 12 saate kadar kuersetin cilde nüfuzunu önemli ölçüde artırır 128). Hesperidin yüklü nano yapılı lipit araçları, başlangıçta patlama salımı ve lipit nano taşıyıcıdan ( 129) daha fazla sürekli biyoflavonoid salımı gösterir . İlginç ve faydalı cilt etkilerine rağmen, bioflavonoidler etkili formülasyonlar yapmak için çok talepkar. Ek olarak, suda çözünmezlikleri, kozmetik ürünlerde kullanımlarını karmaşıklaştırır ve genellikle organik çözücüler kullanılarak gerçekleştirilen meyvelerden ve bitkilerden ekstraksiyonunu büyük ölçüde etkiler 130) .

 

Parkinson hastalığı

Parkinson hastalığı, dopaminerjik nöron kaybıyla ilişkili nörodejeneratif hastalıklardan biridir. Oksidatif stres, Parkinson hastalığının patogenezinde öne çıkan bir özelliktir; dopaminerjik nöronların kaybı ve bu özelliklerin devam eden katılımı, hastalığın motor olmayan semptomlarının ortaya çıkmasına neden olur (yani, depresyon, duygudurum ve kognisyon bozukluğu, uyku bozukluğu, bozulmuş koku alma, vb.) 131) . Bu tip nörodejeneratif hastalık, ROS (reaktif oksijen türleri) birikimi ile ilişkilidir. Serbest radikal oluşumunu ve oksidatif stresi en aza indirmeye yönelik baskılayıcı mekanizmalar, antioksidan enzim düzeylerinin düzenlenmesini içerebilir 132). Oksidatif strese ek olarak, sitosolik dopaminin monoamin oksidaz (MAO) enzimi ile etkileşim yoluyla oksidatif metabolizması, Parkinson hastalığının ilerlemesinde önemli bir rol oynar 133) .

 

Güçlü bir antioksidan ve biyomembran stabilizatörü olan Hesperidin, Parkinson hastalığı modellerinde antioksidan ve dopamin arttırıcı mekanizmalar yoluyla çeşitli koruyucu etkilere neden olabilir 134) . Ayrıca, hesperidin, kappa-opioid (κ-opioid) ve serotonerjik 5-HT1A reseptörleri üzerinde modüle edici aktivite sergiledi, bu da depresyon semptomlarının azalmasına yol açtı 135). Hesperidin'in, nörotransmiter sistemlerini modüle ederek farelerde bilişsel ve depresif eksiklikleri en aza indirmede etkili olduğu bulundu. Dahası, potansiyel olarak dopamin ve metabolitleri 3,4-dihidroksifenilasetik asit ve homovanillik asidin tükenmesini ve ayrıca glutatyon (GSH) seviyelerini, glutatyon-peroksidaz (GPx) ve katalaz (CAT) aktivitelerini modüle ederek antioksidan aktivite göstermesini potansiyel olarak inhibe etti. , ROS oluşumunu inhibe eder ve glutatyon redüktaz aktivitesini zayıflatır 136). Ek olarak, hesperidin hareket etkinliğini artırdı, Parkinson hastalığı modellerinde lipid peroksidasyonunu inhibe etti (malondialdehit içeriğini azaltarak), zayıflatılmış hiperkolesterolemi (plazma seviyesinde toplam kolesterol ve trigliseritleri azaltarak) ve DNA hasarını iyileştirdi (8- seviyelerini düşürerek). hydroxydeoxyguanosine) Chlorpyrifos ile indüklenen Parkinson hastalığı modellerinde 137) . Parkinson hastalığında hesperidinin nöro-koruyucu mekanizma, aynı zamanda, örneğin, norepinefrin, serotonin gibi başka nörotransmiterlerin, düzenlenmesi olabilir ve olabilir epinefrin 138). Hesperidin tüketimi ayrıca, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-4 ve IL-10 gibi proinflamatuar sitokinlerin düzeyini düşürerek ve glial fibriller asidik proteini etkileyerek Parkinson hastalığı modellerinde etkili olabilir. (GFAP), iNOS ve COX-2 seviyeleri 139) .

