Laktik Asit Nedir?

 

Laktik asidoz, laktat üretimi vücudunuzdaki metabolizmasını aştığında ortaya çıkar. Laktik asidoz teşhisi için yaygın kriterler arasında 4 mmol / L'nin üzerinde bir plazma laktat konsantrasyonu bulunur 1), genellikle plazma pH <7,35 ile. Metabolik süreçlerin düzgün işlemesini ve dokulara doğru miktarda oksijenin verilmesini sağlamak için normal kan pH'sı 7,35-7,45 gibi dar bir aralıkta tutulmalıdır. Asidoz, kanınızda pH'ın 7,35'in altına düşmesine neden olan fazla asit anlamına gelir. Birçok durum ve hastalık, vücudunuzdaki pH kontrolünü etkileyebilir ve bir kişinin kan pH'sının sağlıklı sınırların dışına çıkmasına neden olabilir. Asidoz, amfizem gibi solunum bozukluklarında azalmış CO2 eliminasyonundan, böbrek hastalığı ve diyabet gibi metabolik problemlerden veya zehirlerin (etilen glikol, metanol) alınması veya bazı ilaçların (salisilatlar) aşırı dozda alınması sonucunda ortaya çıkabilir; ishalde olduğu gibi HCO3 kaybından da kaynaklanabilir.

 

Laktat, insan vücudundaki çoğu doku tarafından anaerobik karbonhidrat metabolizmasının ve amino asit metabolizmasının son ürünü olarak üretilir. Başlıca üretim bölgeleri iskelet kası, beyin ve eritrositlerdir ve en yüksek üretim kasta bulunur 2) . Laktat aynı zamanda pek çok yiyeceğin, özellikle meyvelerin ve fermente süt ürünlerinin doğal bir bileşenidir. Normal koşullar altında, laktat hızla metabolize edilir ve böbrekler tarafından az miktarda ek klirens ile karaciğer tarafından atılır 3)

 

 

. Aerobik koşullarda piruvat, glikoliz yoluyla üretilir ve daha sonra, büyük ölçüde laktat üretimini atlayarak Krebs döngüsüne girer. Anaerobik koşullar altında laktat, glikolizin bir son ürünüdür ve glukoneogenez için bir substrat olarak Cori döngüsüne beslenir (bkz. Şekil 1). Laktat iki izomerde bulunur: L-laktat ve D-laktat. Mevcut laktat ölçümleri yalnızca L-laktatı (insanlarda üretilen birincil izomer) içerir. D-laktat, büyük miktarlarda absorbe edilmemiş karbonhidratlara maruz kaldıklarında insan kolonundaki bakteriler tarafından üretilir. Bağırsak florasında değişiklik ve yüksek karbonhidrat yükü durumunda (kısa bağırsak sendromunda olduğu gibi), kan dolaşımına geçebilen ve potansiyel olarak nörolojik semptomlara neden olabilen aşırı D-laktat üretimi olacaktır.

 

Laktat konsantrasyonu, üretim hızına ve karaciğer klirens hızına bağlıdır. Karaciğer, konsantrasyon yaklaşık 2 mmol / L'ye ulaşana kadar laktatı yeterince temizleyebilir. Bu seviye aşıldığında laktat hızla birikmeye başlar. Örneğin, dinlenme laktat seviyeleri genellikle <1 mmol / L iken, yorucu egzersiz seviyeleri birkaç saniye içinde> 20 mmol / L yükselebilir.

 

Laktik asidoz, hücresel oksidatif sürecin bozulmasına işaret eder ve hiperpne, halsizlik, yorgunluk, uyuşukluk ve nihayet koma ile ilişkilidir. Bu koşullar, tedavi uygulandıktan sonra bile geri döndürülemez olabilir. Laktat asidozu, hipoksik durumlar (örn., Şok, hipovolemi, kalp yetmezliği, pulmoner yetmezlik), metabolik bozukluklar (örn., Diyabetik ketoasidoz, maligniteler) ve toksin maruziyetleri (örn., Etanol, metanol, salisilatlar) ile ilişkilendirilebilir.

 

 

 

Yüksek laktat seviyelerine neden olabilecek bir dizi koşul vardır.

 

Fazla laktat, aşağıdakilerden birini veya birkaçını gösterebilir:

 

Oksijen eksikliği (hipoksi)

Laktat üretiminin artmasına neden olan bir durumun varlığı

Vücuttan laktatın klirensinin azalmasına neden olan bir durumun varlığı

Vücudunuzun oksijen seviyesinin düşebileceği zamanlar şunları içerir:

 

Yoğun egzersiz sırasında

Bir enfeksiyon veya hastalığınız olduğunda

Artmış laktat seviyeleri, tiamin (B1 vitamini) eksikliği ile de görülebilir. Tiamin, piruvat dehidrojenaz ve α-ketoglutarat dehidrojenaz, trikarboksilik asit döngüsü ve aerobik karbonhidrat metabolizması için gerekli bileşenler dahil olmak üzere birden fazla hücresel enzim için bir ortak faktör görevi görür (bkz. Şekil 1). Tiamin yokluğunda anaerobik metabolizma baskındır ve laktat üretimi artar 4) . Tiamin eksikliğine bağlı olarak hem serum hem de beyin omurilik sıvısında yüksek laktat gelişimi iyi tanımlanmıştır 5) .

 

Anahtar noktaları

 

Laktik asidoz, laktat üretimi metabolizmasını aştığında ortaya çıkar. Laktik asidoz teşhisi için genel kriterler 4 mmol / L aşırı bir plazma laktat konsantrasyonunu içeren 6) genelde plazma pH <7.35 ile,.

Yüksek laktat, şok, sepsis, kalp durması, travma, nöbet, iskemi, diyabetik ketoasidoz, tiamin eksikliği, malignite, karaciğer disfonksiyonu, genetik bozukluklar, toksinler ve ilaçlar gibi bir dizi durumdan kaynaklanabilir.

