Azospermi Nedir?

 

Azospermi, bir erkekte spermatozoanın (sperm) toplam yokluğu olarak tanımlanan iki ardışık semen incelemesinde ejakülat (meni) 1) . Islak preparatta spermatozoa gözlenmiyorsa, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) santrifüjlenmiş numunenin incelenmesini tavsiye eder (15 dakika 3000 X g veya üzeri) 2) . Santrifüjlenen numunede sperm gözlenmiyorsa semen analizi tekrarlanmalıdır. Santrifüjlenmiş örneklerden herhangi birinde az sayıda sperm varlığı kriptozoospermi olarak tanımlanır ve spermatozoanın tamamen yokluğu azospermi 3 olarak tanımlanır . Azospermi, erkek kısırlığı vakalarının yaklaşık% 10'unu oluşturur ve genel popülasyondaki erkeklerin yaklaşık% 1'ini etkiler 4). Bunun nedeni erkeğin sperm üretmemesi veya spermin meniye girmesinin engellenmesi olabilir. Azospermi, spermatogenez yetmezliği ve seminal kanalda tıkanma ve normal spermatogenez ile karakterize obstrüktif azoospermi ile ilişkili non-obstrüktif azospermi olarak sınıflandırılabilir. Azospermik hastaların% 60'ını obstrüktif olmayan azospermi oluştururken, obstrüktif azospermi yaklaşık% 40'ını oluşturur 5) .

 

Azospermi, hormon problemlerinden, belirli genetik koşullardan, önceki vazektomi veya diğer ameliyatlardan veya diğer durumlardan kaynaklanabilir. Azospermi ayrıca bazı kanser tedavilerinden de kaynaklanabilir. Azospermi kısırlığa (çocuk üretememe) neden olabilir.

 

 

 

Doğurganlık araştırması için başvuran erkeklerin% 20'sinin azospermik olduğu bulunmuştur. Bu adamlar, 6'ya sahip olarak kategorize edilebilir :

 

Ön testiküler azospermi (hipotalamik veya hipofiz anormalliği nedeniyle hipo-gonadotropik-hipogonadizm teşhisi konulan azoospermili erkeklerin% 2'si),

Testis yetmezliği veya non-obstrüktif azoospermi (% 49 ila% 93, testis yetmezliği terimi spermatogenezin tamamen yokluğunu gösterir gibi görünürken, aslında testis yetmezliği olan erkeklerde ya azalmış spermatogenez [hipospermatogenez], ya erken ya da geç olgunlaşma spermatogenez evresi veya sadece Sertoli-cell-cell sendromunda kaydedilen spermatogenezin tam başarısızlığı), 1-5

Testiküler obstrüksiyon sonrası veya retrograd ejakülasyon (% 7 ila% 51, normal spermatogenez ancak obstrüktif azoospermi veya retrograd ejakülasyon) 7) .

Başka bir grup erkekte boşalma sorunu var. Bunlar, omurilik yaralanması, psikojenik ejakülat yetersizliği veya nörolojik hasar (örneğin, bir retroperitoneal lenf nodu diseksiyonundan sempatik sinir hasarı) olan erkekler olabilir.

 

Azosperminin yönetimini anlamak için, yardımcı üreme teknolojilerini (ART'ler) (örneğin, in vitro fertilizasyon [IVF]) anlamak da önemlidir. 1970'lerden bu yana, yardımcı üreme teknolojilerindeki (ART'ler) gelişmeler, erkek faktör kısırlığı olan çiftlerin% 98'ine kadar potansiyel olarak başarılı tedaviler sunmamızı sağladı 8) . Bu önemli gelişmelerin sperm kalitesini iyileştirme teknikleriyle çok az ilgisi vardı, ancak ART'lara dayanıyordu. Bu programlar, eksojen hormonlar (yumurtlama indüksiyonu) kullanarak kadınlarda hormonal ortamı manipüle ederek kadınların ürettiği olgun yumurta sayısını artırmak için teknikler kullandı ve ardından:

 

Zamanlanmış tohumlama : gebelik oranlarını optimize etmek için zamanlanmıştır: ya cinsel ilişki yoluyla ya da eşlerin yıkanmış spermlerinin rahim içi tohumlanması yoluyla; veya

In vitro fertilizasyon (IVF): oositler yumurtalıklardan alınır ve daha sonra spermle birlikte bir tabakta inkübe edilir; veya

İntra-sitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) : spermin doğrudan oosit sitoplazmasına enjekte edilmesi.

Yukarıdaki tekniklerin tümü, erkek faktörü kısırlığı olan çiftleri tedavi etmek için yaygın olarak kullanılmaktadır.

 

İntra-sitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) kullanarak, artık spermden veya erkek üreme yolundaki herhangi bir bölgeden herhangi bir canlı spermle (hareketli veya hareket etmeyen) bir gebelik oluşturmak mümkündür. Artık azospermili erkeklere bile ICSI ile sperm alımı önerilebilir. Sperm, üreme yolundaki herhangi bir yerden alınabilir ve ICSI için kullanılabilir. Bunlar, daha önce biyolojik olarak akraba çocuk sahibi olma şansı çok sınırlı olan adamlardır. Spermin menşe bölgesinden bağımsız olarak gebelik oranları ile ICSI döngüsü başına% 50'ye yakın gebelik oranları (35 yaşın altındaki kadınlar) beklenmektedir 9) .

