Uridin Nedir?

Üridin, ribonükleik asit (RNA) biyosentezi, glikojen sentezi, lipid birikimi ve diğer birçok temel hücresel süreç 1) . Üridin ayrıca sistemik metabolizmaya katkıda bulunur, ancak altta yatan mekanizmalar belirsizliğini korur 2). Üridin, organizmanın homeostazı ile yakından ilişkilidir, glikoz homeostazını, lipid metabolizmasını, amino asit metabolizmasını ve diğer yaşam süreçlerini düzenler. Ek olarak, üridin toksik olmayan ilaç bileşenlerine sahip olduğu için şu anda kalıtsal hastalık, kanser, nöbet ve merkezi sinir sistemi bozukluklarının tedavisinde kullanılmaktadır. Üridin, nükleik asitleri oluşturan beş standart nükleositten biridir, diğerleri adenosin, timidin, sitidin ve guanozindir. Beş nükleosit genellikle tek harfli kodları sırasıyla U, A, T, C ve G olarak kısaltılır. Bununla birlikte, timidin, üridinde bulunan ribofuranoz halkasından ziyade bir 2p-deoksiribofuranoz parçası içerdiğinden daha yaygın olarak 'dT' ('d', 'deoksiyi temsil eder) olarak yazılır. Bunun nedeni, timidinin ribonükleik asitte (RNA) değil deoksiribonükleik asitte (DNA) bulunmasıdır. Tersine, üridin DNA'da değil RNA'da bulunur. Kalan üç nükleosit hem RNA hem de DNA'da bulunabilir. RNA'da A, C ve G olarak temsil edilirken DNA'da dA, dC ve dG olarak temsil edilirler.

 

Üridin, çok hedefli etkilere sahiptir çünkü hızla diğer biyolojik olarak aktif moleküllere dönüştürülebilir 3) . Üridin, RNA ve DNA sentezi için gerekli pirimidin nükleotidleri halinde kurtarılır 4) . Sitidin trifosfat yoluyla üridin, membran fosfolipid biyosentezini destekler. İdrar trifosfat yoluyla, üridin, sırasıyla glikojen biyosentezi ve protein O bağlantılı glikozilasyon için substratlar olan üridin difosfat glikoz (UDPG) ve üridin difosfat N-asetilglukozamin (UDP-GlcNAc) oluşumunu destekler. Üridin katabolizması, protein lizin asetilasyonu için bir substrat olan asetil-CoA üretir. En ilginç olanı, de novo pirimidin biyosentezi mitokondriyal solunum zincirine bağlıdır 5). Üridinin mitokondriyal işlevler üzerindeki koruyucu işlevinin, diğer pirimidin ara maddelerine 6) dönüşümü aracılığıyla gerçekleştiği düşünülmektedir .

 

 

 

Üridin ayrıca glikojen birikimi, protein ve lipid glikosilasyonu, hücre dışı matris biyosentezi ve ksenobiyotiklerin detoksifikasyonu için gerekli olan pirimidin-lipit ve pirimidin-şeker konjugatlarını (doğal olarak üretilmeyen veya içinde bulunması beklenmeyen bir organizma içinde bulunan bir kimyasal madde) üretmeye hizmet eder. organizma) 7) . Bu anabolik reaksiyonlar, normal hücresel fonksiyon ve hayatta kalma için kritiktir. Ek olarak, üridin fosforilazın neden olduğu üridin katabolizması, vücut ısısı ve sirkadiyen ritim gibi sistemik metabolizma için önemli olayları düzenleyebilir 8) . Önemli fizyolojik ve farmakolojik rollerine rağmen, üridin, adenozinden çok daha az araştırma vurgusu almıştır 9) .

 

Plazma üridin konsantrasyonları insanlarda sıkı bir şekilde düzenlenir, ancak dolaşımdaki üridinin homeostazının altında yatan mekanizmalar bilinmemektedir 10) . Karaciğer, plazma üridin seviyelerini kontrol eden, hepatositlerdeki de novo biyosenteze ve Kupffer hücreleri yoluyla üridin klirensine aracılık eden ana organ olarak kabul edilir 11) . Karaciğer baskın biyosentetik organdır ve tokluk durumunda plazma üridine katkıda bulunurken, adiposit açlık durumunda üridin biyosentetik aktivitesine hakimdir  12). Plazma üridinin çoğu, portal venden alındıktan sonra karaciğer tarafından parçalanır. Safra atılımı, plazma üridin klirensi için birincil mekanizmadır. Bununla birlikte, karaciğerin üridin degradasyonunu düzenlediği süreçler ve bu büyük klirens sürecinin biyolojik etkileri incelenmemiştir 13) . Besin alımı safra salınımını tetiklediğinden, plazma üridin seviyeleri açlık sırasında yükselir ve yemek sonrası durumda hızla düşer. Açlıkla ilişkili plazma üridinin artışı, vücut ısısının düşmesiyle sonuçlanan hipotalamik bir tepkiye yol açarken, safra aracılı üridin salınımı, plazma üridinin azalmasını teşvik eder ve insülin duyarlılığını arttırır 14) .

 

 

 

Bir dizi biyolojik fonksiyon için sürekli bir dolaşımdaki üridin tedariki gereklidir 15) ve plazma üridin homeostazının üridin takviyesi yoluyla bozulması, sistemik metabolizma üzerinde derin etkilere sahiptir 16) . Gıdalardaki kısa süreli üridinin takviyesi farelerde insülin duyarlılığını artırır, ancak uzun süreli uygulama yağlı karaciğere neden olur ve diyabet öncesi gelişimini destekler  17) . Bu nedenle, plazma üridinin kontrolü, enerji homeostazına sıkı sıkıya bağlıdır 18) .

 

İnsanlarda, üridin plazmada diğer pürin ve pirimidin nükleositlerinden önemli ölçüde daha yüksek miktarlarda bulunur, bu nedenle endojen pirimidin sentezi için kullanılabilir 19) . Üridin gibi üreme organları, merkezi ve periferal sinir sistemi olarak ya da hastalığı olmayan organlarda, çeşitli biyolojik etkileri olduğu da numarası vardır ve karaciğer ) 20. Ek olarak, klinik durumlarda 5-florourasilin olumsuz etkilerine karşı koruma sağlamak için bir kurtarma ajanı olarak kullanılır. Üridinin biyolojik etkileri, plazma konsantrasyonu ile ilişkili olabileceğinden, bu konsantrasyon üzerinde etkisi olan faktörleri incelemek önemlidir. Üridinin plazma konsantrasyonundaki artışla ilişkili faktörler arasında ATP tüketiminin artması, glikojenez yoluyla artan üridin difosfat (UDP) -glukoz tüketimi, nükleosit taşıma yolu yoluyla hücreler tarafından üridin alımını inhibe etme, artan bağırsak emilimi ve artmış 5-fosfribosil-1 bulunur. pirofosfat ve üre sentezi. Bunun tersine, üridinin plazma konsantrasyonunu azaltan faktörler, nükleosit taşıma yolu yoluyla hücreler tarafından hızlandırılmış üridin alımı ve azalmış pirimidin sentezi ile ilişkilidir.