Yüksek laktat, sepsis, travma ve kalp durması gibi bir dizi hastalıkta artmış mortalite ile ilişkilendirilmiştir.

Azalmış laktat klirensi, sepsis, kardiyak arrest sonrası, travma, yanıklar ve diğer durumlarda artmış mortalite ile ilişkili bulunmuştur.

Laktat yüksekliği olan hastaya yaklaşırken, çok faktörlü nedenlerin olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Kusurlu duyarlılığı ve özgüllüğüne rağmen, laktat kan testi, bir klinisyeni acil tedaviye ihtiyaç duyan altta yatan hipoperfüzyon veya ilk değerlendirmede kolayca görünmeyen bir etiyoloji konusunda uyarabilen klinik olarak yararlı bir test olmaya devam etmektedir.

Şekil 1. Laktik asit üretimi ve aerobik ve anaerobik metabolizma

 

Laktik asit üretimi ve metabolizması

Kısaltmalar: ATP = Adenozin trifosfat; CoA = Koenzim A; PDH = Piruvat dehidrojenaz

 

[Kaynak 7) ]

Laktat, vücudunuz yiyecekleri enerjiye dönüştürürken (hücre metabolizması) hücreler tarafından üretilen maddelerden biridir. Laktat, piruvatın indirgenmesiyle oluşur ve sitozolik NAD-bağımlı laktat dehidrojenaz tarafından katalize edilen reaksiyonda piruvata oksidasyon yoluyla metabolize edilir (Şekil 2). PH'a bağlı olarak laktat bazen laktik asit formunda bulunur. Bununla birlikte, vücut tarafından sağlanan nötr pH ile çoğu, kanda laktat şeklinde mevcut olacaktır.

 

Normalde kandaki ve beyin omurilik sıvısındaki (BOS) laktat seviyesi düşüktür. Laktat, hücresel düzeyde yetersiz oksijen olduğunda veya vücut hücrelerinde enerji üretmenin birincil yolu bozulduğunda kas hücreleri, kırmızı kan hücreleri, beyin ve diğer dokular tarafından fazlaca üretilir. Fazla laktat, laktik asidoza yol açabilir.

 

 

 

Laktik asit esas olarak kas hücrelerinde ve kırmızı kan hücrelerinde üretilir. Yüksek enerji talebi (ve dolayısıyla yüksek oksijen ihtiyacı) koşulları altında, iskelet kasları, glikozu, oksijen seviyeleri düşük olduğunda (anaerobik) enerji için kullanmak üzere laktik aside dönüştürür ve bu, kas hücrelerinden kana atılır. Karaciğerde bu laktik asit glikoza indirgenir.

 

Hücreler içinde enerji üretmenin temel yolu, vücuttaki çoğu hücrenin içindeki küçük güç istasyonları olan mitokondrilerde meydana gelir. Mitokondri, vücudun birincil enerji kaynağı olan ATP'yi (adenozin trifosfat) üretmek için glikoz ve oksijen kullanır. Buna aerobik enerji üretimi denir.

 

Hücresel oksijen seviyeleri düştüğünde ve / veya mitokondri düzgün çalışmadığında, vücut glikozu metabolize etmek ve ATP (adenozin trifosfat) üretmek için daha az verimli enerji üretimine dönmelidir. Buna anaerobik enerji üretimi denir ve birincil yan ürün, karaciğer tarafından işlenen (metabolize edilen) laktik asittir.

 

Laktik asit vücutta birikebilir ve karaciğerin onu parçalayabileceğinden daha hızlı üretildiğinde kanda birikebilir.

 

Şekil 2. Laktat metabolizması

 

laktat metabolizması

Dipnot: Laktat metabolizmasının ana hatları. Yetersiz oksijen kaynağı ile piruvat laktata yönlendirilecek ve böylece NAD + 'nın NADH'den yenilenmesi sağlanacaktır. Bu, glikoliz ve beraberindeki ATP üretiminin ilerlemesini sağlayacaktır.

 

Piruvatın metabolik kaderi, esas olarak solunum zincirinde enerji üretimine eşlik eden karbondioksit ve suya mitokondriyal oksidasyondur. İkinci reaksiyon dizisi oksijen gerektirir ve yetersiz oksijen kaynağı ile veya başka nedenlerle piruvat üretimi oksidatif metabolizma kapasitesini aşarsa, piruvat laktata yönlendirilecektir. Bu , glikoliz ve beraberindeki ATP üretiminin ilerlemesini sağlayacak olan NADH'den NAD + rejenerasyonunu garanti eder . Laktat üretimi ve metabolizması için NAD-redoks durumunun merkezi rolü nedeniyle, sitozolik NADH / NAD + ' da kararlı durum artışına neden olan herhangi bir metabolik durumoranı, net laktat üretiminin artmasına neden olacaktır. Bu sadece tüm dokulardaki hipoksi / anoksi durumları için geçerli değildir, aynı zamanda örneğin yoğun kas çalışması sırasında ve karaciğerin alkol metabolizması sırasında da gözlenir. Laktat, bir protonun eşlik ettiği dokulardan salınır ve laktik asit yaklaşık 6'nın üzerindeki pH'ta tamamen ayrıştığı için, aşırı laktat üretimi bu nedenle laktik asidoza yol açabilir. Plazmadan laktat alımı ağırlıklı olarak karaciğerde ve kalpte gerçekleşir, burada laktat enerji üreten bir substrat olarak veya karaciğer söz konusu olduğunda glikoz oluşumu için bir öncü olarak kullanılır.