 

Azospermi ile ilgili temel gerçekler

 

a) Azospermi, en az iki farklı ejakülat örneğinde (santrifüjlenmiş sediment dahil) 10) sperm bulunmaması olarak tanımlanır . Genel popülasyondaki çiftlerin yüzde on ila on beşi kısırlık sorunlarından muzdariptir 11) . Bu vakaların yaklaşık% 50'si bir erkek sorununa bağlanabilir. Bu erkeklerin yüzde 10 ila 20'si (veya genel popülasyondaki erkeklerin% 1'i) azospermiye bağlı kısırlıktan muzdariptir 12) .

b) Tam bir tıbbi geçmiş, fizik muayene ve hormonal araştırma, azospermik erkeğin 13) ilk değerlendirmesinin temel bileşenleridir .

c) Sperm üretimi hipotalamo-hipofiz-gonadal eksen tarafından kontrol edilir.

d) Azospermik erkek değerlendirilirken skrotal ultrasonografi, transrektal ultrason (TRUS), TRUS kılavuzluğunda seminal vezikülografi, seminal yol arındırma, vazografi, endorektal manyetik rezonans görüntüleme, abdominal ultrason ve kraniyal görüntüleme çalışmaları yapılabilir.

e) Testisleri normal büyüklükte ve hormon profili normal olan azospermik hastaların değerlendirilmesinde testis biyopsisi obstrüktif azospermi ile non-obstrüktif azospermi arasında ayrım yapmada kritik bir role sahiptir. Mümkünse, biyopsi sırasında spermin kriyoprezervasyonunu planlamak en iyisidir.

f) Tanısal testis biyopsileri, obstrüktif olmayan azospermi teşhisini destekleyen küçük testisleri ve FSH seviyeleri yükselmiş (üst sınırın iki katından fazla) erkeklerde sınırlı değere sahiptir. Bu tür hastaların, kriyoprezervasyon ve ardından intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) yoluyla in vitro fertilizasyon ile birlikte bir microTESE (testiküler sperm ekstraksiyonu) geçirmesi önerilir; bu prosedür birkaç numunenin alınmasını sağlayacaktır 14) .

g) Azospermik erkeklerin değerlendirilmesi ve tedavisinde genetik faktörler önemlidir. Bu faktörler pretestiküler (Kallmann sendromu), testiküler (Klinefelter sendromu veya Y kromozom mikrodelesyonları) veya testis sonrası (CBAVD) olabilir. Genetik danışmanlık, çiftlere bilinçli tıbbi ve kişisel kararlar vermelerine yardımcı olmak için genetik bozuklukların doğası, kalıtım kalıpları ve sonuçları hakkında bilgi sağlar.

Azospermi nedenleri

Azosperminin birçok nedeni üç ana kategoriye ayrılır: pretestiküler, testiküler ve testis sonrası kategoriler. Azosperminin pretestiküler ve testis sonrası nedenleri genellikle tedavi edilebilir olsa da, azosperminin testis nedenleri genellikle iyileştirilmez.

 

Azosperminin pretestiküler (merkezi) nedenleri, düşük seviyelerde seks steroidleri ve anormal gonadotropin seviyeleri ile karakterize edilen ve hipogonadotropik hipogonadizm, hiperprolaktinemi ve androjen direncini içeren endokrin anormallikleridir. Bu anormallikler doğuştan (ör., Kallmann sendromu), edinilmiş (ör., Hipotalamik veya hipofiz bozuklukları) veya ikincil (ör., Bir ilacın ters etkisi) olabilir.

 

 

 

Bunun aksine testis nedenleri, varikosele bağlı testis hasarı, inmemiş testisler, testis torsiyonu, kabakulak orşiti, ilaçların gonadotoksik etkileri, genetik anormallikler ve idiyopatik nedenler gibi testislerin içindeki spermatogenez bozuklukları ile karakterizedir. Obstrüktif olmayan azospermi vakalarının çoğu pretestiküler veya testiküler nedene sahiptir. Son olarak, (nedeniyle ejakülasyon bozukluğu ya da genital sistem çıkış obstrüksiyonuna) sonrası testis etyolojiler obstrüktif azospermi önemli katkıda bulunacaktır 15). De novo veya ailesel kromozomal veya gen anormallikleri, azosperminin iyi bilinen genetik nedenlerini oluşturur. Konjenital testis nedenleri anorşi, testis disgenezi (kriptorşidizm), genetik anormallikler (Y kromozomu delesyonları), germ hücre aplazisi (Sertoli hücre-sadece sendromu) ve spermatojenik arrest (matürasyon durması) içerir. Edinilmiş testis nedenleri arasında travma, torsiyon, enfeksiyon (kabakulak orşiti), testis tümörleri, ilaçlar, ışınlama, cerrahi (testisin damarlanmasını tehlikeye atma), sistemik hastalıklar (siroz, böbrek yetmezliği) ve varikosel 16) yer alır .

 

Testis sonrası nedenler arasında spermlerin testisten taşınmasını engelleyen ejakülatuar bozukluklar veya tıkanıklıklar bulunur. Bu tıkanıklıklar ayrıca doğuştan olabilir, vas deferensin (CBAVD) konjenital iki taraflı yokluğundan kaynaklanabilir veya enfeksiyon veya ameliyat (vazektomi veya iyatrojenik yaralanma) nedeniyle edinilebilir. Obstrüktif azospermi (OA) ayrıca obstrüksiyonun lokalizasyonuna göre sınıflandırılır: epididimal (enfeksiyon sonrası), vasal (vazektomi, vas deferensin konjenital bilateral yokluğu) veya duktal (Müllerian kistleri) 17) .