 

Deng ve arkadaşları,  21) plazma üridin seviyelerinin farelerde, sıçanlarda ve insanlarda açlık ve yeniden beslenme yoluyla düzenlendiğini buldu. Oruç, plazma üridin düzeylerini artırır ve bu artış büyük ölçüde adipositlere bağlıdır. Bunun tersine, yeniden besleme safra klerensi yoluyla plazma üridin seviyelerini düşürür. Oruç sırasında vücut ısısında meydana gelen düşüş için plazma üridinin yükselmesi gerekir. Ayrıca, plazma üridinin beslenmeyle indüklenen klirensi, glikoz metabolizmasını iyileştirir. Ayrıca, üridin homeostazında leptin sinyalleşmesini ve bunun sonucunda metabolik kontrol ve termoregülasyonu etkileyen bulgular da sunuyoruz. Bunların sonuçları adiposit bağımlı uridin biyosentezini içeren bir mekanizma ve sinyal leptin plazma üridin yöneten enerji homeostazı ve termo göstermektedir ) 22 .

 

Önceki çalışmalar, üridinin hem vücut ısısını hem de beslenme davranışını etkilediğini göstermektedir. Örneğin, yüksek dozda üridin enjeksiyonu kemirgenlerde vücut ısısını düşürür  23) . Üridin degradasyonunu inhibe eden bir bileşik olan benzilasikloridinin birlikte uygulanması, bu sıcaklık düşüşünü kısmen önler 24) . Ek olarak, yüksek plazma üridin, beyin (hipotalamik) üridin difosfat (UDP) seviyelerini artırabilir, bu da daha sonra AgRP (Agouti ile ilişkili protein) nöronlarının P2Y2'ye bağlı aktivasyonu yoluyla gıda alımını teşvik eder 25) .

 

Üridin monofosfat

Üridin-5′-monofosfat (UMP) olarak da bilinen üridin monofosfat, dolaşımdaki ve beyin üridininin bir öncüsüdür 26) . Omega-3 yağ asidi dokosaheksaenoik asit (DHA) gibi, üridin de kolaylıkla kan-beyin bariyerini (BBB) ​​geçer ve beyin hücrelerine girer 27) . Daha sonra uridin trifosfat (UTP) oluşturmak için üridin-sitidin kinazlar tarafından fosforile edilir; bu, CTP sentetaz tarafından Kennedy döngüsü aracılığıyla fosfatid biyosentezinde olağan hız sınırlayıcı öncü olan sitidin trifosfata (CTP) dönüştürülebilir 28) . Örneğin, sitidin trifosfat (CTP), sitidin-5'-difosfokolin (CDP-kolin) oluşturmak için fosfokolin ile birleşebilir 29), daha sonra nöronal zarlardaki ana fosfatid olan fosfatidilkolini vermek üzere DAG ile birleşir 30) . Üridin, sinir büyüme faktörü 31) ile tedavi edilen PC-12 hücrelerinde nörit büyümesini ve in vivo 32) sıçan striatumundan nörotransmiter salımını destekler . Dahası, DHA ile verildiğinde üridin, yetişkin gerbil beynindeki membran fosfatidlerini ve sinaptik proteinleri arttırır 33). Bu sonuçlar, üridinin ve DHA'nın nöronal veya sinaptik membranlarda fosfatid sentezini artırabildiğini göstermektedir. Ayrıca, omega-3 yağ asidi dokosaheksaenoik asit (DHA) ve kolin alan hayvanlara üridin monofosfat verilmesinin fosfatid sentezi üzerindeki etkileri, her iki tedaviden sonra gözlenen artışların toplamından önemli ölçüde daha büyük olma eğilimindedir 34) . Y-labirent odasında eğitimin alınmasından 30 dakika önce sıçanların hipokampına lokal üridin monofosfat uygulaması, 48 saat sonra incelendiği üzere performansın arttığı bildirildi 35) . Üridin monofosfatla zenginleştirilmiş bir diyet, yoksullaştırılmış çevre koşulları altında yetiştirilen sıçanlar arasında gözlemlenen hafıza bozukluklarını tersine çevirebilir 36). DHA artı kolin ile birlikte üridin monofosfat tüketimi, sadece kolin artı DHA verilerek üretilen hipokampal dendritik yoğunluktaki artışları güçlendirir 37) .

 

Üridin triasetat

Üridin triasetat, orotik asidüri tip 1 (OA1) olarak da bilinen kalıtsal orotik asidüriyi tedavi etmek için kullanılır. Kalıtsal orotik asidüri, üridin eksikliğinden kaynaklanan nadir bir metabolik hastalıktır. Üridin triasetat, 2015 38'de kalıtsal orotik asidüri (orotik asidüri tip 1 [OA1]) tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı aldı . Tedavi olmaksızın, orotik asidüri tip 1 (OA1) olan çocuklar nötropeni, gelişme geriliği, gelişimsel gecikme ve zihinsel engel yaşayabilir 39). Üridin triasetat, kalıtsal orotik asidüri hastalarında normal olarak üretilemeyen üridinin yerini alarak çalışan bir pirimidin analoğudur. Kalıtsal orotik asidüri (orotik asidüri tip 1 [OA1]) idrarda yüksek seviyelerde orotik asit ile karakterizedir 40) . Kalıtsal orotik asidüri tipik olarak yaşamın ilk aylarında megaloblastik aneminin yanı sıra fiziksel ve entelektüel gelişimdeki gecikmelerle belirgin hale gelir 41). Kalıtsal orotik asidüri (orotik asidüri tip 1 [OA1]), UMPS genindeki değişikliklerden (mutasyonlar) kaynaklanır ve kalıtım otozomal resesiftir. Kalıtsal orotik asidüri (orotik asidüri tip 1 [OA1]), mitokondriyal bozukluklar, lizinürik protein intoleransı ve karaciğer hastalığını içerebilen diğer orotik asidüri nedenlerinden farklıdır 42) .

 

Üridin triasetat, pirimidin analogları adı verilen bir ilaç sınıfındadır. Üridin triasetat, belirli kemoterapi ilaçlarından kaynaklanan hücre hasarını bloke ederek çalışır. Üridin triasetat, florourasil veya kapesitabin (Xeloda) gibi çok fazla kemoterapi ilacı alan veya florourasil veya kapesitabin aldıktan sonraki 4 gün içinde belirli şiddetli veya yaşamı tehdit edici toksisiteler geliştiren çocukların ve yetişkinlerin acil tedavisi için kullanılır 43) . Üridin triasetat yalnızca doktorunuzun reçetesiyle kullanılabilir.

 

Üridin biyosentezi ve katabolizma yolu

İdrar metabolizmasının üç yol içerdiği kabul edilmektedir: de novo sentezi, kurtarma sentezi yolu ve katabolizma 44) . Hücre içinde nükleotidler, de novo sentez yolu ile basit bir metabolitten sentezlenebilir veya kurtarma sentez yolu 45 ile geri dönüştürülebilir . Normal vücut fonksiyonlarını sürdürmek için endojen kaynak yetersiz olduğunda, üridin esas olarak normal büyümeyi ve hücre fonksiyonunu sürdürmek için diyetle dışsal olarak desteklenir 46) . Katabolizması sırasında, üridin beta-alanine dönüştürülür ve ardından beyne ve kas dokularına salgılanır 47) .