 

[Kaynak 8) ]

Şekil 3. Laktik asit ve laktat kimyasal yapısı

 

aktik asit ve laktat kimyasal yapısı

Tablo 1. Laktatın yükselmesinin nedenleri

 

Şok     Farmakolojik ajanlar *

 Dağıtıcı         Linezolid

 Kardiyojenik             Nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri

 Hipovolemik            Metformin

 Obstrüktif     Adrenalin

Kalp durması sonrası   Propofol

Bölgesel doku iskemisi           Parasetamol: asetaminofen

 Mezenterik iskemi   Beta 2 agonistleri

 Ekstremite iskemisi             Teofilin

 Yanıklar      

 Travma       Anaerobik kas aktivitesi

 Bölme sendromu     Nöbetler

 Nekrotizan yumuşak doku enfeksiyonları  Ağır egzersiz

Diyabetik ketoasidoz   Aşırı nefes alma işi

İlaçlar / toksinler         Tiamin eksikliği

 Alkoller        Kötücül hastalık

 Kokain         Karaciğer yetmezliği

 Karbonmonoksit     Mitokondriyal hastalık

 Siyanür      

[Kaynak 9) ]

Tablo 2. Laktat artışı ile ilişkili yaygın ilaçlar ve toksinler

 

İlaç / toksin     Risk faktörleri Önerilen mekanizma  Suç işleyen ajanın kesilmesine ek olarak önerilen tedavi

Metformin b    Konjestif kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği veya aşırı doz  Glukoneogenezin ve mitokondriyal bozukluğun inhibisyonu, laktat eliminasyonunun inhibisyonu           Hemodiyalizi düşünün

Parasetamol: asetaminofen   Aşırı doz          Mitokondriyal elektron taşıma zincirinin bozulması. Daha sonra hepatotoksisite ve sistemik etkiler.    Enteral aktif kömür ve N-asetilsistein.

NRTI   Kadın cinsiyeti            Doğrudan mitokondriyal toksisite      Spesifik bir tedavi yok

Linezolid          Yaşlı hastalarda muhtemelen uzun süreli kullanım   Doğrudan mitokondriyal toksisite      Spesifik bir tedavi yok

Beta 2 -genistler         Uygulanamaz Beta 2 -adrenerjik stimülasyon, glikojenoliz, glikoliz ve lipolizin artmasına neden olur. Lipoliz ile salınan serbest yağ asitleri PDH'yi inhibe edebilir.    Klinik duruma bağlı olarak beta 2 -agonisti devam ettirilebilir / sürdürülmelidir.

Propofol          Uzun süreli yüksek doz kullanımı (Propofol İnfüzyon Sendromu d )           Mitokondriyal elektron taşıma zincirinin bozulması ve yağ asidi oksidasyonu          Destekleyici tedavi ve potansiyel olarak hemodiyaliz düşünülmelidir

Adrenalin        Uygulanamaz Muhtemelen beta 2 -adrenerjik uyarıma bağlı (beta 2- agonistlerine bakınız )        Klinik duruma bağlı olarak epinefrine devam edilebilir.

Teofilin            Standart dozlarda bildirilmesine rağmen aşırı doz    Artmış katekolamin seviyeleri (beta 2- agonistlerine bakınız ) Enteral aktif kömür. Ağır vakalarda hemodiyaliz.

Alkoller (etanol, metanol, propilen glikol) b, c           Klinik önemi tartışmalıdır ve komorbiditelerle karıştırılabilir (tiamin eksikliği, nöbetler, sepsis ve diğer toksinler) Etanol metabolizmasına bağlı artan NADH seviyeleri, PDH'yi ve laktat kullanımını inhibe edebilir. Altta yatan komorbiditelerden veya muhtemelen ketoasidozdan gelen katkılar bir rol oynayabilir      Tiamin uygulaması dahil altta yatan bozuklukların tanımlanması ve tedavisi.

Kokain Uygulanamaz Beta 2 -adrenerjik uyarı (bkz. Beta 2- agonistleri). İskemiye neden olan vazokonstriksiyon.            Destekleyici bakım ve benzodiazepin

Karbonmonoksit         Uygulanamaz Kanın oksijen taşıma kapasitesinin azalması.           Yüksek akışlı / hiperbarik oksijen. Siyanüre birlikte maruz kalmayı düşünün

Siyanür           Uygulanamaz Sitokrom c oksidazın rekabetçi olmayan inhibisyonu, mitokondriyal disfonksiyona ve oksijeni kullanamama            Hidroksokobalamin veya diğer siyanür antidot kiti (Sodyum nitrit, amil nitrit, sodyum tiyosülfat). Karbon monoksite birlikte maruz kalmayı düşünün.

Dipnotlar:

 

a: NRTI = Nükleosid revers transkriptaz inhibitörü, PDH = Piruvat dehidrojenaz, NADH = Azaltılmış nikotinamid adenin dinükleotid

b: Daha fazla ayrıntı için metne bakın

c: Etilen glikol yanlış bir şekilde yükselmiş laktat seviyelerine neden olabilir

d: Propofol İnfüzyon Sendromu kalp yetmezliği, rabdomiyoliz ile karakterizedir , metabolik asidoz ve böbrek yetmezliği.

 

[Kaynak 10) ]

Laktik asit üretimi önemli ölçüde arttığında, etkilenen kişinin hiperlaktatemiye sahip olduğu ve daha fazla laktik asit biriktikçe daha sonra laktik asidoza ilerleyebileceği söylenir. Vücut genellikle hiperlaktateminin etkilerini telafi edebilir, ancak laktik asidoz kişinin asit / baz (pH) dengesini bozacak kadar şiddetli olabilir ve kas güçsüzlüğü, hızlı nefes alma, mide bulantısı, kusma, terleme ve hatta koma gibi semptomlara neden olabilir.