 

Azospermi ayrıca klinik olarak obstrüktif (testis sonrası) ve nonobstrüktif (pretestiküler veya testis) olarak sınıflandırılabilir. Obstrüktif azospermi, nonobstrüktif azospermiden daha az yaygındır ve azospermi 18) olan erkeklerin% 15 ila 20'sinde görülür . Nonobstrüktif azospermi, tanımı gereği tüm testisin sperm üretiminin bozulduğunu gösterse de, nonobstrüktif azoospermili erkeklerin% 50 ila 60'ında fokal normal spermatogenezin görülebildiği gözlenmiştir 19) .

 

İnsan azospermisinde genetik testler başlangıçta karyotip analizleri 20) ] ile sınırlandırılmıştır . Teknik ilerlemeyle birlikte, obstrüktif azospermi 21 hastalarında kistik fibroz transmembran iletkenlik regülatörü (CFTR) için gen kodlamasının analizini içerecek şekilde genetik tarama genişletilmiştir.

 

 

ve non-obstrüktif azospermi hastalarında Y kromozom mikrodelesyonları 22)

 

 

. Son 5 yılda, tüm genom tekniklerinin ortaya çıkışı, diğer birçok sözde nedensel genetik kusurun tanımlanmasına yol açtı. Tablo 1, (i) kromozom anormallikleri, (ii) obstrüktif azoospermide nedensel gen mutasyonları, (iii) non-obstrüktif -obstrüktif azospermi, (iv) polimorfizmler ve (v) epigenetik değişiklikler.

 

Tablo 1. Obstrüktif veya non obstrüktif azospermi vakalarında gözlenen genetik anormallikler

 

Genetik anormallik         Azospermi türü                Kısırlık fenotipi

Kromozom anormallikleri

Klinefelter sendromu    Obstrüktif olmayan azospermi  Değişken

47, XYY Değişken

46,XX    KALDIRILDI

Kromozom yeniden düzenlemeleri        Değişken

Y kromozom mikrodelesyonları

 AZFa Obstrüktif olmayan azospermi  KALDIRILDI

 AZFb Mayotik tutuklama

 AZFc Değişken

Gen mutasyonları

 CFTR Obstrüktif azospermi    CBAVD

 ADGRG2         CBAVD

 PANK2             CBAVD

 SLC9A3            CBAVD

 TEX11               Obstrüktif olmayan azospermi  Mayotik tutuklama

 DMC1              Mayotik tutuklama

 DNAH6            Mayotik tutuklama

 MAGEB4         KALDIRILDI

 MCM8             Bilinmeyen

 MEIOB             Mayotik tutuklama

 MEI1 Mayotik tutuklama

 NPAS2             Bilinmeyen

 PSMC3IP        Bilinmeyen

 DÖNME2        Miyoz sonrası tutuklama

 STX2 Mayotik tutuklama

 SYCE1               Mayotik tutuklama

 TAF4B              Bilinmeyen

 TDRD7             Miyoz sonrası tutuklama

 TDRD9             Mayotik tutuklama

 TEX14               Mayotik tutuklama

 TEX15               Mayotik tutuklama

 XRCC2              Mayotik tutuklama

 ZMYND15       Mayotik tutuklama

Kısaltmalar: CBAVD = vas deferensin konjenital iki taraflı yokluğu; SCOS = Sadece Sertoli hücre sendromu

 

[Kaynak 23) ]

Azospermi semptomları

Azospermi, erkek kısırlığı vakalarının yaklaşık% 10'unu oluşturur ve genel popülasyondaki erkeklerin yaklaşık% 1'ini etkiler24 ) .

 

Azospermi teşhisi

En az 2 semen analizi azospermiyi doğruladıktan sonra, erkekler bir öykü, fizik muayene ve laboratuvar ve görüntüleme çalışmaları ile araştırılmalıdır. Geçmiş, aşağıdakilerle ilgili bilgileri içermelidir:

 

kısırlık geçmişi, kısırlığın süresi, kısırlığın birincil mi yoksa ikincil mi olduğu, bugüne kadarki tedaviler, her iki partner için libido ve cinsel aktivite gibi kısırlık geçmişi;

erkeklerin genel sağlığı, özellikle diyabetin varlığı, solunum sorunları;

kanıtlanmış veya şüpheli genito-üriner enfeksiyonların geçmişi;

Aşağıdakiler dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere spermatogenez üzerinde olumsuz etkisi olabilecek ajanlara maruz kalma:

hormon / steroid tedavisi gibi tıbbi ajanlar, antibiyotikler (sülfasalazin), alfa blokerler, 5 alfa redüktaz inhibitörleri, kemoterapötik ajanlar,

pestisitler, testislerde aşırı ısı gibi çevresel faktörler;

eğlence amaçlı uyuşturucular (marihuana, aşırı alkol);

üreme sistemi cerrahisi (hidroselektomiler, varikoselektomiler vb.); ve

hastadaki veya ailesindeki herhangi bir genetik anormallik öyküsü.

Adam yukarıdaki ajanlardan herhangi birine maruz kalmışsa, ajanlar kesilmeli ve meni 3 ila 6 ay içinde yeniden test edilmelidir. Adam yakın zamanda ciddi bir tıbbi hastalık veya yaralanma geçirmişse veya yakın zamanda üreme yolu enfeksiyonu kanıtı varsa, semen testi hastalıktan iyileştikten en az 3 ay sonra tekrarlanmalıdır.

 

Fizik muayene, skrotal muayeneye (testisin boyutu ve tutarlılığı, varikosellerin ve palpabl vaz deferensin varlığı ve derecesi) özel dikkat gösterilerek kapsamlı bir genel muayeneyi içermelidir. İlk test bu bulgulara bağlı olacaktır.

