Sanfilippo Sendromu Nedir?

Mukopolisakkaridoz tip III (MPS 3) olarak da bilinen Sanfilippo sendromu, mukopolisakkaritler veya glikozaminoglikanlar (GAG'ler) olarak adlandırılan karmaşık şeker moleküllerini parçalamak için gerekli enzimlerden birinin eksikliğinden kaynaklanan nadir görülen ilerleyici bir genetik bozukluktur. Sanfilippo sendromu (mukopolisakkaridoz tip III), heparan sülfat adı verilen belirli bir mukopolisakkariti parçalamak için enzim eksikliğinden kaynaklanır. Mukopolisakkaritler, adlarını jöle benzeri yoğun kıvamlarından ('muco'), çok anlamına gelen 'poli' ve şeker anlamına gelen 'sakkarit'ten alır. Mukopolisakkaritler, kemik, kıkırdak, deri ve bağ dokularının yapımında kullanılan uzun şeker molekül zincirleridir. Vücut bu molekülleri kullanmayı bitirdiğinde onları enzimlerle parçalar ve yok eder. Sanfilippo sendromlu (mukopolisakkaridoz tip III) çocuklarda molekülleri parçalayacak enzim yoktur veya eksiktir. Bunun yerine, vücut bu glikozaminoglikanları (GAG'ler) hücrelerde depolar. Bu depolama aşamalı hasara neden olur. Beyin de dahil olmak üzere merkezi sinir sistemi hücrelerinde yüksek konsantrasyonlarda mukopolisakkaritler veya glikozaminoglikanlar (GAG'ler), bu bozukluklara eşlik eden nörolojik ve gelişimsel sorunlara neden olur.

 

Mukopolisakkaridozlar, "lizozomal depolama bozuklukları" olarak bilinen daha büyük bir hastalık grubunun parçasıdır, çünkü mukopolisakkaritleri parçalayan enzimler, hücrenin lizozom adı verilen bir bölmesinde bulunur. Lizozom genellikle hücrenin “atık bertaraf tesisi” olarak adlandırılır. 50'den fazla lizozomal depo bozukluğu vardır.

 

 

 

Sanfilippo sendromu (mukopolisakkaridoz tip III), genetik nedenleri ile ayırt edilen dört tip IIIA, IIIB, IIIC ve IIID'ye ayrılır. Sanfilippo sendromu, mukopolisakkaridozun en yaygın şeklidir; Tüm dört tipin tahmini insidansı 70.000 yenidoğanda 1'dir. Sanfilippo sendromu tip A (MPS IIIA) ve Sanfilippo sendromu tip B (MPS IIIB), Sanfilippo sendromu tip C (MPS IIIC) ve Sanfilippo sendromu tip D'den (MPS IIID) çok daha yaygındır. Sanfilippo sendromunun farklı türleri (mukopolisakkaridoz tip III) benzer belirti ve semptomlara sahiptir, ancak Sanfilippo sendromu tip A'nın (MPS IIIA) özellikleri tipik olarak yaşamın daha erken döneminde ortaya çıkar ve daha hızlı ilerler. Sanfilippo sendromu (mukopolisakkaridoz tip III) olan kişiler genellikle ergenlik veya erken yetişkinlik döneminde yaşarlar.

 

Sanfilippo Tip A en yaygın olanıdır. Diğerlerine göre daha erken ölümle en şiddetli tip olarak kabul edilir. Bu çocuklarda Heparan N-sülfataz enzimi eksiktir.

Sanfilippo Tip B ikinci en yaygın olanıdır. Bu, N-asetil-alfa-D-glukozaminidazdaki bir eksikliğin sonucudur.

Sanfilippo Tip C , Asetil-CoAlfa-glukosaminid asetiltransferazdaki bir eksiklikten kaynaklanır.

Sanfilippo Tip D , N-asetilglukozamin 6-sülfataz eksikliğinden kaynaklanır.

Sanfilippo sendromu (mukopolisakkaridoz tip III), insidansı 100.000 doğumda 0.28 ile 4.1 vaka arasında olduğu bildirilen nadir bir hastalık olarak sınıflandırılır 1) . Sanfilippo sendromu tip A (MPS IIIA), yaklaşık 100.000 doğumda 1'i etkileyen en yaygın alt tiptir ve bunu 200.000'de 1 ile B tipi takip eder 2) . Güney Avrupa'daki bazı ülkelerde, Sanfilippo sendromu tip B'nin A'dan daha yaygın olduğu bildirilmiştir. Sanfilippo sendromu tip C (MPS IIIC) ve Sanfilippo sendromu tip D (MPS IIID), rapor edilen insidanslar yaklaşık 1.5 milyonda 1'dir ve Sırasıyla 1 milyon doğumda 1.