 

Kanınızdaki laktik asit miktarını ölçmek için bir test yapılabilir. Laktat testi, belirli bir zamanda veya daha az yaygın olarak, beyin omurilik sıvısında (CSF) kandaki laktat seviyesini ölçer. Normal bir laktat seviyesi, bir kişide laktik asidoz olmadığını, hücresel düzeyde yeterli oksijen bulunduğunu ve / veya belirti ve semptomlarının laktik asidozdan kaynaklanmadığını gösterir.

 

Laktik asidoz semptomları

Asidoz herhangi bir belirtiye neden olmayabilir veya yorgunluk, bulantı ve kusma gibi spesifik olmayan semptomlarla ilişkili olabilir. Akut asidoz ayrıca nefes alma hızının ve derinliğinin artmasına, kafa karışıklığına ve baş ağrısına neden olabilir ve nöbetlere, komaya ve bazı durumlarda ölüme yol açabilir.

 

Laktik asitten nasıl kurtulurum?

Genellikle laktik asitten kurtulamazsınız. Bununla birlikte, yüksek laktat seviyeniz, kontrolsüz diyabet veya etanol gibi önlenebilecek bir madde gibi ele alınabilecek altta yatan bir durumdan kaynaklanıyorsa, onu düşürebilirsiniz. Metabolik bozukluk gibi bir durum teşhisi konduysa, reçete edilen tedavi rejiminizi takiben laktat seviyenizi kontrol etmelisiniz. Artış, şok veya enfeksiyon gibi geçici bir durumdan kaynaklanıyorsa, genellikle durum çözüldükten sonra normale dönecektir.

 

Laktik asidoz nedenleri

Kandaki yüksek laktat seviyesi, bir kişinin sahip olduğu hastalık veya durumun laktatın birikmesine neden olduğu anlamına gelir. Genel olarak, laktattaki daha büyük bir artış, durumun daha büyük bir ciddiyeti anlamına gelir. Oksijen eksikliği ile ilişkili olduğunda, laktattaki bir artış, organların düzgün çalışmadığını gösterebilir.

 

Bununla birlikte, fazla laktat varlığı tanısal değildir. Bir sağlık pratisyeni, nedenini belirlemek ve altta yatan durumu veya hastalığı teşhis etmek için kişinin tıbbi geçmişini, fiziksel muayenesini ve diğer teşhis testlerinin sonuçlarını dikkate almalıdır.

 

 

 

Bir dizi koşul, laktat seviyelerinin yükselmesine neden olabilir. Laktik asidoza neden oldukları mekanizmaya göre iki gruba ayrılırlar.

 

1) En yaygın tip olan A tipi laktik asidoz, bir kişinin yeterli oksijen soluyamamasına (akciğerlerde yetersiz oksijen alımı) ve / veya kan akışının azalmasına neden olan durumlardan kaynaklanıyor olabilir. dokulara oksijen (azalmış doku perfüzyonu). A tipi koşulların örnekleri şunları içerir:

 

Travma veya aşırı kan kaybından kaynaklanan şok (hipovolemi)

Sepsis

Kalp krizi

Konjestif kalp yetmezliği

Şiddetli akciğer hastalığı veya solunum yetmezliği

Akciğerlerde sıvı birikmesi (Pulmoner ödem)

Çok düşük düzeyde kırmızı kan hücresi ve / veya düşük hemoglobin (şiddetli anemi)

2) Tip B laktik asidoz , oksijen verilmesi ile ilgili değildir, ancak oksijen veya metabolik problemlere olan aşırı talebi yansıtır . B tipi nedenlerin örnekleri şunları içerir:

 

Aşırı laktat üretimi

Alkoller

Etanol

Metanol

EtilenGlikol

Propilen glikol

Bozulmuş laktat kullanımı

Karaciğer hastalığı

Böbrek hastalığı

Fruktoz metabolik kusurları

Diabetes mellitus / Yetersiz tedavi edilen (kontrolsüz) diyabet

Lösemi

AIDS

Nadir glikojen depo hastalıkları (glukoz-6-fosfataz eksikliği gibi)

Salisilatlar ve metformin gibi belirli ilaçların kullanımı

Siyanür ve metanol gibi toksinlere maruz kalma

Kas distrofisinin formları olan ve normal ATP üretimini etkileyen çeşitli nadir kalıtsal metabolik ve mitokondriyal hastalıklar (bkz.

Bunlarla ilgili daha fazla bilgi için bağlantılar için aşağıdaki içerik)

Maraton koşucuları gibi yorucu egzersiz

Bozulmuş oksijen kullanımı

Mitokondriyal oksidatif fosforilasyonun bozulması

Siyanür zehirlenmesi

Karbon monoksit zehirlenmesi

Linezolid

Biguanidler

Nükleosit analog ters transkripsiyon inhibitörleri

Asetaminofen zehirlenmesi

Sitrik asit döngüsü veya trikarboksilik asit döngüsünün kazanılmış kusurları

Tiamin eksikliği

Beslenme

Kanser

Alkolizm

Gastrektomi

Doğuştan kusurlar:

Piruvat taşınması

Sitrik asit döngüsü veya trikarboksilik asit döngüsü enzimleri

Piruvat dehidrojenaz kompleksi

Bir kişi laktik asidoz veya hipoksi için tedavi edildiğinde, zamanla azalan laktat konsantrasyonları tedaviye verilen yanıtı yansıtır.

 

Birisi menenjit belirti ve semptomlarına sahip olduğunda, önemli ölçüde artmış beyin omurilik sıvısı laktat seviyeleri bakteriyel menenjiti gösterirken, normal veya hafif yüksek seviyelerin viral menenjite bağlı olma olasılığı daha yüksektir.