 

Üridin biyosentezi

Üridin de novo sentezi, glutaminden kaynaklanır ve üridin biyosentezi sırasında hız sınırlayıcı enzimleri kodlayan CAD proteini tarafından katalize edilir 48) . CAD, karbamoil fosfat sentetaz (CPS II, EC = 6.3.5.5), aspartik transkarbamoilaz (ATCase, EC = 2.1.3.2) ve dihidroorotazdan (DHO, EC = 3.5.2.3) oluşan çok alanlı bir enzimdir. hız sınırlayıcı enzim ve CPS II'nin regülasyonu, üridin 5′-trifosfat (UTP) geri besleme inhibisyonu ve fosforibosil pirofosfat (PRPP) aktivasyonu aracılık eder 49)

 

 

. De novo yolunda, CAD katalizli glutamin, ara metabolitler olan karbamoil fosfat, karbamoil aspartat ve dihidroorotat üretir (Şekil 1).

 

Pirimidin biyosentezindeki dördüncü aşama, önemli bir ara madde, orotat oluşturmak için dihidroorotat dehidrojenaz (DHODH) ile katalize edilir. Orotat birikimi, hücre içi lipid birikimini uyarabilir 50) . DHODH, mitokondriyal iç zarın dış yüzeyinde bulunan ve pirimidin biyosentezini mitokondriyal enerji metabolizmasına bağlayan mitokondriyal, solunum zinciri bağlı bir enzimdir 51) . Daha sonra orotat, sırasıyla orotat fosforibosiltransferaz ve orotidin 5p-fosfat dekarboksilaz tarafından orotidin monofosfata (OMP) ve üridin monofosfata (UMP) dönüştürülür. Daha sonra, üridin monofosfat (UMP), nükleotidaz tarafından üridine defosforile edilir veya sitidin deaminaz ( 52) tarafından sitidinden oluşturulur .

 

Yakın zamanda yapılan bir çalışma, istirahat / düşük proliferasyon yapan hücrelerin, RNA 53'ü sentezlemek için esas olarak nükleotid kurtarma yoluna dayandığını göstermiştir ) . Ayrıca, üridin, pirimidin kurtarma yolu yoluyla üridin 5′-trifosfat (UTP) ve sitozin 5′-trifosfattan (CTP) elde edilebilir. Üridin 5p-trifosfat (UTP) ayrıca glikojen sentezi, protein glikosilasyon ve membran fosfolipid biyosentezinde de rol oynar 54) . Pirimidin nükleotid kurtarma sentezi yolunda, üridin-sitidin kinaz 2 (UCK2), pirimidin nükleotidlerinin (üridin ve sitidin) karşılık gelen monofosfatlara fosforile edilmesinden sorumlu bir fosforilaz görevi görür 55). Nükleosit monofosfat kinaz, üridin 5′-difosfat (UDP) ve sitozin 5′-difosfat (CDP) üretmek için üridin monofosfatı ve CMP'yi ayrıca fosforile eder. UDP ve CDP, üridin 5p-trifosfat (UTP) ve sitozin 5p-trifosfat (CTP) üretmek için nükleosit difosfat kinaz tarafından ayrıca fosforile edilir. Daha sonra, UTP ve CTP yalnızca gen duplikasyonu için kullanılır. Nükleik asit katabolizması sırasında, bazı nükleozid monofosfatlar salınır ve kurtarma sentez yolunda üridin-sitidin kinaz 2 (UCK2) tarafından yeniden kullanılır 56). Memelilerde, üridin-sitidin kinaz 2 (UCK2), hücresel metabolizma için gerekli pirimidin nükleotitlerini sentezlemek için ATP tarafından alosterik olarak aktive edilir. Nükleotid üretimi, üridin 5p-trifosfat (UTP) ve sitozin 5p-trifosfat (CTP) 57) tarafından üridin-sitidin kinaz 2'nin (UCK2) geri besleme inhibisyonu ile kontrol edilir . Bu nedenle, üridin-sitidin kinaz 2 (UCK2), potansiyel bir kemoterapötik ilaç hedefi 58'dir) .

 

Şekil 1. Uridinin De novo sentezi

 

Uridinin de novo sentezi

Dipnotlar: (1) karbamoil fosfat sentetaz (CPS II); (2) aspartat transkarbamoilaz (ATCase); (3) dihidroorotaz (DHO); (4) dihidroorotat dehidrojenaz (DHODH); (5) orotat fosforibosiltransferaz; (6) orotidin 5p-fosfat dekarboksilaz; (7) nükleotidaz; (8) üridin fosforilaz.

 

[Kaynak 59) ]

Üridin katabolizması

Üridin katabolizması beta-alanin ve asetil-CoA üretir ve protein asetilasyonunda bir artışa neden olur 60) . Üridin, UPP geni tarafından kodlanan üridin fosforilaz (UPaz) tarafından urasile indirgenir. Üridin fosforilaz (UPaz) omurgalılarda iki homolog forma sahiptir: UPase1 ve UPase2 61) . UPP1 geni tarafından kodlanan UPase1, üridin homeostazını düzenler ve her yerde eksprese edilir. UPase1 veya UPase1 gen knockout'unun enzimatik aktivitesinin inhibisyonu, plazma ve dokularda yüksek seviyelerde üridin ile sonuçlanır 62) . UPase2, UPP2 geni tarafından kodlanan karaciğere özgü bir proteindir ve pirimidin kurtarma reaksiyonları için vazgeçilmezdir 63). UPase2'nin enzimatik aktivitesinin inhibisyonu, karaciğerdeki endojen üridin seviyesini arttırır, böylece karaciğeri ilaca bağlı lipid birikimine karşı korur 64) . Daha sonra urasil, dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) ve hidropirimidin hidrataz (aynı zamanda dihidropirimidinaz olarak da bilinir) tarafından dihidrourasil ve N-karbamoil-β-alanine ayrıştırılır ve bu da-üreidopropionaz tarafından β-alanine dönüştürülür 65) . Beta-Alanin atılır veya beyin ve kas gibi diğer dokulara girer.

 

İdrar konsantrasyonunun düzenleme mekanizması

Memelilerde plazma üridin konsantrasyonu, diğer pirimidin nükleotidleri ve bazlarından daha yüksek olan 3 ila 8 μM arasındadır 66) . Çoğu doku, üridini sentezleyemez; bu nedenle, plazmayı bir üridin kaynağı olarak kullanın 67) . Plazma üridin konsantrasyonu, insanlarda ve kemirgenlerde çeşitli faktörler tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir 68) .

 

Beslenme davranışı, üridinin plazma konsantrasyonunu düzenler

 

 

Son zamanlarda yapılan bir dizi çalışma, plazma üridinin dinamik regülasyonunun beslenme davranışı ile ilişkili olduğunu göstermektedir 69) . İdrar biyosentezinde ana organ olarak karaciğer, farklı beslenme durumları sırasında glikoz metabolizmasını düzenleyerek üridin homeostazını sürdürür 70) . Beslenme döneminde, üridin sentezi esas olarak karaciğer dokusunda meydana gelir. Bununla birlikte, açlık döneminde, üridin sentezi, karaciğer glikoz üretimine odaklandığından, adipositlere bağlıdır 71). Oruç tutmanın ve yeniden beslenmenin plazma üridin düzeylerinde değişikliklere nasıl neden olabileceğini incelemek için deneyler, C57BL / 6 farelerinde, Sprague-Dawley sıçanlarında ve sağlıklı kadınlarda gerçekleştirildi. Açlık durumunda, yağ dokusu, üridin biyosentezi yoluyla üridinin plazma konsantrasyonunu yükseltirken, plazma üridin seviyeleri yeniden beslenmeden sonra hızla düşmüştür 72) . Azalmaya, adipositlerde üridin sentezinde bir azalma ve safrada üridin klirensindeki bir artış neden olur 73) .