 

Hesperidin'in mevcut ilaç olan l-Dopa'dan (levodopa) daha etkili olduğu bulundu. L-DOPA, topluca katekolamin olarak bilinen nörotransmiterler dopamin, norepinefrin (noradrenalin) ve epinefrinin (adrenalin) öncüsüdür. Hesperidin'in l-Dopa ile birlikte uygulanması, Parkinson hastalığının 6-hidroksidopamin (6-OHDA) sıçan modelinde bu ilacın biyoyararlanımını arttırdı 140) ve striatal ve orta beyin 141). Bu iki Parkinson hastalığı ilacının sinerjik etkileşimi, sinüklein alfa (dopamin salınımının düzenlenmesini etkileyen her yerde ifade edilen bir protein olarak SNCA) ve kinaz içeren bir enzim olarak Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2'nin (LRRK2) gen ekspresyonları üzerinde baskılayıcı bir etkiye neden oldu. ve mutasyonu Parkinson hastalığının en sık görülen genetik nedeni olan GTPaz işlevi 142) . Bu kombinasyon ayrıca parkin (otozomal resesif juvenil parkinsonizm patogenezinde yer alan bir protein) ve PTEN ile indüklenen varsayılan kinaz1 (PINK1, bir mitokondriyal kinaz fosforilat parkin) ifadelerini güçlendirdi 143). Hesperidin'in Sinemet ile bu kombinasyonu (Parkinson hastalığı için en yaygın terapötiklerden biri olarak), bu ilacın Chlorpyrifos kaynaklı Parkinson hastalığı modellerinde ( 144) yan etkisini azaltmıştır .

 

Demans ve Alzheimer hastalığı

Alzheimer hastalığı, merkezi sinir sisteminde (beyin ve omurilik) ilerleyici bilişsel gerileme ve hafıza bozukluğu olan nörodejeneratif bir bozukluktur. Alzheimer hastalığı, bunamanın en önemli nedeni olarak kabul edilir 145) . Bununla birlikte, patogenezinin kolinerjik disfonksiyon, mitokondriyal anormallikler ve oksidatif stres ile yakından ilişkili olduğu iyi belirlenmiş olmasına rağmen, Alzheimer hastalığının kesin bir nedeni yoktur 146) . Hesperidin'in güçlü hafıza arttırıcı ve antioksidan etkileri nedeniyle, Alzheimer hastalığı ve demans için potansiyel bir ilaç olarak düşünülebilir 147) .

 

Hesperidin'in anti-oksidatif savunmayı artırmadaki yeteneği, hesperidin'in bilişsel işlevi iyileştirdiği mekanizmalardan biri olabilir. 16 hafta hesperidinin uygulanması, APPswe / PS1dE9 transgenik fare modelinde 148) tanıma indeksini geliştirerek öğrenmeyi ve hafıza fonksiyonunu geliştirmeye yardımcı oldu . Malondialdehit (MDA) ve hidrojen peroksit (H2O2) seviyelerini azaltmanın yanı sıra tükenen GSH seviyelerini ve toplam antioksidan kapasitesini geri yükleyerek amiloid beta (Aβ) ile indüklenen mitokondriyal anormallikleri düzeltti. Mitokondriyal enzim aktiviteleri de mitokondriyal kompleks I – IV enzim aktiviteleri ( 149) yükseltilerek restore edildi.. Glikojen sentaz kinaz-3β (GSK-3β), mitokondriyal fonksiyonlarda ve Alzheimer hastalığında önemli role sahip bir protein kinazdır. Tau proteini hiperfosforilasyonunu ve mitokondriyal hedefi yakından etkiler 150) . Bu protein kinazın aktivasyonu oksidatif hasarın artmasına neden olur. Hesperidin, potansiyel olarak bilişsel eksiklikleri kurtardı ve bu kinazın restorasyonunu inhibe ederek mitokondriyal nöroproteksiyon etkisi gösterdi. Hesperidin'in Aβ1–40 düzeyini düşürdüğü olası mekanizma buydu 151). Hesperidin ayrıca, bir asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörü olarak işlev gören Alzheimer hastalığının neden olduğu Alüminyum klorürden (AlCl3) kaynaklanan öğrenme ve hafıza bozukluklarını da inhibe etti. Hesperidin, NF-κB bağımlı yolak yoluyla amiloid öncül protein ekspresyonunu zayıflattı ve hipokampusta ve sıçan beyninin korteksinde (her ikisi de amiloid öncü proteinin bölünmesini düzenleyen) Aβ1–40 ve β- ve γ-sekretaz seviyelerini bastırdı 152 ) . Başka bir çalışmada, hesperidin'in AlCl3'ün neden olduğu Alzheimer hastalığı olan sıçanlarda bilişsel bozulma üzerindeki rolü. Alzheimer hastalığının bilişsel bozuklukları tersine çevirdiği bulundu. B hücreli lenfoma 2'yi (Bcl2) yukarı düzenleyerek ve Bcl2 ile ilişkili X proteinlerini (Bax) aşağı düzenleyerek, hesperidin'in nöroprotektif mekanizmasına ifadeler dahil edildi.153).