 

Laktik asidoz ayrıca hem kalıtsal hem de edinilmiş metabolik hastalıklarla ilişkilidir. Değişmiş glukoneogenez, anaerobik glikoliz ve asit-baz dengesi varlığında laktik asit metabolizması birçok bozuklukta önemli bir faktördür. Laktik asit yalnızca pirüvik asitten oluşturulabilir; bu nedenle piruvat konsantrasyonunu artıran, laktik asit oluşumunu artıran veya laktik asit bozulmasını azaltan bozukluklar laktik asidoza neden olur. Glikoz, piruvat, amino asitler ve organik asitlerin metabolik yollarının düzensizliğinin yanı sıra doku hipoksisini veya mitokondriyal hasarı teşvik eden toksik ve sistemik koşulların eşlik ettiği doğuştan gelen metabolik hatalar laktik asidoz ile sonuçlanır.

 

Metformin laktik asidoz

Metformin, tip 2 diabetes mellitus için en yaygın olarak kullanılan oral terapötik ajandır. Amerikan Diyabet Derneği, titiz fiziksel aktivite ve diyet kısıtlamasıyla birlikte tip 2 diabetes mellitus için ilk basamak tedavi olarak metformini önermektedir. Metformin bir insülin duyarlılaştırıcıdır 11) ; insülin yokluğunda metformin etkisizdir. Metformin, esas olarak hepatik glukoneogenezi azaltarak ( 12) , büyük ölçüde mitokondriyal oksidatif fosforilasyon 13) ve mitokondriyal gliserofosfat dehidrojenaz 14) inhibe ederek etki eder  . Metformin ayrıca periferik glukoz atılımını artırıcı bir etkiye sahiptir 15). Fenforminin aksine, metformin metabolize edilmez ve tamamen böbrekler tarafından atılır. Plazma klirensi glomerüler filtrasyon ve daha büyük ölçüde çeşitli taşıyıcılar yoluyla tübüler sekresyondur 16) . Muazzam bir dağıtım hacmine rağmen, yarılanma süresinin sadece 2,7 saat olduğu tahmin edilmektedir17 ) .

 

Bununla birlikte metformin, laktik asit üretiminin yüksek olduğu ve laktik asidin atılmasının azaldığı durumlarda laktik asidoza neden olabilir. Dolaşım yetmezliği, sepsis ve anoksi veya hipoksi gibi durumlarda metformin kullanımı laktik asidoza neden olabilir ve bundan kaçınılmalıdır. Kreatinin klirensi 30 mL / dak / 1.73 m²'nin altında olan böbrek yetmezliği veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda da kaçınılmalıdır. Metformin, metformin tarafından metabolizması kısmen engellendiği ve dolayısıyla simetidin konsantrasyonunu artırdığı için simetidin dahil bazı ilaçlarla etkileşime girer.

 

Metformin'in laktatın bir substrat olduğu hepatik glukoneogenezi azaltma etkisi nedeniyle ve kısmen mitokondriyal oksidatif fosforilasyonunu inhibe ederek ve mitokondriyal redoks durumunu düşürerek etki ettiği için 18) , metformin uygulamasının sadece hafif bir etkiye neden olduğu biraz şaşırtıcıdır. bazal ve postprandiyal plazma laktat konsantrasyonlarında artış 19) . Metforminin laktik asidoza neden olma potansiyelinin düşük olduğunu doğrulayan birçok çalışma arasında, 347 klinik çalışmanın sistematik bir incelemesi, 70.490 konu-yıllık metformin maruziyetinde ölümcül veya ölümcül olmayan laktik asidozu olan hiçbir hasta bulunamamıştır 20)ve tip 2 diabetes mellituslu 50.000'den fazla hastayı kapsayan bir vaka-kontrol çalışması, 100.000 hasta-yıllık metformin kullanımı başına yaklaşık üç laktik asidoz vakası ortaya çıkarmaktadır - bu insidans sülfonilüre ilaçları kullanan hastalar arasındakinden farklı değildir 21) . Bununla birlikte, ilacın Amerika Birleşik Devletleri'nde pazarlanmasından çok kısa bir süre sonra, metformin ile ilişkili bir laktik asidoz vaka serisi rapor edilmiştir22 ) . Bunu, son yirmi yılda yüzlerce vaka raporu ve bir düzine vaka serisi izledi 23) . Bununla birlikte, diabetes mellituslu hastaların hiperlaktatemi ve laktik asidoza yatkınlığı göz önüne alındığında 24)rapor edilen laktik asidozda metforminin rolü ile ilgili sorular ortaya çıktı. Metformin laktik asidoza neden olur mu yoksa sadece onunla mı ilişkili?

 

Metforminin laktik asidoza neden olabileceği gerçeği, saf metformin doz aşımı olan hastalarda açıktır 25) . Bu, hem mekanik hem de mantıksal açıdan metformin birikiminin laktik asidoz riski olduğunu vurgulamaya hizmet eder26 ) ; çalışmalar, en az 40 mg / L'lik (terapötik düzeyin 10 katı) bir metformin plazma düzeyinin gerekli olabileceğini düşündürmektedir. laktik asidoza neden olur 27). Bu temelde, üç olası ilgili durum vardır: (1) metforminden bağımsız laktik asidoz (metforminin muhtemelen dahil edilemediği), (2) metformin kaynaklı laktik asidoz (başka bir olası laktik asidoz nedeninin bulunmadığı) ve (3) metformin ile ilişkili laktik asidoz (metformin, laktik asidoza neden olmuş olabilecek faktörler arasındadır) 28) . Muazzam bir dağıtım hacmine rağmen, yarılanma süresinin sadece 2,7 saat olduğu tahmin edilmektedir 29). Açıkça söylemek gerekirse, bu tanımlanmış koşullar, plazma metformin konsantrasyonunun ölçülmesini gerektirir; son iki koşul yalnızca yüksek bir metformin konsantrasyonunun varlığında değerlendirilebilir. Çoğu büyük, üçüncül sevk merkezleri, plazma metformin ölçümü kurum içinde gerçekleştirilemez. Örnekler bir referans laboratuvara gönderilir ve sonuçların geri gelmesi günler sürebilir. Bu nedenle, metformin seviyeleri genellikle akut tedaviye rehberlik etmeye yardımcı olamaz. Ayrıca, metformin seviyeleri pH, plazma laktat seviyeleri veya klinik sonuçlar ile zayıf bir korelasyon gösterir 30) .