 

Azaltılmış meni hacmi

Semen hacmi azalırsa (<1,5 mL) ve tekrar testte belgelenirse, dikkatli bir sorgulama, bunun bir artefakt (kabı gözden kaçırma, numune sağlama zorluğu vb.) Veya gerçekten düşük bir semen hacmi olup olmadığını ortaya çıkarmalıdır. Düşük semen hacmi şunlardan dolayı olabilir:

 

vas deferens / seminal vezikül yokluğu / anormallikleri,

retrograd ejakülasyon veya

emisyon başarısızlığı.

Ejakülat sonrası idrarın test edilmesi, retrograd ejakülasyon olup olmadığını belirlemeye yardımcı olmalıdır.

 

Nadiren, bir alfa agonisti (semen testinden hemen önce psödoefedrin veya diğerini kullanın) retrograd antegrad ejakülasyona dönüştürecektir. Diyabetik erkeklerde genellikle retrograd ejakülasyon veya emisyon başarısızlığı görülür.

 

Fizik muayene, skrotumda vas deferens olup olmadığını belirlemeye yardımcı olacaktır ve bir transrektal ultrason (TRUS), prostata yakın seminal veziküllerin ve vas deferensin normal olup olmadığını belirleyecektir. Vas deferens ve / veya seminal vezikülün yokluğu tespit edilirse, erkeğin kistik fibrozla ilişkili bir genetik değişiklik taşıma şansı yaklaşık% 80'dir 25) . Vas deferens / seminal vezikül bulunmayan tüm erkeklerde kistik fibroz testi yapılmalıdır.

 

Ejakülatuar kanalın tıkanması transrektal ultrason (TRUS) ile tespit edilir ve genellikle seminal veziküllerin genişlemesi (tipik olarak> 1.5 cm) eşlik eder. Boşalma kanalı tıkanıklığı olan erkeklerde vazografi gerekli değildir ve önerilmez. Bir ejakülatuar kanal tıkanıklığı tespit edilirse, erkeğin kistik fibroz ile ilişkili bir genetik değişiklik taşıma şansı yaklaşık% 25'dir  26) . Ejakülatuar kanal kistleri olan tüm erkeklerde kistik fibroz testi yapılmalıdır.

 

Yukarıda bahsedildiği gibi, azospermi nedenlerinin kategorileri şunlardır:

 

Testis öncesi azospermi (% 2: hipotalamik veya hipofiz etiyolojisi)

Testis yetmezliği veya obstrüktif olmayan azospermi (% 49 ila% 93)

Testis sonrası obstrüksiyon (% 7 ila% 51: normal spermatogenez ancak obstrüktif azospermi).

Azospermi kategorisi genellikle luteinize edici hormon (LH) ve folikül uyarıcı hormon (FSH) seviyeleri ile belirlenebilir. Testis öncesi azospermi tanısı nispeten karmaşık değildir: LH ve FSH seviyeleri düşük olacak ve testosteron seviyeleri ya düşük ya da normal olacaktır. FSH ve LH yüksekliği ve bilateral küçük testisi olan erkeklerde obstrüktif olmayan azospermi vardır. Bununla birlikte, normal FSH ve LH seviyelerine sahip erkeklerde obstrüktif olmayan veya obstrüktif azospermi olabilir 27) . Ne yazık ki, bu grup erkeklerde obstrüktif ve non-obstrüktif azospermiyi ayırt etmek için invaziv olmayan bir yöntem yoktur. Kesin tanı sağlamak için genellikle testis biyopsisi gerekir.

 

Obstrüktif ve non-obstrüktif azospermiyi ayırt etmek için semende ve serumda biyobelirteçlerin kullanımı hakkında yakın zamanda birkaç yayın yapılmıştır 28) . Bazı yazarlar, testis fonksiyonunu belirlemek için inhibin B serum seviyelerinin kullanımını rapor etmektedir 29). İnhibin B seviyeleri genellikle daha şiddetli testis disfonksiyonu olan erkeklerde daha düşüktür ve testis biyopsisinde sadece Sertoli hücre paterni olanlarda tespit edilemezken, olgunlaşma aresti olan erkeklerde inhibin B seviyeleri veya testis biyopsilerinde hipospermatogenez paternleri bulunanlarla aynı olabilir. tam spermatogenezli erkeklerde. Şu anda, serum inhibin B seviyeleri anlamlı klinik fayda sağlamamaktadır: yüksek FSH ile inhibin B seviyeleri genellikle düşüktür (her ikisi de testis yetmezliğini gösterir), normal FSH ile inhibin B seviyeleri genellikle normaldir (her ikisi de obstrüktif veya obstrüktif azospermi).

 

Şu anda, çoğu erkek için, obstrüktif ve non-obstrüktif azospermiyi ayırmak için invazif olmayan yöntemler bulunmamaktadır. Yukarıda belirtildiği gibi, azospermili erkeklerin yaklaşık% 60'ı kesin bir tanı sağlamak için testis biyopsisine ihtiyaç duyacaktır.

 

Azospermik adam ne zaman testis biyopsisi yaptırmalıdır?

Yukarıda belirtildiği gibi, erkeklerin yaklaşık% 60'ına yakınının, azosperminin post-testiküler (normal spermatogenez) veya testiküler (Sertoli cell only sendromlu testis yetmezliği, Maturation arrest paterni veya hipospermatogenez) olup olmadığını belgelemek için testis biyopsisine ihtiyacı olacaktır. Bununla birlikte, testis biyopsisi yalnızca bu tanının tedaviyi değiştireceği erkeklere önerilmelidir. Örnek olarak, eğer çift takip eden olası tedavi seçeneklerinden herhangi biriyle ilgilenmiyorsa (örneğin sperm aspirasyonu artı ICSI, vazo-epididimostomi gibi şeyler) erkeği testis biyopsisi yaptırmaktan vazgeçirebiliriz. Çift yukarıda belirtilen diğer doğurganlık tedavilerini düşünmekle ilgileniyorsa, biyopsi bu 2 prosedürden biri ile yapılabilir.