 

Bilişsel eksikliklerin yanı sıra, Alzheimer hastalığı aynı zamanda bilişsel olmayan ve davranışsal bozukluklarla da ilişkilidir. Amiloid betanın (Aβ) toplanması, birikmesi ve nöro-enflamasyonu, davranışsal ve bilişsel belirtilerin olası nedenleridir. Bilişsel eksikliklere ek olarak, hesperidin'in Alzheimer hastalığı ile ilişkili davranışsal tezahürü düzeltmede etkili olduğu bulundu. Alzheimer hastalığının amiloid öncü proteini (APP) / PS1 fare modeli üzerine yapılan bir çalışmada, hesperidin, enflamatuar süreci bloke etti, amiloid öncü proteinlerin (APP'ler) üretimini ve amiloid beta (Ap) peptitlerinin hayvanların korteksinde ve hipokampusunda birikmesini kurtardı. ve sonuç olarak transgenik farelerin iç içe geçme kabiliyetini ve sosyal etkileşimlerini geliştirdi 154). Hesperidin'in anti-enflamatuar etkisinin, bu bitkisel bileşiğin, dönüştürücü büyüme faktörü β1 (TGF-β1) immünoreaktivitesi ve NF-κB'nin (bunlara dahil olduğu bilinen) seviyesini düşürdüğü mekanizma ile ilişkili olduğu bulundu. Alzheimer hastalığının ilerlemesi) beyin kortikal bölgesinde 155) . TGF-21'in amiloid öncü protein (APP) üretimini ve Ap peptit birikimini uyarmadaki rolü Gray ve ark. 156) .

 

Demans aynı zamanda bellek, öğrenme ve motor fonksiyonlarda kademeli bir bozulma ile ilerleyen bir işlev bozukluğudur. Alzheimer tipi sporadik demansın (SDAT) intraserebroventriküler streptozotosin ile indüklenen hayvan modeli üzerindeki hesperidinin nöroprotektif etkisi, uzamsal öğrenme, hafıza ve kolinerjik disfonksiyonlar üzerindeki etkinliği test edilerek doğrulanmıştır. Morris su labirentinden kaçış ve araştırma testleri, hesperidin'in kaçış gecikmesini azaltmak ve bellek konsolidasyonunu artırmak için doza bağlı etkisini ortaya çıkardı. Asetilkolinesteraz aktivitesinin ve lipid peroksidasyonunun azalması (tiyobarbitürik asit reaktif maddelerin içeriğini azaltarak), gangliosid seviyesinin artması ve inflamatuar süreci bloke etmesi (NF-κB, COX-2'yi inhibe ederek,157) . Dahası, hesperidin, l-metiyonin ile indüklenen hiperhomosisteineminin (HHcy) sıçan modelinde vasküler demans üzerinde koruyucu etkide bulunmuştur. Hiperhomosisteineminin aracılık ettiği bilişsel bozulmalara ek olarak endotel disfonksiyonu, doza bağlı bir mekanizma aracılığıyla hesperidin tarafından zayıflatıldı; burada MDA seviyeleri ile nitrit ve serum Hcy seviyeleri azaldı, asetilkolinesteraz aktivitesi inhibe edildi ve GSH, SOD ve CAT arttırıldı 158) . Skopolamin kaynaklı amnezi modelinde hesperidin ve donepezilin birlikte uygulanmasından sonra da benzer sonuçlar elde edildi, bu da hesperidin'in Alzheimer hastalığının demans ve bilişsel eksikliklerinin iyileştirilmesindeki önemli rolünü doğruladı 159) .

 

Huntington hastalığı

Huntington hastalığı, istemsiz hareketler, motor bozukluk, bilişsel ve hafıza belirtileri, kişilik değişiklikleri, nöro-psikiyatrik bozukluklar ve bunama gibi bir dizi anormalliklerle ilişkili ilerleyici ve ölümcül bir nörodejeneratif bozukluktur 160). Hem insan hem de hayvan çalışmalarında bilinen ve iyi bilinen bir fenotipik Huntington hastalığı indükleyicisi, Huntington hastalığının nöro-psikiyatrik semptomlarını araştırmak için kullanılan 3-Nitropropionik asittir (3-NP). 3-NP zehirlenmesine, striatumda oksidatif hasar, vücut ağırlığı eksikliği, mitokondriyal, lokomotor ve kavrama bozuklukları eşlik etti. Hesperidin tedavisi, bu bozuklukların üstesinden gelmeyi ve lokomotor ve kavrama gücünü arttırmayı gerektirir. Hesperidin'in striatal oksidatif savunmayı güçlendirmesi ve hücresel enerji depoları üzerindeki etkisinin nitrik oksit yolu üzerindeki modüle edici etkiye bağlı olduğu bulunmuştur 161) .