 

Üridin, uridin fosforilaz tarafından in vivo olarak urasile katalize edilebilir. Üridin fosforilazın, açlık hali sırasında urasil ve dihidroürasildeki önemli artışın doğrudan bir nedeni olduğu varsayılmaktadır 74) . Endojen plazma urasil seviyeleri, gıda alımından ziyade büyük ölçüde üridin homeostazına bağlıdır 75) . Böylece açlık sırasında plazma üridin konsantrasyonu artarken, yeniden beslenme sonrasında azalır.

 

Yağ dokusu, plazma üridin homeostazını düzenler

Son çalışmalar, yağ dokusunun plazma üridin homeostazında vazgeçilmez bir rol oynadığını göstermiştir. Plazma üridin, ATP tükenmesinin neden olduğu pirimidin degradasyonu ile yükselebilir. FAT-ATTAC farelerinde, adipositlerin, farklı beslenme koşulları altında yerleştirilen apoptozu indükleyerek seçici olarak elimine edilebildiği bir model, adipoz dokunun açlık sırasında plazma üridin içeriğinin düzenlenmesine dahil olup olmadığını belirlemek için seçildi 76) . Ek olarak, Agpat 2 (1-açilgliserol-3-fosfat-O-asiltransferaz 2) seçici olarak susturulmuş (beyaz yağ ve kahverengi yağın bulunmadığı bir mutant) fareler, adipoz dokusunun plazmanın hızlı artışı için gerekli olduğunu doğrulamak için incelenmiştir. oruç durumundaki üridin 77). Araştırmacılar, yağ dokusunun plazma üridin homeostazını düzenlediği mekanizmayı keşfetmek için, bir model olarak yağ dokusuna özgü bir CAD nakavt faresi ürettiler. Sonuçlar, 24 saatlik açlıktan sonra CAD nakavt farelerinde üridin seviyelerinde hiçbir artış göstermez, bu da, açlığın neden olduğu plazma üridin konsantrasyonundaki artışa, adipositler ( 78) yoluyla üridinin biyosentezinin aracılık ettiğini gösterir . Bu araştırmalar, plazma üridin homeostazının düzenlenmesinde yağ dokusunu içeren olası moleküler mekanizmayı göstermektedir.

 

ATP tükenmesi, üridin konsantrasyonunu artırır

Çok sayıda çalışma fruktoz, sukroz, etanol, ksilitol ve yorucu egzersizin ATP tükenmesinden sonra pirimidin yıkımını artırarak ve adenin nükleotid yıkımını artırarak, böylece üridin konsantrasyonunu artırarak pürin bazı (hipoksantin, ksantin ve ürat) konsantrasyonunu artırabileceğini göstermiştir 79) . UTP, bir fosfat donörü olarak ATP kullanılarak UDP fosforilasyonuyla üretildiğinden, ATP konsantrasyonundaki bir azalma, UDP'nin UTP'ye fosforilasyonunda bir azalmaya yol açarak, UDP ve UMP'de bir artışa yol açar. ATP konsantrasyonundaki bir artış, urasil nükleotidlerin (UTP⟶UDP⟶UMP⟶uridin) parçalanmasını hızlandırarak plazma üridin konsantrasyonunu arttırır 80) .

 

Önceki çalışmalar fruktozun adenin ve urasil nükleotidlerin bozulmasını artırabileceğini göstermiştir. Fruktoz, ATP'yi fosfat donörü olarak kullanarak hızla fruktoz-1-fosfata (F-1-P) fosforile edilir ( 81) . ATP, ADP'nin fosforilasyonundan türetilirken, ADP'nin fosforilasyonu, inorganik fosfat (Pi) tarafından hızlandırılır ve mevcut Pi 82'de bir azalma ile sonuçlanır . Reaksiyondaki Pi eksikliğinden dolayı ATP, ADP'nin oksidatif fosforilasyonunun inhibisyonuna bağlıdır. Ayrıca, fruktoz metabolizması sırasında AMP deaminaz, AMP'nin IMP'ye dönüşümünü teşvik eder, IMP konsantrasyonunu arttırır, bu da adenin nükleotidlerinin azalmasına ve serum ürat konsantrasyonunda bir artışa neden olur 83). Sonunda, karaciğer tarafından üretilen üridin, hepatik venden kana geçer ve bu da kandaki üridin konsantrasyonunda bir artışa neden olur 84) . Bu nedenle, büyük miktarlarda fruktoz içeren yiyecek ve içeceklerin alınması, plazma üridin konsantrasyonunun artmasına yardımcı olabilir.

 

Öte yandan egzersiz, adenin nükleotidlerinin bozulmasını ve kaslarda laktik asit üretimini teşvik ederek plazma ürik asit konsantrasyonunu da artırabilir ( 85) . Adenin nükleotidinin son bozunma ürünü olan hipoksantin kastan kana salınır ve daha sonra karaciğere taşınır ve burada ksantin dehidrojenazın etkisi altında ürik aside dönüştürülür 86) . Ayrıca, yorucu egzersiz sırasında ve sonrasında plazma ürat konsantrasyonu artar. Egzersize bağlı adenin nükleotid yıkımı, plazma hipoksantin, sarılık ve üridin konsantrasyonlarında bir artış ile karakterizedir. Karaciğer tarafından üretilen ürik asit kana salınır, böylece plazma ürat konsantrasyonu artar 87).

 

Etanol ayrıca ATP tüketimini artırarak, böylece plazma ürat ve üridin konsantrasyonlarını artırarak urasil nükleotidin degradasyonunu teşvik edebilir. Purinler ayrıca plazma ürik asit 88'in konsantrasyonunu artırmaya hizmet eder ) . Alkol metabolizması sırasında ATP hızla tüketilir ve ürik aside ayrışır. Önceki çalışmalara göre, etanolün neden olduğu urasil nükleotid bozulmasının hızlanması için iki mekanizma vardır: biri ATP tüketimindeki artış, diğeri ATP üretimindeki azalmadır 89) . Etanol ayrıca, adenin nükleotidlerinin parçalanmasını hızlandırarak ve ksantin dehidrojenaz aktivitesini zayıflatarak idrarda hipoksantin ve sarılık atılımını artırabilir 90). Buna göre, fruktoz, etanol ve yorucu egzersizin ATP tükenmesinden sonra pirimidin degradasyonunu artırarak üridin konsantrasyonunu artırabileceği kuvvetle önerilmektedir.