 

Sanfilippo sendromu (mukopolisakkaridoz tip III) öncelikle beyni ve omuriliği (merkezi sinir sistemi) etkiler. Diğer vücut sistemleri de dahil olabilir. Sanfilippo sendromu (mukopolisakkaridoz tip III) olan kişiler genellikle doğumda durumun herhangi bir özelliğini göstermezler, ancak erken çocukluk döneminde bozukluğun belirti ve semptomlarını göstermeye başlarlar. Etkilenen çocuklar genellikle başlangıçta gecikmiş konuşma ve davranış sorunları yaşarlar. Huzursuz, yıkıcı, endişeli veya saldırgan olabilirler ve bazıları sosyal etkileşimler ve iletişimde zorlukla karakterize bir durum olan otizm spektrum bozukluğunun özelliklerini gösterirler. Sanfilippo sendromlu (mukopolisakkaridoz tip III) çocuklarda da uyku bozuklukları çok yaygındır. Bu durum ilerleyici zihinsel yetersizliğe ve daha önce kazanılmış becerilerin kaybına (gelişimsel gerileme) neden olur. Bozukluğun sonraki aşamalarında Sanfilippo sendromu (mukopolisakkaridoz tip III) olan kişilerde nöbetler ve hareket bozuklukları gelişebilir.

 

 

 

Sanfilippo sendromunun (mukopolisakkaridoz tip III) fiziksel özellikleri, diğer mukopolisakkaridoz tiplerinden daha az belirgindir. Sanfilippo sendromu (mukopolisakkaridoz tip III) olan bireyler tipik olarak hafif "kaba" yüz özelliklerine, büyük bir kafaya (makrosefali), hafif büyümüş bir karaciğere (hafif hepatomegali) ve göbek deliği çevresinde yumuşak bir çıkıntıya (göbek fıtığı) sahiptir veya alt karın (kasık fıtığı). Sanfilippo sendromlu (mukopolisakkaridoz tip III) bazı kişilerde boy kısalığı, eklem sertliği veya röntgende görülen çoklu iskelet anormalliklerini ifade eden hafif disostoz multipleks vardır. Etkilenen bireyler sıklıkla kronik ishal ve tekrarlayan üst solunum ve kulak enfeksiyonları yaşarlar.

 

 

Sanfilippo sendromu nedenleri

GNS, HGSNAT, NAGLU ve SGSH genlerindeki mutasyonlar Sanfilippo sendromuna (mukopolisakkaridoz tip III) neden olur. Bu genler, glikozaminoglikanlar (GAG'ler) adı verilen büyük şeker moleküllerinin parçalanmasında yer alan enzimlerin yapılması için talimatlar sağlar. Glikozaminoglikanlar (GAG'ler) başlangıçta bu durumun adını aldığı mukopolisakkaritler olarak adlandırılıyordu. GNS, HGSNAT, NAGLU ve SGSH enzimleri, heparan sülfat adı verilen bir glikozaminoglikan alt kümesinin aşamalı olarak parçalanmasında rol oynar.

 

TİP ..………. GEN ………… ENZİM

MPS IIIA…….. SGSH …………heparan N-sülfataz

MPS IIIB…….. NAGLU ……….alfa-N-asetilglukozaminidaz

MPS IIIC…….. HGSNAT ……..heparan- alfa-glukozaminid N-Asetiltransferaz

MPS IIID…….. GNS ………….N-asetilglukozamin 6-sülfataz

 

 

 