 

Nitrik oksit sentaz ekspresyonunu zayıflatmada hesperidin'in umut verici rolünü sağlamak için bilim adamları, hesperidin uygulamasından önce ve sonra iNOS ifadelerini Huntington hastalığının 3-NP ile zehirlenmiş hayvan modelleriyle karşılaştırdılar. Hesperidinin kortikal, striatal ve hipokampal bölgelerde iNOS seviyesinin baskılanmasındaki önemli rolü, Huntington hastalığı modelleri 162) üzerindeki nitrik oksitle ilişkili etki mekanizmasını doğrulamıştır . Bu etkilere ek olarak, malondialdehit (MDA) seviyesinin azaltılması, CAT etkinliğinin arttırılması ve irkilme tepkisi prepulse inhibisyonu önlenmesi hesperidin rolü, Huntington hastalığının tedavisinde yararlı bir rolü olduğunu kuvvetli bir gösterge temin 163 ). İlginç bir şekilde, bir mikroglial yolun hesperidin'in Huntington hastalığı üzerindeki koruyucu etkisinde yer alması muhtemel bulundu 164) . Kinolinik asit aracılı Huntington hastalığının sıçan modellerinde minosiklinin (bir mikroglial inhibitör olarak) hesperidin ile birlikte uygulanması, hesperidinin kinolinik asit tarafından indüklenen eksitotoksisite üzerindeki etkisini önemli ölçüde güçlendirdi. Kinolinik asit aracılı apoptoz (kaspaz-3 aktivitesinin artması), beyinden türetilen nörotrofik faktörün kinolinik asit aracılı azalması (BDNF, nöronların hayatta kalmasını desteklemeye yardımcı olan aktive mikrogliadan salgılanan bir sinyal molekülü) seviye 165) ve TNF-α seviyesinin kinolinik asit aracılı yükselmesi minosiklin ve hesperidin 166 tarafından inhibe edildi ). Bu sonuçlar hep birlikte hesperidinin mikroglial hücrelerin aktivasyonu üzerindeki inhibe edici etkisinin ve Huntington hastalığına karşı nöroprotektif etkilerinde mikroglial yolun katılımının bulunduğunu göstermektedir 167) .

 

Çoklu skleroz

Multipl skleroz (MS), nörolojik engelliliğin ana nedeni olan, merkezi sinir sisteminin kronik ve karmaşık nöroinflamatuar demiyelinizan bir hastalığıdır 168) . Bu tip nöro-enflamatuar hastalığa, iltihaplı sitokinlerin salgılanmasına ek olarak genellikle aksonal kayıp ve glial yaralanma eşlik eder 169) . Bu tür merkezi sinir sistemi bozukluklarının patogenezi, CD4 + T hücrelerinin, T hücrelerinin ve makrofaj infiltrasyonunun istilası ve çoğalmasını ve beyin omurilik sıvısında (CSF) 170) nitrik oksit (NO) üretimini içerir ). Flavonoidlerin (yani hesperidin) anti-enflamatuar etkisi ve bunların pro-enflamatuar sitokinler üzerindeki inhibe edici etkileri, T hücrelerinin proliferasyonunu zayıflatma potansiyelleriyle birlikte, onları MS'i iyileştirmede umut verici bir ajan haline getirir. Hesperidin doza bağlı olarak merkezi sinir sistemindeki demiyelinizasyonu azalttı ve MS'nin miyelin oligodendrosit glikoproteini ile uyarılan C57BL / 6 fare modelindeki klinik anormallikleri iyileştirdi. Bu anormallikler, IL-6, IL-17, IL-23, TNF-α ve Th17 hücre transkripsiyon faktörü (ROR-γt, retinoik asit reseptörü ile ilişkili öksüz nükleer reseptör gama) gibi proinflamatuar sitokinlerin atılımını ve azalmayı içerir. Treg ile ilgili sitokinlerin (IL-10 ve TGF-P) yanı sıra FoxP3 transkripsiyon faktörü 171) .

 

Yukarıda bahsedilen anormallikler dışında, MS modelleri, lipid peroksidasyonunu (yüksek tiyobarbitürik asit reaktif maddeler (TBARS) seviyesi) ve enzimatik ve enzimatik olmayan antioksidanların baskılanmasını gösterdi. Hesperidin tedavisinin bu belirtileri hafifletmek için faydalı olduğu ve deneysel alerjik ensefalomiyelitin neden olduğu serebral korteksteki oksidatif hasarı ve histolojik değişiklikleri tersine çevirdiği bulunmuştur 172) . Hesperidin'in bir C57BL / J6 fare modelinin nöronları üzerindeki anti-apoptotik etkisi, aşağı regüle edici kaspaz3 benzeri immünoreaktivite yoluyla da desteklendi 173) .