 

Biyopsi, tek başına teşhis prosedürü olarak gerçekleştirilebilir (perkütan veya açık biyopsi, testis biyopsilerinin kabul edilebilir yöntemleridir). Biyopsi sonuçları daha sonra sonraki tedavilere rehberlik eder.

 

Biyopsi, daha büyük doğurganlık tedavisinin ilk kısmı olabilir. Biyopsi sonuçları hızlı bir bölüm olarak mevcut olduğunda, ameliyat bir rekonstrüksiyon ve / veya sperm alımı (aktif spermatogenez tespit edilirse) veya bir testis sperm ekstraksiyonu (bir testis yetmezliği paterni tespit edilirse) ile devam eder.

 

İki taraflı tanısal testis biyopsisi genellikle gerekli değildir. Testis boyutunda bir tutarsızlık varsa 2 testisten daha büyük olanına biyopsi yapılmalıdır.

 

Boşalma hatası

Açık bir nörolojik nedeni olan erkeklerde (omurilik yaralanması, retroperitoneal lenf nodu cerrahisi, vb.), Tedaviden önce daha fazla araştırma yapılmasına gerek yoktur. İdiyopatik boşalma yetersizliği olan erkekler (özellikle orgazm olamayanlar) bir seks terapisti tarafından görülmelidir.

 

Azospermili erkekler için genetik araştırmalar

Azospermik erkeğin değerlendirilmesi ve tedavisinde genetik faktörler önemli bir yer tutar. Bu faktörler pretestiküler (örn., Kallmann sendromu), testiküler (örn., Klinefelter sendromu veya Y kromozom mikrodelesyonları) veya post-testiküler (konjenital iki taraflı vas deferensi yokluğu [CBAVD]) olabilir. Genetik danışmanlık, çiftlere bilinçli tıbbi ve kişisel kararlar vermelerine yardımcı olmak için genetik bozuklukların doğası, kalıtım modeli ve sonuçları hakkında bilgi sağlar. Azospermi ile ilişkili yaygın genetik bozukluklar aşağıda gözden geçirilmiştir.

 

Hipogonadotropik hipogonadizmi olan tüm erkekler, hipotalamusun neredeyse tüm konjenital anormalliklerinin genetik bir değişikliğe bağlı olması nedeniyle genetik danışmanlığa sevk edilmelidir.

 

Üreme yolu kanal yapılarının yokluğu (vas deferens yokluğu) veya tıkanıklığı (epididimal veya ejakülatör kanal) olan tüm erkekler, kistik fibroz ile ilişkili bir genetik değişiklik taşıma açısından yüksek risk altındadır. Uzmanlar, bu durumda sadece erkeğe değil, eşine de kistik fibroz testi önerilmesini önermektedir. Genetik bir değişiklik tespit edilirse, genetik danışmanlık önerilir.

 

Testis yetmezliği olan tüm erkeklere karyotip ve Y-mikro delesyon testi önerilmeli, ardından bir anormallik tespit edilirse genetik danışmanlığa yönlendirilmelidir 30) .

 

Kallmann sendromu

Kallmann sendromu, tam veya kısmi anozminin eşlik ettiği izole gonadotropin salgılayan hormon (GnRH) eksikliği ile karakterize, X kromozomuna bağlı bir hastalıktır. Altı X kromozomuna bağlı otozomal dominant ve resesif gen tanımlanmıştır; Bunlardan KAL1, Kallmann sendromuyla en sık ilişkilendirilen gendir. Kallmann sendromu, esasen GnRH salgılanmamasının testis yetmezliğine (yani hipogonadotropik hipogonadizm) yol açtığı hormonal bir bozukluktur 31) .

 

Kallmann sendromu, anozmi, mikropenis, kriptorşidizm, azalmış libido, erektil disfonksiyon ve ikincil cinsiyet karakterlerinin yokluğunda klinik olarak teşhis edilir. Kallmann sendromlu hastalarda serum testosteron seviyesi düşük (<100 ng / ml) iken, hipofiz ve hipotalamus görüntüleme çalışmaları normaldir. Kallmann sendromlu yetişkin erkekler, prepubertal testis hacmi (<4 ml) sergileme eğilimindedir ve gecikmiş iskelet olgunlaşmasının neden olduğu öokoid vücut habitusuna sahiptir 32) . Yakın zamanda yapılan bir çalışma, Kallmann sendromlu hastalarda testis morfolojisinin değişebileceğini göstermiştir 33) . Bununla birlikte, spermatogenez, hormonal uyarı ile kolayca indüklenebilir 34). Gen mutasyonunun türüne bağlı olarak, Kallmann sendromlu erkeklerde üretken olmayan fenotipler, tek taraflı böbrek agenezisi, diskinezi ve / veya iskelet anormallikleri, yarık dudak / damak, kulak / işitme kusurları, kolobom (göz kusuru) ve eklemlerin hiperlaksitesini içerebilir.