 

Üridin faydaları

Üridin, bir dizi hücresel fonksiyonun temel bir bileşenidir ve hücrenin hayatta kalması için gereklidir. Üridin, UTP, DHODH ve UPase gibi üridin metabolizmasındaki enzimleri ve ara maddeleri düzenleyerek glikoz homeostazı, lipid metabolizması ve amino asit metabolizması ile ilişkilidir ve bunlar ayrıca sistemik metabolizmaya dahil olur. Uridinin pirimidin halkası glikosilasyona duyarlıdır 91) . Üridin katabolizması, hücresel asetil-CoA havuzunda bir artışa da yol açabilir, bu da protein asetilasyonunu artırır 92) . Daha önceki çalışmalar, üridin oral uygulama, bağırsak gelişimini stimüle nükleotid taşıma, iyileştirilmiş bir büyüme performansı katkıda bulunduğunu göstermiştir ve sütten kesilen domuz yavrularında yağ asidi bileşimi ve lipid metabolizmasını regüle ) 93. Bilim adamları, emziren domuzların sitokin salgılanmasını ve bağırsak mukozal bariyer işlevini düzenleyerek, maternal diyet üridin takviyesinin ishal oluşumunu azaltmaya katkıda bulunduğunu kanıtladılar 94) . Yakın zamanda yapılan bir çalışma, üridinin, 3 boyutlu bağırsak organoidlerinde ve farelerde bağırsak kök hücrelerinin kökünü inhibe edebildiğini gösterdi 95) .

 

Üridin ayrıca anti-kanser ilacı 5-florourasil ( 96) uygulanmasına bağlı olarak kanserli olmayan hücreler üzerindeki sitotoksisitenin azaltılmasında ve nörofizyolojik fonksiyonların geliştirilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır 97) . Ek olarak, tamoksifen ile birlikte kısa süreli üridinin uygulanması, hepatik steatozu baskılayabilir 98) . Üridinin ayrıca farelerde zalsitabin 99) ve fenofibrat 100 dahil olmak üzere ilaçların kullanımıyla indüklenen hepatik steatozu baskıladığı gösterilmiştir  . Üridin, HIV tedavisi için nükleosit ters transkriptaz inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkili lipodistrofi hafifletmektedir 101) . Üridin, fosfatidilkolin biyosentezi ve sinaps oluşumu için kritik bir besindir 102). Üridin, diyabetik nöropatili hastalarda nörofizyolojik fonksiyonları iyileştirir 103) . Ek olarak, üridinin oral olarak aktif bir ön ilacı olan üridin triasetat (Xuriden), son zamanlarda kalıtsal orotik asidüriyi tedavi etmek için FDA tarafından yetim bir ilaç olarak adlandırıldı.

 

İnsanlarda, kanda ve beyin omurilik sıvısında (BOS) üridin bulunur ve plazmadaki üridin içeriği, diğer pürin ve pirimidin nükleositlerindekinden çok daha yüksektir 104) . Üridini sentezleyememeleri nedeniyle çoğu doku, temel hücresel işlevleri sürdürmek için plazma üridin kullanır 105) . Bu nedenle, plazma üridin, endojen pirimidinin sentezi için kullanılabilir. Üridinin biyosentezi, karaciğer ve yağ dokuları tarafından düzenlenir ve üridinin atılması, esas olarak böbrekler yoluyla veya dokulardaki pirimidin katabolizması yoluyla sağlanır ( 106) .

 

Birçok araştırma çalışması, üridin homeostazının sistemik metabolizmayı düzenlemek için çeşitli faktörlerden etkilendiğini göstermiştir. Üridin konsantrasyonunu düzenleyen faktörler arasında üridin fosforilaz (UPaz), beslenme davranışı ve ATP tükenmesi 107 yer alır . Bunun aksine, üridin ayrıca enzimleri ve bunların reaksiyon ürünlerini düzenleyerek sistemik homeostazı düzenleyebilir. Üridinin, mitokondriyal solunum zincirini dihidroorotat dehidrojenaz (DHODH) enzimi aracılığıyla düzenlediği düşünülmektedir ve mitokondriyal disfonksiyon birçok insan hastalığına karıştığı için, üridin mitokondriyal hastalıklar için terapötik bir ilaç olarak kullanılabilir 108). Ayrıca, üridin de novo sentezi sürecinde bir ara ürün olan orotat birikimi, hücre içi lipid birikimini indükler 109) .

 

Uridinin, farklı modellerde ( 110) , epileptik ensefalopatili çocuklarda ( 111) ve WAG / Rij sıçanlarında 112) anti-epileptik ve anti-epileptojenik etkileri uyandırdığı gösterilmiştir . Teorik olarak, üridin bir endojen molekül olduğundan, epilepsi tedavisinde uygun dozlarda üridin verilmesi, farmakolojik tedavilere kıyasla yan etkiler ve önemli riskler olmadan veya minimum düzeyde anti-epileptik etkileri uyandırmanın güvenli bir yolu olabilir 113) . Gerçekte, üridinin, sadece küçük toksik potansiyele sahip, iyi tolere edilen bir ilaç olduğu kanıtlanmıştır, bu da, üridin ve benzerlerinin, farklı epilepsi tiplerinin tedavisinde etkili ve güvenli anti-epileptik ilaçlar olabileceğini düşündürmektedir 114) .

 

Üridin da Ado reseptörleri ve / veya GABA-A reseptörü ve putatif üridin reseptörü ile etkileşimler yoluyla kısmen aynı anti-konvülsant (adenozinerjik gabaerjik) sistemleri yoluyla bir etki sergileyecektir 115) ya da GABA düzeylerinde üridin-uyarılmış artış ile 116) . Ayrıca, nükleosit taşıyıcıları yoluyla salınan adenosinin tercihen adenosin Al reseptörlerine (A1R'ler) 117) bağlandığı ve üridinin, nükleozid taşıyıcılar aracılığıyla pürin (adenosin) salımını ortaya çıkarmada aktif olduğu gösterilmiştir ( 118) . GABAerjik ve adenosinerjik sistemlerin WAG / Rij sıçanlarında yokluk epileptik aktiviteyi düzenleyebileceği de gösterilmiştir 119). Bununla birlikte, uyarıcı Ado A2A reseptörleri (A2AR'ler) ve GABA-A reseptörleri, yokluk epileptik aktiviteyi 120 şiddetlendirirken, A1R'ler, WAG / Rij sıçanlarında 121 sivri dalga deşarj sayısını modüle edebilir (azaltabilir ) . Bu nedenle, bu sonuçlar, ne GABA-A reseptörlerinin ne de Ado A2A reseptörlerinin (A2AR'ler), hem üridin hem de eksojen keton takviyelerinin yokluk epileptik aktivitesi üzerindeki hafifletici etkisinde bir role sahip olmadığını, ancak A1R'lerin, absans epilepsisi üzerindeki yararlı, düzenleyici etkilerini modüle edebildiğini göstermektedir.

 

Üridin ve termoregülasyon

Sıcaklık homeostazı, memelilerde sıkı bir şekilde düzenlenmiş bir süreçtir. İnsan vücudu, ~ 98.6 ° F (37 ° C) 'lik bir ayarlanmış sıcaklığı korur ve sıcaklık 3 ° C'den biraz fazla arttığında ortaya çıkan komplikasyonlar 122) . Oruç sırasında insanlar, sempatik sinir sistemi tarafından düzenlenen bir süreç olan vücut sıcaklığında bir düşüş gösterirler 123) . Deng ve meslektaşlarının bulguları, plazma üridinin bu süreçte kritik olarak yer alan bir metabolit olduğunu göstermektedir 124) .