 

Diabetes mellitus ile ilişkili nörotoksisite

Diyabet, Alzheimer hastalığı ve demans gibi nörodejeneratif hastalıkların birçok bağımsız risk faktörü arasındadır 174) . Diyabet, hastalar üzerinde vasküler ve nörodejeneratif etkilere neden olarak hızlı bilişsel gerilemeye yol açar; insülin direnci, amiloid beta (Ap) üretiminin artmasına neden olur 175) . Protein glikasyonu ve glukoz otoksidasyonu, diyabetik hastalarda hasar görmüş hücre yapılarının ve hücre bütünlüğünün bozulmasının ana nedenleridir. Birkaç çalışma, flavonoidlerin hipoglisemik ve anti-inflamatuar etkileri olan güçlü antioksidanlar olarak, diabetes mellitusun hiperglisemisindeki rolü ve diyabetin neden olduğu nöro-komplikasyonların insidansı ve ilerlemesi hakkında içgörüler sağlamıştır 176). Hesperidin, streptozotosin ile indüklenen diabetes mellitus (STZ-diabetes mellitus) modellerinde antihiperglisemik ve antidislipidemik aktiviteler sergiledi ve enzimatik (glutatyon-S-transferaz (GHST) ve glutatyon redüktaz (GR); antioksidan endojenözleri (GS) geri yükleyerek ROS'un aşırı üretimini başarıyla zayıflattı. ve Nonprotein bağlı tiol). Sonuç olarak, bir STZ diyabetik sıçan beyninde 177) lipid peroksidasyon seviyelerinde azalma vardı . Ayrıca, sitokrom oksidaz ve aldoz redüktaz ile sorbitol dehidrojenaz aktivitelerini azaltır 178). Diyabetik hastaların beyninde ksantin oksidaz (XO) oluşumu, diabetes mellitus'un ana patogenezinde yer alır; hesperidin'in, diyabetik beyindeki XO seviyelerini baskılayabilen ilaçlardan biri olduğu bulunmuştur 179) . AChE ve Na + / K + ATPase gibi nörotoksisite belirteçlerinin aktivitesi de hesperidin muamelesinden önemli ölçüde etkilendi. Bu terapötik süreç, sodyum ve potasyum gradyanlarını kontrol ederek diyabetik nörotoksisiteyi hafifletme kabiliyetine sahipti 180) . Bu çalışmalar, ikili anti-diyabetik ve Alzheimer hastalığını tedavi etme özelliklerine sahip bir ilaç olan hesperidin'in, diyabetin neden olduğu Alzheimer hastalığını hedeflerken etkili olduğunu kuvvetle göstermektedir.

 

Diyabetik nöropati, diabetes mellitus'un en zahmetli uzun vadeli komplikasyonlarından biridir. Klinik olarak, anormal elektrofizyolojik iletim ile nosiseptif yanıtta bir artışla ayırt edilebilir 181) . Hesperidin'in sıçanlarda STZ kaynaklı diyabetik nöropatik ağrıya karşı nöroprotektif etkisi, insülin ile birlikte hesperidin'in diyabetik durumu azalttığını ve hiperglisemi ve hiperlipidemiyi kontrol ederek nöropatik ağrıyı tersine çevirdiğini göstermiştir; sitokinler ve zara bağlı enzimleri yükseltir 182). Hesperidin'in diyabetik nöropatiye karşı antihiperglisemik aktivitesi, yüksek glikolize hemoglobin (HbA1c) seviyesini hafifletme ve insülin seviyesini artırarak insülin direncini aşma etkisine bağlanmaktadır 183) . STZ'nin neden olduğu diyabetik nöropatide, TNF-a ve IL-1p'nin aşırı üretimi, polinöropatinin ilerlemesinin ve sürdürülmesinin hiperaljezi etkisini arttırır 184) , bu, hesperidin tedavisinden sonra hafifletilebilir 185) . Ayrıca, hesperidin diyabetik beyindeki normal sekretom ve hipokampal proteom profilleri üzerinde onarıcı bir etkiye sahiptir 186). İlginç bir şekilde, hesperidin'in hem anti-diyabetik hem de nöroprotektif etkileri ile yüksek oranda ilişkili olan diyabetik nöropati için güçlü bir ilaç olduğu bulunmuştur187 ) .