 

Klinefelter sendromu

Klinefelter sendromu geniş bir klinik sunum yelpazesine sahiptir. Klinefelter sendromu, erkek karyotipte en az bir ek X kromozomunun gözlendiği bir kromozomal bozukluktur. Klinefelter sendromunun birkaç mozaik formu olmasına rağmen, çoğu vaka mozaik olmayan formdadır, 47, XXY. Klinefelter sendromu, insanlarda en yaygın kromozom anöploidisidir ve genel popülasyonda% 0,1 ila 0,2 ve kısır popülasyonda% 3,1'e kadar yaygınlık ile erkek hipogonadizminin en yaygın şeklidir. Ekstra X kromozomunun varlığı, spermatojenik ve androjenik yetmezliğe, jinekomastiye ve öğrenme güçlüklerine yol açan birkaç tanımlanmamış olayı harekete geçirir 35) . Ekstra X kromozomu anne veya baba tarafından kaynaklanabilir.

 

Klinefelter sendromunun klinik görünümü tanı anındaki yaşa ve mozaikliğin ciddiyetine göre değişir. Klinefelter sendromlu prepubertal erkek çocukları, sadece fenotiplerine dayanarak normal erkek çocuklardan ayırmak zordur. Küçük, sıkı testisler ve değişen androjen eksikliği semptomları, ergenlik döneminde ve ergenlikten sonra Klinefelter sendromunu karakterize eder 36) . Yelpazenin bir ucunda, neredeyse tamamen androjenik işlev bozukluğunun bir sonucu olarak ergenlik ve virilizasyon geçiremedikleri için Klinefelter sendromuna sahip oldukları belirlenen erkekler var. Bu çocuklar hadımkoit bir görünüm sergiliyor. Yelpazenin diğer ucunda, azospermi için bir değerlendirme sırasında Klinefelter sendromu teşhisi konan fenotipik olarak normal erkek çocuklar vardır 37) .

 

Androjen eksikliğinin tam mekanizması bilinmemekle birlikte, Klinefelter sendromlu hastaların çoğu düşük serum testosteron konsantrasyonları ve yüksek FSH seviyeleri sergiler. Bu, spermatojenik uzlaşmayı ve Leydig hücrelerinin maksimum düzeyde uyarılması ve küçük bir rezerv kapasitesine sahip olması nedeniyle ortaya çıkan LH seviyelerinin telafi edici yükselmesini yansıtır 38) . Bu hastaların çoğu aynı zamanda azalmış libido ve erektil disfonksiyondan muzdariptir. Genellikle hastaların ejakülatı azospermi ile kendini gösterir. Bir testis biyopsisi, geniş fibrozis, seminifer tübüllerin hyalinizasyonu ve interstisyumun hiperplazisini ortaya çıkarır. Bununla birlikte, tübüller, spermatogenezin rezidüel odaklarını sergileyebilir 39) .

 

Konjenital bilateral vaz deferensin yokluğu

Obstrüktif azospermili erkeklerin% 2 ila 6'sında konjenital bilateral vaz deferens yokluğu (CBAVD) gözlenir ve kısır erkeklerin yaklaşık% 1'inde kısırlıktan sorumludur 40) . Konjenital bilateral vaz deferens yokluğu (CBAVD) ile kistik fibroz transmembran iletkenlik düzenleyici (CFTR) geni arasında güçlü bir ilişki gösterilmiştir 41). Bu gen, kromozom 7'nin kısa kolunda bulunur ve epitel salgılarında uygun sodyum / klorür dengesini korumak için çok önemli olan CFTR proteinini kodlar. Bu denge, bu salgıların viskozitesini ve akışkanlığını optimize etmek için gereklidir. CFTR geninin yaklaşık 1.500 farklı mutasyonu tanımlanmıştır. Klinik olarak teşhis edilmiş kistik fibrozlu erkek hastaların neredeyse tamamı CBAVD'ye sahiptir ve CBAVD'li hastaların yaklaşık% 80'inde en az bir CFTR alelinde mutasyonlar vardır. İkinci bir mutasyonun belirlenememesinin, bu mutasyonların CFTR geninin ( 42) kodlamayan bölgelerinde başka bir yerde bulunmasından kaynaklandığı varsayılmaktadır .

 

Kistik fibroz (KF), terde yüksek elektrolit konsantrasyonları, kalınlaşmış solunum epitel sekresyonlarından kaynaklanan kronik akciğer hastalığı ve kalınlaşmış ve tıkayıcı duktal sekresyonlara sekonder pankreas ekzokrin yetmezliği ile karakterizedir. Klinik kistik fibroza neden olmak için hem maternal hem de paternal mutant alleller bulunmalıdır. Bununla birlikte, kistik fibrozun klinik görünümü, her CFTR alelindeki ve / veya genlerin kodlamayan bölgelerindeki (örn., 5T alelleri) mutasyonların ciddiyetine bağlıdır. Bu nedenle, CFTR mutasyonları olan bir hasta alt kümesi, şiddetli pulmoner hastalık ve pankreas disfonksiyonlarından muzdaripken, vas deferensin iki taraflı yokluğu, diğer hastalarda gözlenebilir tek etki olabilir 43) .

 

CBAVD'li hastaların fizik muayenesinde normal boyutta ve tam testisler, sperm ile şişmiş efferent kanalların neden olduğu tam ve sıkı bir kaput epididimi, epididimin üçte ikisinde mevcut veya yok ve iki taraflı damar yokluğu ortaya çıkar. deferens. Semen analizi, atrofik, işlevsiz veya seminal veziküllerin bulunmaması nedeniyle fruktoz ve seminal vezikül sıvısından yoksun, düşük hacimli (0.5 ml), asidik bir ejakülatı ortaya çıkarır. Seminal vezikül anomalileri TRUS görüntüleme 44 ile doğrulanabilir . CBAVD'li erkeklerin çoğu normal spermatogenez sergiler, ancak büyük bir kısmının bozulmuş spermatogenez sergilediği gözlenmiştir. Sperm hasadı öncesinde, bozulmuş spermatogenezin diğer potansiyel bir arada var olan nedenleri araştırılmalıdır 45). CBAVD'li hastaların% 10 kadarı renal agenezisi de gösterebileceğinden, dikkatli bir abdominal US yapılmalıdır 46) .