Sanfilippo sendromu tip A (MPS IIIA), SGSH genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve Sanfilippo sendromu tip B (MPS IIIB), NAGLU gen mutasyonlarından kaynaklanır. HGSNAT genindeki mutasyonlar Sanfilippo sendromu tip C'ye (MPS IIIC) neden olur ve GNS gen mutasyonları Sanfilippo sendromu tip D'ye (MPS IIID) neden olur. Bu genlerdeki mutasyonlar enzim fonksiyonunu azaltır veya ortadan kaldırır. Bu enzimlerden herhangi birinin eksikliği, heparan sülfatın parçalanmasını bozar. Sonuç olarak, kısmen parçalanmış heparan sülfat, hücreler içinde, özellikle lizozomların içinde birikir. Lizozomlar, hücredeki farklı molekül türlerini sindiren ve geri dönüştüren bölmelerdir. MPS III gibi moleküllerin lizozomların içinde birikmesine neden olan durumlara lizozomal depolama bozuklukları denir. Araştırmacılar, glikozaminoglikanların (GAG'ler) birikmesinin, lizozomların içindeki diğer proteinlerin işlevlerine müdahale ettiğine ve hücrelerin normal işlevlerini bozduğuna inanıyor. Sanfilippo sendromunda (mukopolisakkaridoz tip III) heparan sülfat birikiminin neden çoğunlukla merkezi sinir sistemini etkilediği bilinmemektedir.

 

Sanfilippo sendromu kalıtım paterni

Sanfilippo sendromu (mukopolisakkaridoz tip III), otozomal resesif bir paternle kalıtılır, bu da her hücredeki genin her iki kopyasının da mutasyona sahip olduğu anlamına gelir. Bu, her iki ebeveynin de değiştirilmiş genin bir kopyasına ve bir normal kopyaya sahip olduğu anlamına gelir - bunlar taşıyıcı olarak bilinir ve durumun belirtilerini göstermez. Sanfilippo sendromlu (mukopolisakkaridoz tip III) bir çocuk, her bir ebeveynden birer tane olmak üzere, değiştirilmiş genin iki kopyasını miras alır.

 

Otozomal çekinik kalıtımda, her ikisi de taşıyıcı olan bir çiftin her gebeliğinde:

 

Etkilenen bir çocuğa sahip olma şansı %25 (4'te 1)

Bir çocuğun değiştirilmiş genin yalnızca bir kopyasını alma ve dolayısıyla taşıyıcı olma olasılığı %50 (1'de 2)

Bir çocuğun etkilenmeme veya taşıyıcı olmama olasılığı %25 (4'te 1).

Erkekler ve kadınlar için risk aynıdır.

Şekil 1. Sanfilippo sendromu otozomal çekinik kalıtım paterni

 

Sanfilippo sendromu otozomal çekinik kalıtım paterni

Kendileri veya aile üyeleri için genetik riskler veya genetik testler hakkında özel soruları olan kişiler bir genetik uzmanıyla konuşmalıdır.

 

Topluluğunuzda bir genetik uzmanı bulmak için kaynaklar çevrimiçi olarak mevcuttur:

 

Ulusal Genetik Danışmanlar Derneği ( https://www.findageneticcounselor.com/ ) Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada'da aranabilir bir genetik danışmanlar dizini sunar. Yer, isim, uygulama/uzmanlık alanı ve/veya Posta Koduna göre arama yapabilirsiniz.

Amerikan Genetik Danışmanlık Kurulu ( https://www.abgc.net/about-genetic-counseling/find-a-certified-counselor/ ) dünya çapında sertifikalı genetik danışmanların aranabilir bir dizini sağlar. Uygulama alanına, isme, kuruluşa veya konuma göre arama yapabilirsiniz.

Kanada Genetik Danışmanlar Birliği ( https://www.cagc-accg.ca/index.php?page=225 ) Kanada'da aranabilir bir genetik danışman rehberine sahiptir. Ada, adrese, bölgeye veya hizmetlere olan uzaklığa göre arama yapabilirsiniz.

American College of Medical Genetics and Genomics ( http://www.acmg.net/ACMG/Genetic_Services_Directory_Search.aspx ), Amerika Birleşik Devletleri'ndeki tıbbi genetik klinik hizmetlerinin aranabilir bir veri tabanına sahiptir.

Sanfilippo sendromu belirtileri

Sanfilippo sendromlu (mukopolisakkaridoz tip III) çocuklar genellikle doğumda normal görünürler, ancak gelişimsel gecikme genellikle 2-5 yaşlarında görülür. Zihinsel ve motor gelişim 3-6 yaşlarında zirveye ulaşır ve bundan sonra genellikle davranış bozuklukları ve entelektüel gerileme meydana gelir. Bununla birlikte, hiperaktivite ve sinirlilik gibi davranış sorunları daha erken ortaya çıkabilir. Şiddetli davranış bozukluğu, Sanfilippo sendromunun çok yaygın bir özelliğidir ve bozukluğun yönetilmesi daha zor yönlerinden biridir.