 

Plazma üridinin dinamik düzenlenmesi, bir metabolit için alışılmadık bir durumdur, özellikle de üridin ile ilişkili hayati biyolojik işlevler aralığı. Açlık ve yeniden beslenmeye verilen sistemik tepkinin bir parçası olarak plazma üridinin dinamiklerini karakterize etmek, bilim insanlarının yeni bir adipo-biliyer-üridin ekseni aracılığıyla beslenme, karbonhidrat metabolizması ve termoregülasyonu entegre eden bir model önermelerine yol açtı. Leptin eksikliği olan ob / ob fareleri ile yapılan çalışmalarda, üridin uygulamasına yanıt olarak dolaşımdaki leptin ölçümleri ile birlikte, araştırmacılar ayrıca üridin homeostazının ve vücut sıcaklığındaki açlığa bağlı düşüşlerin yönetişiminde leptin sinyallemesinin bir rolünü ortaya çıkardılar 125) .

 

Üridin ve glikoz homeostazı

UTP öncüsü olarak üridin, glikojen sentezini aktive edebilir 126) . Üridin enjeksiyonunun iskelet kasında hem üridin difosfonat- (UDP-) glikoz hem de üridin difosfonat-N-asetilglukozamin (UDP-GlcNAc) düzeylerini artırdığı bulundu. Üridin enjeksiyonu ayrıca önemli insülin direncine neden oldu, bu da üridin tarafından indüklenen insülin seviyelerinin azalmasına kas UDP-N-asetilheksosamin birikiminin aracılık ettiğini düşündürdü 127) . Ek olarak, önceki bir çalışma, plazma üridinin, insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus (NIDDM) 128 hastalarında insülin direncinin bir belirteci olduğunu göstermiştir.. Son rapor ayrıca farelerde kronik veya kısa süreli üridin desteğinin glukoz toleransında bozulmaya ve azalmış insülin sinyallemesine yol açabileceğini gösterdi 129) . Yüksek yağlı bir diyetle beslenen vahşi tip farelere ve ob / ob farelerine üridin verildiği ve oral yoldan glikozun verildiği bir çalışma, vahşi tip farelerde glikoz toleransında önemli bir iyileşme gösterirken, ob / ob farelerinde hiçbir varyasyon gözlenmemiştir 130) . Ayrıca, üridinin glikoz metabolizması üzerindeki etkisini doğrulamak için intraperitoneal üridin enjeksiyonu gerçekleştirildi, bu da vahşi tip farelerde glikoz toleransında bir iyileşme ile sonuçlanırken ob / ob farelerinde bozulma ile sonuçlandı 131). Bu bulgular, leptinin, üridinin glikoz metabolizması üzerindeki etkilerine aracılık edebileceğini göstermiştir. İnsülin direnci olan yaşlanan farelerde yapılan bir başka çalışma, üridinin rolünü doğruladı ve üridin uygulamasının yaşlanan farelerde glikoz toleransını iyileştirdiğini gösterdi 132) .

 

Ayrıca, üridin, glikoz metabolizması yoluyla vücut ısısını ve beslenme davranışını etkileyebilir. Yüksek dozlarda üridin kemirgenlerde vücut sıcaklığını düşürebilir ve üridin, açlık ve yeniden beslenme sırasında termoregülasyon için itici bir güç olabilir 133) , bu da üridinin glikoz homeostazı ile ilişkili olduğunun bir başka güçlü doğrulamasıdır.

 

Üridin ve lipit metabolizması

Birkaç çalışma, üridin ve lipid metabolizması arasındaki ilişkiyi ortaya çıkarmıştır 134). Pirimidin metabolizması ve lipid metabolizması arasındaki ilişki için iki olası mekanizma vardır: biri mitokondriyal membrana bağlı ve solunum zincirine bağlı bir enzim olan DHODH'nin inhibisyonudur. DHODH'nin inhibisyonu, mikroveziküler steatoza yol açar. Diğer mekanizma, UPase1 enziminin aşırı ekspresyonudur ve endojen üridin seviyelerinin azalmasına yol açar [10]. DHODH'nin inhibisyonu, üridin takviyesinden sonra hafifletilebilen mikroveziküler steatoza neden olabilirken, üridinin in vitro DHODH enzim aktivitesi üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Diğer çalışmalar da, üridin ile takviyenin, karaciğerin NAD + / NADH ve NADP + / NADPH oranlarında ve karaciğerin protein asetilasyon profilinde değişiklikleri indüklediğini ve böylelikle yağlı karaciğer gelişimini inhibe ettiğini göstermiştir [10]. UPase1 ve UPase2, üridinin urasile geri dönüşümlü dönüşümünü katalize eder [1, 2, 10, 11]. UPase1, üridin homeostazının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Son zamanlarda, yağlı karaciğer fenotipine sahip bir transgenik (knock-in) UPase1-TG fare, UPase1 aşırı ekspresyonunun hepatik üridin homeostazı üzerindeki etkisini değerlendirmek için kullanıldı.135) . UPase1-TG fareleri, plazma ve karaciğerde tükenmiş üridin konsantrasyonu sergiledi; bu, diyetle alınan üridin takviyesi ile tersine çevrilebilir 136) . Buna karşılık, UPase1 geninin genetik olarak devre dışı bırakıldığı UPase1 - / - fareleri, plazma ve karaciğer üridin konsantrasyonunda azalma gösterdi, bu da çoklu ilaca bağlı yağlı karaciğer 137) üzerinde koruyucu bir etki gösterdi . Ayrıca, UPase2'yi inhibe ederek endojen hepatik üridin konsantrasyonunun arttırılması, ilaçlar tarafından indüklenen karaciğer lipit birikimini baskılayabilir 138) .

 

Üridinin tedavi süresi, yağlı karaciğer gelişimi ile yakından ilgilidir. Üridinin karaciğer lipid birikimi üzerindeki kısa ve uzun vadeli etkileri arasındaki fark, dolaşımdaki üridin seviyelerinin homeostatik kontrolü ile düzenlenebilir 139) . Kısa süreli üridin tedavisi, ilaca bağlı hepatik lipit birikimini önleyebilirken, kronik üridin beslenmesi karaciğer lipit birikimini indükleyebilir ve sistemik glukoz intoleransını azaltabilir 140) . Kronik üridin beslenmesi, karaciğere özgü yağ asidi bağlayıcı protein FABP1 ekspresyonunun inhibisyonuna yol açarken, FABP1 ekspresyonunun bastırılması, farelerde ve insanlarda yağlı bir karaciğer ile ilişkilidir ve kronik üridin beslenmesi, yağlı karaciğerin bir itici gücü olabilir 141). Ayrıca son çalışmalar, üridinin dinamik oral uygulamasının kolesterol, safra asidi, lipid ve nükleotid metabolizmasıyla ilişkili genlerin ritmik dalgalanmalarını etkilediğini bulmuştur 142) . Başka bir çalışma da gece üridin takviyesinin, duodenal nükleotid taşınmasını ve sentezini artırarak kolesterol ve safra asidi metabolizması genlerindeki ritmik dalgalanmaları düzenlediğini gösterdi. 143) , bu da uygun üridin tedavisi süresinin lipit metabolizması için kritik olduğunu gösterdi. Şüphesiz, üridinin lipid metabolizması üzerindeki etkisinin spesifik mekanizmasını araştırmak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

 

Üridin ve amino asit metabolizması

Amino asitlerin, muhtemelen çeşitli hücre tiplerinde bulunan nükleozid taşıyıcıları yoluyla üridin konsantrasyonunu azalttığı gösterilmiştir144 ) . Bir amino asit infüzyon çalışmasında, amino asitler hipoksantin, ksantin ve ürik asit plazma konsantrasyonlarını etkilemezken plazma üridin içeriği, amino asitlerin enjeksiyonundan 30 dakika ve bir saat sonra sırasıyla% 25.1 ve% 58.5 azaldı 145). Amino asit infüzyonu, plazma ürik asit konsantrasyonunu ve hipoksantin ve sarılık atılımını etkilemeksizin idrarda ürik asit atılımını artırabilir; bu, amino asitlerin renal ürik asit atılımını böbrek nakli yoluyla arttırdığını, ancak balgamın bozulmasını etkilemediğini, glukagonun önemli bir rol oynayabileceğini gösterir. amino asit kaynaklı intrarenal ürik asit klirensi sürecindeki rol 146) .