 

Son zamanlarda büyük bir Cochrane meta-analizi, metformin olmayan tedaviye kıyasla metformin için artmış laktat gelişme riskinde artış olmadığı sonucuna varmıştır, ancak bu, aşırı dozda veya böbrek yetmezliğinde kullanımda olanlarda zorunlu olarak değil, seçilmiş çalışma popülasyonlarındaki kullanımı yansıtabilir. örneğin 31) . Doğrulanmış yüksek laktat oranının (laktat> 5 mmol / L), 1996 tarihli Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) rakamlarına göre 100.000 hasta başına yaklaşık 5 vaka olduğu bildirilmiştir 32). Bu komplikasyonu geliştiren diyabetli hastalar genellikle hastadır ve böbrek yetmezliği ve konjestif kalp yetmezliği gibi çok sayıda komorbid sorunları vardır. Metformin kullanıcılarında gözlenen yükselmiş laktat, kronik hastalıklarının alevlenmesi veya başka bir akut hasarla ilişkili olabilir ve mutlaka metformin ile ilişkili değildir 33) . Saf metformin ile ilişkili yüksek laktat, genellikle böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği veya aşırı doz nedeniyle birikimle birlikte görülür. Böbrek yetmezliği vakalarında önerilen tedavi, metabolik asidozu düzeltecek ve metformini ortadan kaldıracak olan hemodiyalizdir 34) .

 

Metformin ile ilişkili laktik asidozu olan hastaların tedavisinde diyaliz yoluyla metformin uzaklaştırılması belirgin bir şekilde görülmüştür35 ) . Metformin, düşük moleküler ağırlığı ve proteine ​​bağlanma eksikliği nedeniyle kolaylıkla diyaliz edilebilir 36) . Çok yüksek dağılım hacmi ve iki bölmeli eliminasyon kinetiği ( 37) nedeniyle , metforminin uzaklaştırılması en iyi şekilde uzun süreli ekstrakorporeal tedavi (aralıklı 38) veya sürekli 39) ile başarılabilir . Bir seride, metformin düzeylerini diyaliz öncesi düzeylerin <% 20'sine düşürmek ortalama 15 saat geleneksel hemodiyaliz aldı 40). Sürekli renal replasman tedavisi, bu hasta gibi hemodinamik dengesizliği olan hastalar için tercih edilen yöntem olabilir. Metformin ile ilişkili laktik asidoz ve genel olarak laktik asidozda renal replasman tedavisinin en etkili modalitesine ilişkin belirsizlikler, genel olarak bu alanda gelecekteki kontrollü klinik çalışmalara duyulan ihtiyaca işaret etmektedir.

 

Laktik asit kan testi

Laktat testi, öncelikle bir kişinin asit-baz (ph) dengesini bozacak kadar yüksek bir laktat seviyesi olan laktik asidoz olup olmadığını belirlemeye yardımcı olmak için istenir.

 

PH'a bağlı olarak laktat bazen laktik asit formunda bulunur. Bununla birlikte, vücut tarafından sağlanan nötr pH ile çoğu laktik asit, kanda laktat olarak bulunacaktır.

 

Laktik asidoz en yaygın olarak hücreler ve dokulardaki yetersiz oksijen miktarından (hipoksi) kaynaklanır. Bir kişinin şok veya konjestif kalp yetmezliği gibi hücrelere ve dokulara azalmış oksijen miktarına yol açabilecek bir durumu varsa, bu test hipoksi ve laktik asidozun ciddiyetini tespit etmek ve değerlendirmek için kullanılabilir. Bir kişinin asit / baz dengesini ve oksijenlenmesini değerlendirmek için kan gazlarıyla birlikte istenebilir.

Laktik asidoz, oksijen seviyeleriyle ilgili olmayan durumlardan da kaynaklanabileceğinden, bu test, laktat seviyelerinin yükselmesine yol açabilen bir hastalığı olan ve asidoz belirtileri ve semptomları olan birini değerlendirmek için kullanılabilir. Karaciğer veya böbrek hastalığı gibi altta yatan bir durumun laktik asidoza neden olup olmadığını belirlemek için kapsamlı metabolik panel, temel metabolik panel veya tam kan sayımı (CBC) gibi test gruplarıyla birlikte istenebilir.

Laktat testi, sepsis olduğundan şüphelenilen birinin ilk değerlendirmesinin bir parçası olarak da kullanılabilir. Tipik olarak kişinin laktat seviyesi normal sınırların üzerindeyse tedavi gecikmeden başlatılacaktır. Sepsisli bir kişi hemen teşhis edilip tedavi edilebilirse, iyileşme şansı önemli ölçüde artar.

Sepsis, şok veya kalp krizi gibi akut bir durum veya şiddetli konjestif kalp yetmezliği gibi kronik bir durum için tedavi edilen bir kişide hipoksinin ve tedaviye yanıtın izlenmesine yardımcı olmak için aralıklarla laktat seviyeleri istenebilir.

Viral ve bakteriyel menenjiti ayırt etmeye yardımcı olmak için bir kan laktat testi ile birlikte bir beyin omurilik sıvısı (BOS) laktat testi istenebilir.

 

Lactic acid normal range

2 yaş altı: 0.6-3.2 mmol / L laktat

 

2 yaş üzeri: 0.6-2.3 mmol / L laktat

 

Yüksek laktik asit

Laktik asidoz teşhisi için kesin bir laktat konsantrasyonu belirlenmemiş olsa da, 5 mmol / L'yi aşan laktat konsantrasyonları ve 7.25'in altındaki pH genellikle önemli laktik asidozun göstergesi olarak kabul edilir.