 

Y kromozom mikrodelesyonları

Y kromozomundaki delesyonlar ile azospermi arasındaki ilişki ilk kez 1976'da fark edildi. Y kromozomunun moleküler anatomisinin aydınlatılmasıyla, 1990'larda azoospermi veya şiddetli oligospermi ile ilişkili spesifik mikrodelesyonlar keşfedildi 47) . O zamandan beri birkaç vaka serisi yayınlandı. Çok sayıda katılımcı ile yapılan bir çalışma, mikrodelesyon prevalansının, seçilmemiş infertil erkeklerde yaklaşık% 3, non-obstrüktif azospermili erkeklerde% 8 ve şiddetli obstrüktif azospermili erkeklerde% 5.5 olduğunu göstermiştir 48) . Nadir olsa da, bu mikrodelesyonların fertil erkeklerde de meydana geldiği bildirilmiştir 49) .

 

Üç mikrodelesyon, Y kromozomunun uzun kolundaki üç farklı bölgeye haritalandı. Bu bölgeler, azospermi faktörleri (AZF) a, AZFb ve AZFc olarak adlandırılır ve sırasıyla Yq11'de proksimal, merkezi ve distal olarak 50 gözlenir ) . Bu bölgeler boyunca birden fazla gen dağılmıştır; çoğu spermatogenezde yer alır, ancak yine de zayıf bir şekilde karakterize edilir. Örneğin, azospermi içinde silinen (DAZ) geni AZFc bölgesinde bulunur. Bu gen, genellikle doğurganlığı normal olan erkeklerde bulunan bir transkripsiyon faktörünü kodlar 51). En sık silinen bölge AZFc (% 65-70) ve en az silinen bölge AZFa'dır (% 5). AZFb, AZFb + c ve AZFa + b + c delesyonları Y mikrodelesyonlarının yaklaşık% 25 ila 30'undan sorumludur. Y mikrodelesyonlarının neredeyse sadece şiddetli oligospermili hastalarda (<1 milyon spermatozoa / ml) gözlendiği ve sperm konsantrasyonları> 5 milyon spermatozoa / ml olan hastalarda oldukça nadir olduğu bildirilmiştir 52) .

 

Y mikrodelesyonları için genetik testler, sperm elde etme tekniklerinin sonucunu tahmin edebilir. Bir çalışma, AZFc ve kısmi AZFb delesyonu olan hastaların yaklaşık% 50'sinde sperm elde edilmesinin mümkün olduğunu bildirmiştir. Aynı çalışma, tam AZFb delesyonu olan hastalarda olgun spermatozoayı tespit etme olasılığının neredeyse sıfır olduğunu bildirdi 53) . Başka bir çalışmada Kamp ve ark. AZFa delesyonları ve sadece Sertoli hücre sendromu 54 arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermiştir ) .

 

Bu tür erkeklerde zamanla sperm sayısında ilerleyici bir düşüş olduğuna dair kanıtlar göz önüne alındığında, oligospermi hastalarında AZFc mikrodelesyonlarının olup olmadığını bilmek de önemlidir. Bu vakalarda spermatozoanın kriyoprezervasyonu, gelecekte invaziv sperm elde etme prosedürlerini önleyebilir 55) .

 

Hormonal analiz (FSH ve inhibin B seviyeleri) çalışmaları, idiyopatik ve mikrodelesyonla ilişkili oligospermi ve azoospermi hastalarını ayırt etmede güvenilir olmamıştır 56) .

 

Y kromozom mikrodelesyonu olan erkeklerin erkek yavruları muhtemelen aynı anormalliği miras alır ve kısır da olabilir. Y kromozom mikrodelesyonlarının ek sağlık risklerine neden olup olmayacağı veya yardımcı üreme tekniklerinin sonuçlarını etkileyip etkilemeyeceği açık değildir.

 

Erkek veya kadın partnerde genetik bir anormallikten şüphelenildiğinde genetik danışmanlık sunulabilir. Non-obstrüktif azospermili erkekler genetik danışmanlık almalı ve spermleri yardımcı üreme tekniklerinde kullanılmadan önce karyotipleme ve Y kromozom mikrodelesyon analizi önerilmelidir 57) .

 

Azospermi tedavisi

Çiftlerin ailelerini tamamlama hedeflerine ulaşmanın birçok yolu vardır. Evlat edinme, donör sperm ve çocuksuz yaşama seçenekleri her zaman çift ile tartışılmalıdır. Aşağıda tartışılan tedavi seçenekleri, bir çiftin biyolojik olarak erkekle ilişkili çocuk sahibi olmasına izin veren seçeneklerdir. Bu seçenekler tanıya bağlıdır.

 

Hipogonadotropik-hipogonadizm veya testiküler azoospermi

Bu, spermatogenezi uyarmak için en iyi FSH / LH veya GnRH analoglarının kullanılmasıyla tedavi edilir. Vakaların% 90'ından fazlasında spermatogenez indüklenir ve erkeklerde sperm boşalır. Bununla birlikte, tedavinin etkili olması 6 aydan fazla sürebilir.