 

Sanfilippo sendromu erken belirtileri:

 

konuşma gecikmesi

Tekrarlayan kulak/sinüs enfeksiyonları

Büyük kafa boyutu

İshal/kronik gevşek dışkı

Kötü uyku

Konuşma/gelişimsel gecikmeler

“Otistik” davranışlar

önemli hiperaktivite

Doğumda solunum sorunları

Diğer semptomlar kaba saç, aşırı kıllanma (hirsutizm), hafif kaba yüz hatları, uyku sorunları, hafif büyümüş karaciğer ve/veya dalak, konuşma gecikmesi, solunum ve kulak enfeksiyonları, ishal, fıtıklar, nöbetler ve titrek ve düzensiz yürüyüş olabilir. . Bazı çocuklarda işitme kaybı ve görme bozukluğu gelişebilir.

 

Sanfilippo sendromlu çocuklar, motor işlevleri azalmadan önce, özellikle konuşma başta olmak üzere, genellikle entelektüel işlevlerini kaybetmeye başlarlar. Kardeşler arasında bile gerileme hızında büyük değişkenlik vardır, bazıları hızlı fonksiyon kaybı gösterirken diğerleri hastalığın çok daha yavaş ilerlediğini gösterir. Ölüm, 10 yaşından önce, ortalama 15 ila 20 yaşlarında olmak üzere, yaşamın üçüncü veya dördüncü dekatına kadar ortaya çıkabilir.

 

 

 

Sanfilippo sendromu, genellikle ebeveynler, çocuklarının 2 ila 6 yaşları arasındaki gelişimsel kilometre taşlarını kaçırdığını ve resmi değerlendirmeyi üstlendiğini bulduklarında teşhis edilir. Nadir görülmesi nedeniyle, hastalık çoğu tıp doktoruna büyük ölçüde yabancıdır. Doğru bir teşhis konmadan önce ebeveynlerin, çocuklarının yaşadığı zorlukların nedenini bulmak için yıllarca aramaları nadir değildir. Sanfilippo sendromu, DEHB (dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu), otizm spektrum bozukluğu ve zihinsel engelli olarak maskelenebilir. Altta yatan tanıyı bulmadaki bu gecikme nedeniyle, birçok aile bu arada başka çocukları da doğurmuş ve ancak küçük çocuklarının da Sanfilippo hastalığından etkilendiğini öğrenmiştir.

 

Sanfilippo sendromu ilerledikçe, çocuklar tipik olarak aşırı hiperaktivite ve davranış sorunları geliştirir. Uyku sorunları o kadar şiddetli hale gelir ki günlerce veya gece sadece birkaç saat uyuyamazlar. Konuşma, yürüme ve ağızdan yemek yeme gibi kazandıkları tüm yetenek ve becerileri yavaş yavaş kaybederler.

 

Sanfilippo sendromu daha sonra özellikleri:

 

İlerleyici zihinsel engelli

nöbetler

Büyümüş karaciğer / dalak

Belirgin/kalın kaşlar

İşitme kaybı (daha erken ortaya çıkabilir)

Hareket kaybı – yürüme, koşma, desteksiz oturma

Ağızdan yemek yeme yeteneğinin kaybı

Hareket bozuklukları, distoni

Sanfilippo sendromu teşhisi

Sanfilippo sendromunu (mukopolisakkaridoz tip III) teşhis etmek için, glikozaminoglikanlar (GAG'ler) genellikle önce idrarda ölçülür, ardından kandaki veya küçük bir deri örneğindeki enzim aktivitesi ölçülür. İdrarda heparan sülfat artışı ve dört enzimden herhangi birinin aktivitesinde azalma (yukarıdaki tabloda gösterilmiştir) genellikle Sanfilippo sendromu tanısı ile uyumludur ve A, B, C veya D tipi Sanfilippo sendromunu tanımlayacaktır. Sanfilippo sendromu tipini bilmek önemlidir çünkü bu, genetik testleri kolaylaştıracaktır ve daha da önemlisi, geliştirilmekte olan tedavilerin çoğu sadece belirli tipler içindir.