 

Diosmin ve hesperidin

Diosmin, çeşitli bitki kaynaklarından izole edilebilen, ancak esas olarak narenciyede bulunan veya flavonoid hesperidin 188'den türetilen doğal olarak oluşan bir flavonoid glikozittir (diosmetin 7-rutinosid ) . Diosmin, diosminin merkezi karbon halkasındaki iki karbon atomu arasında bir çift bağın varlığıyla hesperidinden moleküler olarak farklılık gösterir (bkz. Şekil 3). Diosmin, hesperidin narenciye kabuklarından ekstrakte edilerek ve ardından hesperidinin diosmine dönüştürülmesiyle üretilebilir. Diosmin, antihiperglisemik Şekil 189) ve anti-kanser etkisi 190) , anti-enflamatuar ve antioksidan gibi faaliyetlere ek olarak 191) . Tip-2 diyabetik hayvanlarda, diosmin hiperglisemiyi zayıflattı ve insülin sekresyonunu artırdı 192). Diosmin, kronik venöz yetmezlik, hemoroit, lenfödem ve varisli damarları tedavi etmek için kullanılan bir vasküler koruyucu ajan olarak kabul edilir193 ) . Diosmin, flebotonik ve vasküler koruyucu bir ajan olarak 30 yıldan fazla bir süredir kullanılmaktadır ve son zamanlarda kanser, adet öncesi sendrom, kolit ve diyabet dahil olmak üzere diğer terapötik amaçlar için araştırılmaya başlanmıştır. Bir flavonoid olarak diosmin ayrıca anti-enflamatuar, serbest radikal temizleyici ve antimutajenik özellikler sergiler.

 

Diosmin'in etki mekanizmaları arasında venöz tonusun iyileştirilmesi, artmış lenfatik drenaj, kılcal yatak mikrosirkülasyonunun korunması, enflamatuar reaksiyonların inhibisyonu ve azaltılmış kılcal geçirgenlik 194) , 195) yer alır . Diosmin dahil bazı flavonoidler, prostaglandin E2 (PGE2) ve tromboksan A2 (TxA2) 7'nin güçlü inhibitörleridir ve ayrıca lökosit aktivasyonu, göçü ve adezyon inhibitörleridir. Diosmin, endotelyal adezyon moleküllerinin plazma seviyelerinde önemli bir düşüşe neden olur ve nötrofil aktivasyonunu azaltır, böylece mikro dolaşım hasarına karşı koruma sağlar 196) .

 

Çalışmalar ayrıca diosmin'in staz dermatiti 197) , yara iyileşmesi 198) , adet öncesi sendrom 199) , mastodini 200) , dermatofibroskleroz 201) , viral enfeksiyonlar 202) ve kolit 203) için kullanımını araştırmıştır .

 

Farmakokinetik araştırmalar, diosmin'in bağırsak florası tarafından hızla aglikon formu olan diosmetine dönüştüğünü göstermiştir. Diosmetin emilir ve 26-43 saatlik bir plazma yarılanma ömrü ile vücuda hızla dağılır. Diosmetin, fenolik asitlere veya bunların glisinle konjuge türevlerine indirgenir ve idrar yoluyla elimine edilir. Absorbe edilmeyen diosmin veya diosmetin dışkıda ( 204) elimine edilir . In vitro deneyler, yalnızca diosmetinin diosmin 205'ten daha etkili olduğunu bildirmiştir )

Şekil 3. Diosmin kimyasal yapısı

 

Diosmin kimyasal yapısı

Diosmin avantajları

Diosmin, venöz bacak ülserleri 206) ve hemoroidler 207) gibi venöz vasküler hastalıklar için vazoprotektif bir ajan olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır . Diosmin ayrıca anti-hiperglisemik 208) , anti-diyabetik 209) , anti-gastrik ülser 210) , anti-kanser 211) , anti-enflamatuar ve anti-oksidan benzeri eylemler 212) gösterir . Bu etkiler, hidroksil serbest radikal seviyelerinin azaltılması, serbest tiyol (SH-) grubu konsantrasyonunun ve doğal temizleyici kapasitesinin 213 artırılmasıyla elde edilir.. Ek olarak, Diosmin güçlü bir anti-kanser etkisine sahip olduğundan, birçok araştırmacı, bunu karaciğer, kolon ve üriner sistemde meydana gelen çeşitli kanserler için alternatif bir tedavi olarak kabul eder 214) .

 

Diosmin, gastrointestinal sistemden absorbe edilmeden önce bağırsak bakterilerindeki enzimler tarafından aglikon olan diosmetine parçalanır 215) . Diosmetin ayrıca, beta-heksosaminidaz salınımı üzerindeki inhibe edici etkisinden dolayı antialerjik aktiviteye sahiptir, bu da RBL-2H3 hücrelerinden enflamatuar bir tepkiye neden olur ve in vitro deneylerde IgE reseptör aracılı IL-4 üretimini inhibe eder 216) .