 

Retrograd boşalma

Psödoefedrin veya benzer bir alfa agonistinin kullanılması retrograd ejakülasyonu antegrad ejakülasyona dönüştürebilir. Bu başarılı olmazsa, sıklıkla mesaneden sperm elde etmek mümkündür (ejakülatuvar olarak boşaltılmış veya kateterize idrar örneği kullanılarak). Bu sperm daha sonra yardımcı üreme teknolojilerinden (ART'ler) biri için kullanılabilir. Sperm kalitesini optimize etmek için genellikle erkeklerden standart ilaçlar kullanarak idrarı alkalileştirmelerini (pH 6,5 - 8) istemek gerekir.

 

Obstrüktif azospermi

Obstrüktif azospermi şu şekilde yönetilebilir:

 

Üreme sisteminden alınan sperm (sperm bulma şansı% 100'e yakın), daha sonra sperm, intra-sitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) programında kullanılır. Kullanılan sperm elde etme türü, epididimden spermin perkütan veya açık mikroskobik aspirasyonu veya testiste perkütan veya açık biyopsi olabilir. Yukarıda listelenen geri alma türlerinden herhangi biri kabul edilebilir.

Obstrüktif azospermili erkeklerin yarısından daha azında üreme yolunun tıkalı bölgesinin baypas edilmesi / onarılması mümkündür 58) . En yaygın tıkanma alanı epididim içindedir. Mevcut mikro cerrahi tekniklerle, vazo-epididimostomileri gerçekleştirme konusunda uzman olan merkezler,% 50'nin üzerinde spontan gebelik oranı ile anastomozda% 85'in üzerinde açıklık (ejakülattaki sperm açıklığın ölçüsüdür) rapor etmektedir. Ancak bu, mikro cerrahi uzmanlık ve tecrübe gerektiren bir ameliyattır ve sadece bu tür uzmanlığa sahip merkezlerde yapılmalıdır. Ameliyatın başarılı olmaması durumunda tüm erkeklere ameliyat sırasında kriyo-banka spermi alma seçeneği sunulmasını tavsiye ederiz.

Ejakülatör kanal tıkanıklığı olan erkekler, transüretral rezeksiyon (TUR) ejakülatör kanal için aday olabilir. Bu, en iyi şekilde, transüretral rezeksiyonun ejakülatuar kanal kistini tam olarak açmasına izin vermek için bir transrektal ultrason kılavuzluğu kullanılarak gerçekleştirilir. Erkekleri prostatın transüretral rezeksiyonu ile ilişkili potansiyel komplikasyonlar konusunda uyarmak önemlidir.

Obstrüktif olmayan azospermi

Testiküler sperm ekstraksiyonu, daha sonra bir ICSI programında kullanılmak üzere işlenebilen spermi (% 75'e kadar rapor edilen başarı, ortalama% 52) tanımlamak için kullanılabilir 59). Şu anda, bu sperm ceplerini tanımlamanın en uygun yolu seminifer tübüllerin kapsamlı bir cerrahi diseksiyonu (testis sperm ekstraksiyonu) yapmaktır. Testisin seminifer tübüllerinin büyük bölümleri bir ameliyat mikroskobu ile incelenir. Boyut olarak daha büyük olan bu tübüllerin, daha küçük çaplı tübüllere göre spermatogeneze sahip olma olasılığı daha yüksektir. Bu tekniğin normal rastgele biyopsi yöntemine göre avantajı, doku testisten alınmadan önce sperm içerme olasılığı daha yüksek olan seminifer tübüllerin alanlarını belirleyebilmesidir. Bu tekniği kullanarak sperm bulma şansı, tek başına rastgele testis biyopsisi alma tekniğine göre daha yüksektir (bir seride% 45'e kıyasla% 63),60) . Testis sperm ekstraksiyon programından sperm kullanan ICSI gebelik oranlarının% 19 ile% 50 arasında olduğu bildirilmektedir 61) . Testiküler sperm ekstraksiyon prosedürü, nonobstrüktif azospermi olan tüm erkeklere sunulmalı, ancak yalnızca ICSI'nin mevcut olduğu bir merkezde yapılmalıdır.

 

Boşalma hatası

Boşalma başarısızlığı için nörolojik bir nedeni olan erkeklere ya vibro-stimülasyon ya da elektro-boşalma önerilmelidir. Bu işlemlerin her ikisi de yüksek omurilik yaralanması olan erkeklerde otonom disrefleksiye neden olabilir. Semen örneği ART'lerden biri için kullanılabilir. Semen kalitesini optimize etmek için birkaç hafta arayla birden fazla (2 ila 3) prosedür gerekebilir. Bu erkeklerde ayrıca epididimde eşlik eden bir tıkanıklık olabilir, bu nedenle bazen sperm aspirasyonu gerekir.

 

Azospermili erkeklerde varikoselektominin rolü nedir?

Bu tartışmalı olmaya devam ediyor. Testis yetmezliğine bağlı azospermili erkeklerin küçük bir yüzdesinin klinik varikoselin tedavisinden fayda görebileceğine dair bazı kanıtlar vardır 62) . Klinik varikosel ve testis yetmezliği olan erkeklere bir varikosel onarımı önermek makul kabul edilir, ancak erkekleri bunun semen parametrelerinde herhangi bir iyileşme ile sonuçlanma olasılığının düşük olduğu konusunda uyarmak önemlidir.

 

Azospermili erkeklerde hormon tedavisinin rolü nedir?

Hipogonadotropik hipogonadizmi olan erkeklerin tedavisinin yanı sıra, azospermili erkekleri tedavi etmek için hormon kullanımı önerilmemelidir. Androjenlerin kullanımı kontrendikedir.