 

Laktat testi ne zaman istenir?

Aşağıdakiler gibi yetersiz oksijen (hipoksi) belirtileri ve semptomları olan bir kişide laktat testi istenebilir:

 

Nefes darlığı

Hızlı nefes alma

Solgunluk

Terlemek

Mide bulantısı

Kas Güçsüzlüğü

Karın ağrısı

Koma

Bir sağlık pratisyeninin şüphelendiği bir kişinin sepsis, şok, kalp krizi, şiddetli konjestif kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği veya kontrolsüz diyabet ile ilgili belirti ve semptomları olduğunda test istenebilir.

 

Laktat testi, bir kişinin durumunu değerlendirmeye yardımcı olmak için başlangıçta diğer testlerle birlikte istenebilir. Laktat önemli ölçüde yükselirse, durumu izlemek için aralıklarla sipariş edilebilir.

 

Bir kişinin şiddetli baş ağrısı, ateş, deliryum ve bilinç kaybı gibi menenjit belirtileri ve semptomları olduğunda CSF ve kan laktat seviyeleri istenebilir.

 

Bir sağlık pratisyeni neden bir damardan alınan kan yerine bir arterden alınan bir kan örneğindeki laktatı ölçmeyi seçsin?

Arteriyel kandan alınan laktat ölçümlerinin daha doğru olduğu düşünülmektedir ve turnike kullanılmadığı için genellikle toplama sürecinden etkilenmezler. Bir sağlık pratisyeni, bu nedenlerle veya arteriyel kan gazları (ABG'ler) adı verilen bir grup başka test de toplandığı ve aynı numune kullanılabileceği için bir arteriyel laktat sipariş edebilir. Diğer arteriyel kan testleri istenmediğinde, bir sağlık pratisyeni, bir kişinin laktat seviyesinin yeterli bir değerlendirmesini sağladığı ve toplama işlemi o kadar rahatsız olmadığı için bir venöz laktat sipariş edebilir.

 

Laktatı ölçmenin test için laboratuvara kan örneği göndermekten başka yolları var mı?

Evet. Laktat, bir laboratuvar yerine hastanın yatağındaki bakım noktasında, glikoz ölçere çok benzeyen küçük bir elde tutulan cihaz kullanılarak ölçülebilir. Bu tür bir izleme, örneğin kritik derecede hasta kişilerin bakımı için hızlı sonuçların hayati önem taşıdığı acil servislerde ve yoğun bakım ünitelerinde yararlıdır. Bununla birlikte, ölçüm yöntemleri farklı olduğu için, laktat bakım noktası testlerinden elde edilen sonuçlar, bir laboratuvarda gerçekleştirilen testlerden elde edilenlerle karşılaştırılamayabilir.

 

Laktat / piruvat oranı nedir ve nasıl kullanılır?

Bir laktat / piruvat oranı, laktik asidozun nedenlerini ayırt etmek için kullanılabilen hesaplanmış bir sonuçtur.

 

Piruvat, enerji üretiminde hücreler tarafından üretilen ve kullanılan bir maddedir. Hücrelerdeki mitokondri, vücudun enerji kaynağı olan ATP'yi üretmek için bir dizi adımda glikozu metabolize eder. Adımlardan biri piruvat içerir ve sonraki adım oksijen gerektirir. Oksijen seviyesi düşük olduğunda, piruvat birikir ve laktata dönüşerek laktat ve laktik asidoz birikimine neden olur. Alternatif bir neden, bozulmuş mitokondriyal fonksiyon olduğunda ve yolun kesintiye uğradığında, artan piruvat ve dolayısıyla daha fazla laktat ile sonuçlanır. Bu durumlarda laktat / piruvat oranı yüksek olacaktır.

 

Bununla birlikte, piruvatın laktata dönüştürülmediği bazı konjenital bozukluklar (doğuştan metabolizma hataları) vardır. Bir örnek, piruvat dehidrojenaz eksikliğidir. Bu durumlarda piruvat birikecek, kan seviyesi yüksek olacak ve laktat-piruvat oranı düşük olacaktır.

 

Laktik asidoz tedavisi

Destekleyici tedavinin yanı sıra, genel olarak laktik asidozlu hastalara yönelik birkaç olası terapötik yaklaşım vardır: altta yatan nedenin tedavisi, sistemik pH'ın yükseltilmesi ve laktatın kandan uzaklaştırılması. Bunlardan sadece ilki tartışmalı değil. A tipi laktik asidozlu hastalar için, laktik asidozun nedenini iyileştirmek doku perfüzyonunun iyileştirilmesini içerir. Şoklu hastalar, hemodinamiklerini optimize etmek için sıvılar ve vazoaktif ilaçlarla tedavi edilmelidir. Bununla birlikte, bu basit tavsiyeyi bile karmaşıklaştırmak için, katekolaminlerin (epinefrinin norepinefrinden daha fazla) plazma laktat konsantrasyonunda bir artışa neden olduğu unutulmamalıdır 41) . Tip B laktik asidoz tedavisi, aşağıda tartışıldığı gibi nedensel toksinin uzaklaştırılmasını içerebilir.