 

Varisli damarlar ve kronik venöz yetmezlik

Kronik venöz yetmezlik, ağrı, bacak ağırlığı, şişlik hissi ve kramplarla karakterizedir ve varisli damarlar ile ilişkilidir. 5,052 semptomatik hastanın katıldığı, iki yıl boyunca 23 ülkede yürütülen çok merkezli uluslararası bir çalışma, kronik venöz yetmezliğin tedavisinde flavonoidlerin etkinliğini değerlendirdi 217) . Hastalar, altı ay boyunca günlük 450 mg diosmin ve 50 mg hesperidin ile tedavi edildi. Çalışma boyunca sürekli klinik iyileşmenin yanı sıra katılımcılar için yaşam kalitesi puanlarında iyileşmeler 218) bulundu .

 

Diosmin içeren flavonoid karışımları, venöz ülserasyon ve gecikmiş iyileşme 219) , 220) dahil olmak üzere kronik venöz yetmezliğin ciddi aşamalarının tedavisinde etkili olmuştur . Randomize çok merkezli bir çalışmada, 900 mg diosmin ve 100 mg hesperidin artı standart venöz ülser yönetimi, tek başına standart venöz ülser tedavisi ile karşılaştırılmıştır 221) . Standart ülser tedavisi, temizlik, kompresyon tedavisi ve bitişik derinin cilt bakımını içeriyordu. Standart yönetim grubundaki yüzde 28'e kıyasla tedavi grubundaki hastaların yüzde kırk yedisi, çapı 10 cm'den az olan ülserlerin tamamen iyileştiğini gösterdi 222) .

 

Hemoroid

Birkaç büyük klinik çalışma, diosmin'in hemoroidin akut ve kronik semptomlarının tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir. 120 hastadan oluşan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, muayenede ağrı, kaşıntı, akıntı, ödem, eritem ve kanamada iyileşme gösterdi 223) . Tedavi grubuna iki ay boyunca günde iki 500 mg tabletlik bir dozda flavonoid karışımı (% 90 diosmin ve% 10 hesperidin ) verildi .

 

Gebelikle ilişkili hemoroid tedavisinde diosmin kullanımı hamileliği, fetal gelişimi, doğum ağırlığını, bebek büyümesini veya bebek beslenmesini olumsuz etkilememiştir. Akut hemoroidi olan hamile kadınlar doğumdan sekiz hafta önce ve doğumdan dört hafta sonra tedavi edildi 225) . Çalışmaya katılan kadınların yarısından fazlası, dördüncü gün 226'ya kadar semptomlardan kurtulduğunu bildirdi . Diosmin mutajenik değildir ve üreme işlevi üzerinde önemli bir etkisi yoktur 227) .

 

Lenfödem

Diosmin, lenf akışını ve lenf onkotik basıncını artırarak lenfatik sistem üzerinde etkilidir 228) . Göğüs kanseri için geleneksel tedaviye ikincil olarak üst ekstremite lenfödemini tedavi etmek için diosmin içeren bir flavonoid karışımı kullanıldı. Sonuçlar semptomlarda ve uzuv hacminde iyileşme gösterdi; şişmiş uzuv hacmindeki ortalama azalma yüzde 6,8'e ulaştı 229) . Ek olarak, sintigrafi ile değerlendirilen lenfatik fonksiyonel parametreler önemli ölçüde iyileştirildi. Yanıklar ve akciğer kontüzyonları gibi yüksek proteinli lenfödem ile ilgili hayvan çalışmaları, diosmin 230 ile önemli iyileşme göstermiştir ) .

 

Şeker hastalığı

Diosmin'in diyabetik komplikasyonlarla ilişkili faktörleri iyileştirdiği gösterilmiştir. Tip 1 diyabetik hastalarda glikasyon ve oksidatif stresin kan parametreleri, diosmin içeren bir flavonoid karışımı 231) ile müdahaleden önce ve sonra ölçüldü . Hemoglobin A1c'deki (HbA1c) bir düşüşe, glutatyon peroksidazdaki bir artış eşlik etti, bu uzun vadede azalmış kan glukoz seviyeleri ve artmış antioksidan aktivite 232) .

 

Diosmin, diyabetiklerde kılcal filtrasyon oranını normalleştirebilir ve iskemiyi önleyebilir. Tip 1 diyabetiklerin reolojik çalışmaları, diosmin'in kırmızı kan hücresi kümelenmesinin azalmasına bağlı olarak hemoreolojik iyileşmeleri kolaylaştırabildiğini, bu da kan akış direncini azaltarak hem staz hem de iskeminin azalmasına neden olduğunu göstermektedir 233) .