 

Amino asitlerin ayrıca üridin plazma konsantrasyonlarını doğrudan azalttığı da gösterilmiştir 147) . Önceki bir çalışma, oral dallı zincirli amino asitlerin (izolösin, lösin ve valin) plazma üridin konsantrasyonunu, pürin bazları (ürik asit, hipoksantin ve ksantin), glukagon ve insülinin plazma konsantrasyonlarını etkilemeden azaltabileceğini göstermiştir. idrar ve pürinler 148). Çalışmalar, dallı zincirli amino asitlerin nükleozid metabolizmasında önemli bir rol oynadığını göstermiştir [58]. Dallı zincirli amino asitler, insülin ve glukagon konsantrasyonunu değiştirmeden plazma üridin konsantrasyonunu azaltabilir; bu nedenle, dallı zincirli amino asitlerin, insülin ve glukagon seviyelerinin bir sonucu olmaktan ziyade, plazma üridin konsantrasyonundaki azalmanın doğrudan nedeni olduğu ileri sürülmektedir 149) . Bununla birlikte, amino asidin plazma üridin konsantrasyonunda bir azalmaya neden olduğu spesifik mekanizma hala belirsizdir.

 

Ayrıca, bir öncü olarak aspartat, pirimidin nükleotidlerinin de novo sentezi için doğrudan karbon sağlayabilir; aspartat ve glutamat ayrıca pirimidin ve piren sentezi için bir nitrojen kaynağı sağlar 150) . Ayrıca, sistein, serin ve arginin de dahil olmak üzere bazı glukojenik amino asitler piruvat asit üretebilir, ardından piruvat glikoz metabolizması sürecine girer ve daha sonra pentoz fosfat yoluna giren glikoz-6-fosfata (6-PG) dönüştürülür. PRPP pirofosfat ile riboz-5-fosfat ve katalitik sentez 5-fosfat riboz-1-pirofosfat üretmek için nükleotid metabolizmasına katılmak 151). PRPP, pirimidin ve purin nükleotidlerinin de novo sentezi için gereklidir, bu nedenle PRPP'nin de novo sentezinin hızlandırılması, pirimidin nükleotidlerinin de novo sentezini artırabilir, böylece pirimidin nükleotid biyosentezini hızlandırabilir ve ardından üridin 152'de bir artış olabilir ) .

 

Birlikte ele alındığında bu sonuçlar, amino asitlerin pirimidin nükleotid sentezi için bir karbon veya nitrojen kaynağı sağlayabileceğini ve farklı metabolik yollarla üridin konsantrasyonunu etkileyebileceğini göstermektedir.

 

Üridin dozajı

Üridin triasetat dozajı ve uygulaması

Üridin triasetat ABD'de Vistogard ve Xuriden olarak bir Sınırlı Dağıtım Programı 153) , 154) altında ticari olarak mevcuttur .

 

Vistogard'ı özel bir eczane ( https://www.vistogard.com/Professional/How-to-Order ) aracılığıyla edinmelisiniz . 844-293-0007 (yatan hasta kullanımı için) veya 844-374-0604 (ayakta tedavi kullanımı ve vaka yönetimi programı hakkında bilgi için) numaralı telefondan uzman eczane ile iletişime geçin veya Vistogard web sitesine ( https://www.vistogard.com/Professional/ ) başvurun. Nasıl Sipariş Verilir ) özel sipariş bilgileri için.

Xuriden'i özel bir eczane aracılığıyla edinmelisiniz. Bulunabilirlik ve sipariş bilgileri için 800-914-0071 numaralı telefondan üretici Wellstat Therapeutics, Cincinnati, OH ile iletişime geçin.

Oral uygulama

 

Vistogard granülleri

 

Doz aşımı veya erken toksisiteyi takiben mümkün olan en kısa sürede tedaviye başlayın; florourasil veya kapesitabin uygulamasının bitiminden> 96 saat sonra uygulayın.

Pediatrik dozları 0,1 g hassasiyetinde bir ölçek kullanarak tartın veya dörtte bir çay kaşığı kadar hassas dereceli bir çay kaşığı kullanarak ölçün. 10 g dozlarda üridin triasetat gerektiren hastalar için, tam paket içeriği tartılmadan veya ölçülmeden uygulanabilir.

Her bir dozu 3–4 ons yumuşak yiyecekle (örn. Elma püresi, puding, yoğurt) karıştırın ve yemeklere bakılmaksızın ≤30 dakika karıştırarak ağızdan uygulayın. Granülleri çiğnemeyin. Her dozu -120 mL (4 ons) su ile takip edin.

Hasta dozu aldıktan sonra ≤2 saat sonra kusarsa (kapesitabin veya florourasil toksisitesi veya granüllerin hafif acı tadı nedeniyle), kusma olayından sonra mümkün olan en kısa sürede başka bir tam doz uygulayın; bir sonraki dozu düzenli olarak planlanan zamanda uygulayın.1 7 Bir antiemetiğin (örneğin bir 5-HT3 reseptör antagonisti) uygulanması da yardımcı olabilir 155) .

Bir doz atlanırsa, kaçırılan dozu mümkün olan en kısa sürede ve bir sonraki dozu düzenli olarak planlanan saatte uygulayın.

NG veya Gastrostomi Tüpü Vistogard uygulaması

 

Suda yaklaşık 100 mL (yaklaşık 4 sıvı ons) gıda nişastası bazlı koyulaştırıcı ürün hazırlayın ve çözünene kadar hızlıca karıştırın.

Tam bir 10 g'lık Vistogard granül paketinin içeriğini ince bir toz haline getirin ve yeniden yapılandırılmış gıda nişastası bazlı koyulaştırıcı ürüne ekleyin.

<10 g doz alan pediyatrik hastalar için, karışımı 1 g ila 10 mL sulandırılmış gıda nişastası bazlı koyulaştırıcı üründen üridin triasetatı geçmeyecek bir oranda hazırlayın ve iyice karıştırın.

Uygulamadan sonra NG veya gastrostomi tüpünü suyla yıkayın.

Xuriden granülleri

 

-0,1 g hassasiyetinde bir ölçek kullanarak dozları tartın veya uygulanacak dozun fraksiyonuna göre doğru dereceli bir çay kaşığı kullanarak ölçün.

2 g'ın katları (yani dörtte üç çay kaşığı) üridin triasetat dozları gerektiren hastalar için, gerekli sayıda tam 2 g'lık paket içeriği tartılmadan veya ölçülmeden uygulanabilir.