 

Alkali tedavisi genellikle tipik olarak laktik asidoza eşlik eden asidemiyi tedavi etmek için kullanılır. Bu uygulama, en azından kısmen, asideminin önemli hemodinamik etkilere sahip olduğunun kabul edilmesine dayanmaktadır. Miyokardiyal kontraktiliteyi bozar 42) ve merkezi vasküler konjesyon ile venokonstriksiyona neden olur 43) , arteriyel vazodilatasyona ve özellikle pH <7,10–7,20 olduğunda katekolaminlerin vazokonstriktif etkilerine dirence neden olur (33). Alkalinizasyonun teorik çekiciliği olmasına rağmen, laktik asidozla ilgili hiçbir hayvan veya insan çalışması miyokardiyal performansta 44) veya sodyum bikarbonat uygulamasıyla hayatta kalmada 45) bir iyileşme göstermemiştir , hatta en derin asidemi olan hastalar arasında 46). Aslında, laktik asidoz için sodyum bikarbonat uygulamasının zararlı olabileceğine dair bazı kanıtlar vardır 47) . Bunun birkaç olası nedeni vardır. Birincisi, bikarbonat, karbonik asit dengesi üzerinde kütle etkisi ile hücreye nüfuz eden CO2 oluşumunun artması nedeniyle paradoksal hücre içi asitleşmeye neden olabilir 48) . İkincisi, hücre dışı pH'daki artış, albümin ile şelasyon nedeniyle iyonize kalsiyum konsantrasyonunu düşürür 49) , miyokardiyal kasılmayı bozar 50). Üçüncüsü, alkalileştirme, Bohr'un hemoglobin oksijen afinitesi üzerindeki etkisi ile doku oksijen dağıtımını azaltabilir. Dördüncü olarak, bikarbonat uygulaması, glikolitik yoldaki pH'a bağlı hız sınırlayıcı adımı yukarı regüle ederek laktat oluşumunu artırabilir. Beşinci olarak, büyük miktarlarda sodyum bikarbonat verilmesi intravasküler sıvı yüklenmesine neden olabilir. Bütün bunlara rağmen, sepsis için uluslararası kritik bakım kılavuzları, kan pH'sı <7,15 ise sodyum bikarbonat verilmesini önermektedir 51) .

 

Bikarbonat açığının kesin olarak hesaplanması, bikarbonat dağılım hacminin doğru bir şekilde tahmin edilmesini gerektirecektir. Görünen bikarbonat dağılım alanı büyük ölçüde değişir ve bikarbonat konsantrasyonu ile ters orantılıdır 52). Eksiklik doğru bir şekilde hesaplanabilse bile, uygulanan bikarbonatın nihai bikarbonat konsantrasyonu üzerindeki etkisi, devam eden asit oluşumu ve bikarbonat konsantrasyonu yükseldikçe görünen bikarbonat dağılım alanının daralması nedeniyle tahmin edilen değerden uzak olabilir. Bu nedenle, kısa süreli veya bolus sodyum bikarbonat infüzyonu (örn., İntravenöz olarak 1–2 mmol / kg vücut ağırlığı) uygulamak, infüzyonun sonunda arteriyel kan gazlarını ve pH'ı tekrar kontrol etmek ve daha sonra sıklıkla uygulamak en pratik olabilir. ek tedaviye rehberlik eder. Hastanın ventilasyonunun infüzyonun başlangıcında uygun olduğundan emin olmak için özen gösterilmelidir (yani, pCO2 plazma bikarbonat konsantrasyonu +15'ten fazla değildir), çünkü bikarbonat infüzyonu CO2 oluşumunun artmasına ve dolayısıyla asidemiyi kötüleştirebilir. .

 

Tris-hidroksimetilaminometan, CO2 oluşturmadan tamponlayan bir amino alkoldür. Bu nedenle, hem bikarbonat uygulamasına eşlik edebilen üst üste bindirilmiş solunum asidozundan hem de bunun sonucu olarak hücre içi asitleşmesinden ( 53) kaçınmanın teorik avantajına sahiptir . Bu durumda Tris-hidroksimetilaminometan kullanımını destekleyen hiçbir kanıt yoktur.

 

Renal replasman tedavisi, laktik asidoz tedavisi için alkali infüzyonuna göre bir dizi teorik ve pratik avantaj sunar. Birincisi, renal replasman tedavisi, aşırı hacim yüklenmesi riski olmadan büyük miktarlarda baz sağlayabilir. İkinci olarak, renal replasman tedavisi plazma laktat konsantrasyonunu azaltabilir. Laktat, metabolik stres koşulları altında bazı dokular için tercih edilen bir enerji substratı olarak görev yaptığından ve bu nedenle bir adaptif avantaj sağladığından, bu mutlaka bir fayda olmayabilir 54) . Üçüncüsü, renal replasman tedavisi pH'ı yükseltirken plazma iyonize kalsiyum konsantrasyonunu muhafaza etme potansiyeline sahiptir, böylece potansiyel olarak miyokardiyal kontraktiliteyi iyileştirir 55). Laktik asidozun tedavisi ile ilgili renal replasman tedavisi ile ilgili az sayıda çalışma vardır ve çoğu hemodinamik dengesizlik içeren sepsis ortamındadır 56) . Hemen hemen hepsi sürekli renal replasman tedavisini içerir (sürekli renal replasman tedavisi). Erken dönemdeki kontrolsüz çalışmalar, böbrek yetmezliği ve laktik asidozu olan hastaların tedavisinde sürekli renal replasman tedavi yöntemlerinin uygulanabilirliğini göstermiştir ( 57) ve bikarbonatın laktat tamponlu diyalizata göre metabolik avantajını vurgulamıştır 58). Akut böbrek hasarı ve laktik asidozu olan 116 hastayı kapsayan yeni bir tek merkezli gözlemsel kohort çalışması, bikarbonat tamponlu sıvılar kullanılarak yapılan sürekli böbrek replasman tedavisinin kandaki laktat seviyelerini düşürebileceğini ve pH 59'u yükseltebileceğini göstermiştir . Sürekli renal replasman tedavisinin laktik asidozlu hastalarda sağkalım üzerindeki etkisi hiçbir zaman değerlendirilmemiştir ve bu nedenle hastada renal replasman tedavisinin kullanımı kanıta dayalı olarak kabul edilemez.