 

Kanser

Diosmin, bir dizi hayvan modelinde ve insan kanser hücre dizilerinde araştırılmış ve kemopreventif ve antiproliferatif olduğu bulunmuştur ( 234) . Etkili dozajları ve protokolleri belirlemek için bu alanda daha klinik odaklı araştırmalara ihtiyaç vardır.

 

Diosmin dozajı

Standart diosmin dozu günde iki kez 500 mg'dır. Akut dozlama için, dört gün boyunca günde üç kez 1.000 mg yükleme dozu, ardından üç gün boyunca günde iki kez 1.000 mg ve iki ay boyunca günde iki kez 500 mg idame dozu önerilir . 235) .

 

Diosmin hesperidin yan etkileri

Hesperidin tedavisinin avantajlarından biri, hamilelik döneminde bile güvenliğine, birikmemesine ve sınırlı yan etkisine bağlanmaktadır 236) . Hesperidin farelerde mutajenik, toksik ve kanserojen etkiler olmaksızın% 5'e kadar dozlarda uygulanmıştır, hatta 13 hafta sonra 237) . Diosmin'in mutajenik aktiviteye, embriyo toksisitesine veya üreme fonksiyonu üzerinde önemli bir etkiye sahip olmadığı düşünülmektedir. Transplasental göç ve anne sütüne geçiş minimumdur 238) . İnsan çalışmaları, hesperidin'in çok yüksek dozlara kadar güvenliğini ve iyi tolere edilebilirliğini uzun zamandır göstermiştir 239). Oral toksisite çalışmalardan elde edilen sonuçlar fazla 2 g / kg vücut ağırlığı arasında, oral hesperidin alımından sonra istenmeyen yan etkilerin olmadığını gösterdi 240) . Dahası, hesperidinin insana ağızdan uygulanması hastaların sadece% 10'unda küçük yan etkilere neden olmuştur 241) . Hesperidin güvenli bir fitokimyasal olmasına rağmen, bu fitokimyasalın olası etkileşimleri dikkate alınmalıdır. Hesperidin'in vinkristin ile birlikte uygulanması, hesperidinin daunomisin 242 ile etkileşime girmesine ek olarak, bu ilacın ilaç alımında bir artışa neden olur ). Hayvan çalışmalarında, hesperidin 4837,5 mg / kg medyan öldürücü doz (LD50) ile iyi bir güvenlik profili gösterdi ve en üstte kronik uygulamada, 500 mg / kg flavanon vücut ağırlığında herhangi bir anormalliğe neden olmadı, klinik belirtiler ve semptomlar ve kan parametreleri 243) . LD50 (Ölümcül doz 50), bir test örneğinin yüzde 50'sini öldüren, yutulan bir maddenin miktarıdır. Vücut ağırlığının kilogramı başına mg / kg veya miligram madde olarak ifade edilir.

 

Daflon 500 mg vazoprotektif venotonik madde olarak kullanılan hesperidinin 50 mg (% 10 hesperidin) ve Diosmin (% 90 Diosmin) 450 mg mikronize flavonoid karışımı içeren piyasadaki bir tablet dozaj formu 244) . Hesperidin karışımı için 13 ve 26 hafta boyunca, günlük dozun 35 katı çok yüksek bir doz kullanılarak, 3 g / kg vücut ağırlığından daha yüksek bir LD50 değeriyle (yani, günlük terapötik doz). 6 haftadan 1 yıla kadar hesperidin karışımı ile tedavi edilen 2850'den fazla hastayı kullanan klinik deneyler, normal hematolojik parametreler, toksisite belirtisi olmaksızın karaciğer ve böbrek fonksiyonları gösterdi 245) .

 

İlaç etkileşimleri

Diosmin, kırmızı kan hücresi toplanmasında ve kan viskozitesinde bir azalmaya neden olabilir 246) . Diosmin ve reçeteli ilaçlar arasında belgelenmiş olumsuz etkileşim vakaları yoktur, ancak diosmin ile aspirin veya diğer kan inceltici ilaçları birleştirirken dikkatli olunmalıdır.

 

Veriler, diosmin'in sağlıklı gönüllülerde sitokrom P450 aracılı metabolizma üzerinde inhibe edici bir etkiye sahip olduğunu ve bu etkinin birlikte alınan ilaçların farmakokinetiğini değiştirebileceğini göstermektedir. 450 mg diosmin ile dokuz günlük ön tedaviden sonra metronidazol verilen hastalar, metronidazolün serum konsantrasyonlarında değişikliklerin yanı sıra, metronidazol ve metabolitlerinin idrardaki konsantrasyonlarında kontrollere kıyasla değişiklikler göstermiştir