Her dozu 3-4 ons elma püresi, puding veya yoğurtla karıştırın.3 Granülleri çiğnemeyin.3 Her dozu ≥120 mL (≥4 ons) suyla izleyin.

Dörtte üçüne kadar çay kaşığı (2 g) alan hastalar için granülleri 5 mL süt veya bebek mamasıyla karıştırabilir. 3 Bir ilaç kabı ve oral şırınga kullanarak ilacın dozlarını hazırlamak için üreticinin talimatlarına başvurun. Hastanın yanağı ve ağzının arkasındaki dişeti arasına yerleştirilen oral bir şırınga kullanarak süt veya bebek mamasına karıştırılmış dozları uygulayın. İstenirse bir şişe süt veya bebek maması ile devam edebilir.

Reçete sınırları

 

Çocuk

Florourasil veya Kapesitabin Aşırı Dozu veya Toksisite

Ağızdan 10 g / doz.

Kalıtsal Orotik Asidüri

Günlük 8 gr.

Yetişkinler

Florourasil veya Kapesitabin Aşırı Dozu veya Toksisite

Ağızdan 10 g / doz.

Kalıtsal Orotik Asidüri

Günlük 8 gr.

Çocuk

 

Kullanım Alanları: Florourasil veya kapesitabin aşırı doz veya toksisite

Oral uygulamalar : 20 doz için her 6 saatte bir 6.2 g / m² (10 g / dozu geçmemelidir) (bkz. Tablo 1).

Not : Bir paket Vistogard granülü 10 g üridin triasetat içerir. Bu tablodaki vücut yüzey alanına göre doz, yaklaşık doza ulaşmak için yuvarlanmıştır. Her doz, 20 doz için 6 saatte bir uygulanır. 10 g'lık bir paketin tamamı tartılmadan veya ölçülmeden kullanılabilir.

Kullanım Alanları : Kalıtsal Orotik Asitüri

Oral uygulama : Başlangıçta günde bir kez 60 mg / kg (bkz. Tablo 2).

Not : Bir paket Xuriden granülü 2 g (yaklaşık dörtte üç çay kaşığı) üridin triasetat içerir. Bu tablodaki ağırlık kategorisine göre toplam günlük dozajlar, yaklaşık doz seviyesine ulaşmak için yuvarlanmıştır. 2 g'lık paketin tamamı tartılmadan veya ölçülmeden kullanılabilir. İki adet 2 g'lık paketin tamamı tartılmadan veya ölçülmeden kullanılabilir. Üç adet 2 g'lık paket tartılmadan veya ölçülmeden kullanılabilir.

Yetersiz yanıt için dozu günde bir kez 120 mg / kg'a (8 g'ı geçmeyecek şekilde) artırabilir (bkz.Tablo 3). Yetersiz yanıt belirtileri, hasta için normalin üzerinde kalan veya normal veya beklenen aralığın üzerinde yükselen idrardaki orotik asit konsantrasyonlarını, kalıtsal orotik asidüriden etkilenen laboratuvar parametrelerinin kötüleşmesini (örneğin, RBC veya WBC indeksleri) veya diğer belirtilerin kötüleşmesini içerebilir. .

Yetişkinler

 

Kullanım Alanları: Florourasil veya Kapesitabin Aşırı Doz veya Toksisite

Oral uygulama: 20 doz için 6 saatte bir 10 g.

Kullanım Alanları: Kalıtsal Orotik Asitüri

Oral uygulama: Başlangıçta günde bir kez 60 mg / kg (bkz. Tablo 2).

Not: Yetersiz yanıt için dozu günde bir kez 120 mg / kg'a (8 g'ı geçmeyecek şekilde) yükseltebilir (bkz. Tablo 3). Yetersiz yanıt belirtileri, hasta için normalin üzerinde kalan veya normal veya beklenen aralığın üzerinde yükselen idrardaki orotik asit konsantrasyonlarını, kalıtsal orotik asidüriden etkilenen laboratuvar parametrelerinin kötüleşmesini (örneğin, RBC veya WBC indeksleri) veya diğer belirtilerin kötüleşmesini içerebilir. .

Tablo 1. Üridin Triasetat (Vistogard) Vücut Yüzey Alanına Göre Pediyatrik Dozlama.

 

Vistogard doz başına 6,2 g / m² Vistogard doz başına 6,2 g / m²

Vücut Yüzey Alanı (m2)                Doz (g) Doz (dereceli çay kaşığı)

0.34–0.44            2.1–2.7 1

0.45–0.55            2.8–3.4 1¼

0.56–0.66            3.5–4.1 1½

0.67–0.77            4.2–4.8 1¾

0.78–0.88            4.9–5.4 2

0.89–0.99            5.5–6.1 2¼

1–1.1     6.2–6.8 2½

1.11–1.21            6.9–7.5 2¾

1.22–1.32            7.6–8.1 3

1.33–1.43            8.2–8.8 3¼

≥1.44     10           1 tam 10 g'lık paket

Tablo 2. Başlangıç ​​Üridin Triasetat (Xuriden) 60 mg / kg Vücut Ağırlığına Göre Günlük Doz.

 

Xuriden 60 mg / kg Günlük Doz Xuriden 60 mg / kg Günlük Doz

Hasta ağırlığı (kg olarak)               Doz (bir ölçek kullanılarak gram cinsinden)          Doz (çay kaşığı olarak)

≤5           0.4          01/08/21

6–10      0.4–0.6 ¼

11–15    0.7–0.9 ½

16–20    1–1.2     ½

21–25    1.3–1.5 ½

26–30    1.6–1.8 ¾

31–35    1.9–2.1 ¾

36–40    2.2–2.4 1

41–45    2.5–2.7 1

46–50    2.8–3     1

51–55    3.1–3.3 1¼

56–60    3.4–3.6 1¼

61–65    3.7–3.9 1½

66–70    4–4.2     1½

71–75    4.3–4.5 1½

> 75       6             2

Tablo 3. Vücut Ağırlığına Bağlı Olarak Yetersiz Yanıt İçin Artmış Üridin Triasetat (Xuriden) 120 mg / kg Günlük Doz.

 

Xuriden 120 mg / kg Günlük Doz              Xuriden 120 mg / kg Günlük Doz

Hasta ağırlığı (kg olarak)               Doz (bir ölçek kullanılarak gram cinsinden)          Doz (çay kaşığı olarak)

≤5           0.8          ¼

6–10      0.8–1.2 ½

11–15    1.4–1.8 ¾

16–20    2–2.4     1

21–25    2.6–3     1

26–30    3.2–3.6 1¼

31–35    3.8–4.2 1½

36–40    4.4–4.8 1¾

41–45    5–5.4     2

46–50    5.6–6     2

51–55    6.2–6.6 2¼

56–60    6.8–7.2 2½

61–65    7.4–7.8 2½

66–70    8             2¾

71–75    8             2¾

> 75       8             2¾

Üridin yan etkileri

Üridin triasetat yan etkilere neden olabilir. Bu semptomlardan herhangi biri şiddetliyse veya geçmiyorsa doktorunuza söyleyin:

 

kusma

mide bulantısı

ishal

Üridin triasetat başka yan etkilere neden olabilir. Bu ilacı alırken herhangi bir olağandışı sorun yaşarsanız doktorunuzu arayın.