 

Bir kan örneğinin genetik testi, DNA'daki kesin değişikliklerin tanımlanmasına izin verecektir. Ailedeki diğer çocuklar, gelecekteki gebelikler ve geniş aile üyeleri üzerindeki etkileri öğrenmek için genetik danışmanlığa katılmak önemlidir. Danışman, kalıtım modelini açıklayacak ve kimin test edilmesi gerektiği konusunda tavsiyede bulunacaktır.

 

Genetik tanı biliniyorsa, bu bilgi ailenin diğer risk altındaki üyelerini test etmek için kullanılabilir. Ayrıca gelecekteki gebeliklerin doğum öncesi testi (hâlâ rahimdeyken bir fetüsün test edilmesi) ve/veya preimplantasyon teşhisi (ilgili gen mutasyonunu taşımayanları seçmek için IVF yoluyla oluşturulan embriyoların testi) için de kullanılabilir.

 

Sanfilippo sendromu tedavisi

Sanfilippo sendromunun tedavisi semptomatik ve destekleyicidir. Sanfilippo sendromlu (mukopolisakkaridoz tip III) çocukların multidisipliner bir uzman ekip tarafından yönetilmesi, bu çocuklara en iyi yaşam kalitesini vermeleri açısından önemlidir. Farklı aşamalarda bu, aşağıdakilerin bir kombinasyonunu içerebilir: bir nörolog, gelişimsel çocuk doktoru, metabolik/genetik uzmanı, ortopedi, gastroenterolog, göz doktoru, kardiyolog, endokrinolog, yardımcı sağlık (örneğin fizyoterapi, OT, davranış terapistleri) ve bir KBB (kulak, burun ve boğaz) uzmanı.

 

Sanfilippo sendromu tedavisi

Sanfilippo sendromunun henüz bir tedavisi yok. Şu anda yalnızca destekleyici veya “palyatif” bakım mevcuttur. Bugün Sanfilippo ile yaşayan çocuklar için bir klinik araştırmaya katılmak, bir tedaviyi denemek için tek fırsatlarıdır. Ne yazık ki, bu denemeler yalnızca çok az sayıda hastayı kabul ediyor ve zaman bu çocukların yanlarında olan bir şey değil.

 

Birkaç farklı yaklaşımın güvenliğini ve etkinliğini ölçmek için tasarlanmış klinik deneyler devam etmektedir. Terapötik yaklaşımlar şunları içerir:

 

Değiştirilmiş genin işlevsel bir kopyasını vücuda vermek için zararsız bir virüsün kullanılmasını içeren gen tedavisi

Eksik enzimin uygulandığı enzim replasman tedavisi

Substrat azaltma tedavisi: Araştırmacılar, vücut tarafından üretilen mukopolisakkaritlerin miktarını azaltabilecek ilaçlar arıyorlar.

Umut verici olmasına rağmen laboratuvar temelli araştırmaların ilk aşamalarında olan kök hücre tedavisi

Güncel klinik araştırmalara ilişkin bilgiler internette  https://clinicaltrials.gov adresinde yayınlanmaktadır . ABD hükümeti fonu alan ve bazıları özel sektör tarafından desteklenen tüm çalışmalar bu hükümet web sitesinde yayınlanmaktadır.

 

Avrupa'da yürütülen klinik deneyler hakkında daha fazla bilgi için iletişime geçin: https://www.clinicaltrialsregister.eu

 

Sanfilippo sendromu prognozu

Sanfilippo sendromunun en yıkıcı etkileri beyin üzerindedir. Çocuklar hiperaktivite, uykusuzluk, konuşma kaybı, tuvalet becerisi kaybı, zihinsel yetersizlik, kalp sorunları, görme kaybı, nöbetler, hareket kaybı, bunama ve nihayetinde ölüm yaşarlar.

 

Hastalığın ilerlemesi, bir çocuktan diğerine önemli ölçüde değişebilir, bu da tahmin etmeyi özellikle zorlaştırır. Semptomlar geniş bir yelpazeyi kapsar ve bazı çocuklar belirli semptomları diğerlerinden daha fazla yaşayabilir.

 

Sanfilippo sendromu yaşam beklentisi

Sanfilippo sendromu (mukopolisakkaridoz tip III) olan kişiler genellikle ergenlik veya erken yetişkinlik döneminde yaşarlar. Ölüm, 10 yaşından önce, ortalama 15 ila 20 yaşlarında olmak üzere, yaşamın üçüncü veya dördüncü dekatına kadar ortaya çıkabilir. Yaşam beklentisi tipik olarak 15 yıl civarındadır 3) .