Histamin İntoleransı Nedir?

Histamin intoleransı, birikmiş histamin dengesizliğinin ve histamin yıkımı kapasitesinin 1) sonucudur . Yutulan histaminin parçalanması (metabolizması) için ana enzim diamin oksidazdır (DAO) 2)

 

. Azalmış bir diamin oksidaz (DAO) aktivitesine dayanan bozulmuş bir histamin degradasyonu ve sonuçta ortaya çıkan fazla histamin, bir alerjik reaksiyonu taklit eden çok sayıda semptomlara neden olabilir. Histamin açısından zengin yiyecekler 3) , alkol 4) veya histamin salgılayan veya diamin oksidaz (DAO) enzimini bloke eden ilaçlar (örn., Aminoguanidin, dihidralazin, klorokin, pentamidin, sikloserin, klavulanik asit, dobutamin, pankuronyum ve diğerleri) 5) yutulması ishal, baş ağrısına neden olabilir 6) , burun tıkanıklığı, astmatoid hırıltılı solunum 7) , hipotansiyon, aritmi, ürtiker 8)bu hastalarda kaşıntı, kızarma ve diğer durumlar. Nüfusun yaklaşık% 1'i histamin intoleransına sahiptir ve bu hastaların% 80'i orta yaşlıdır 9) . Çok yönlü semptomlar nedeniyle, histamin intoleransının varlığı sıklıkla hafife alınır veya semptomları yanlış yorumlanır.

Histamin intoleransı, IgE aracılı olmayan aşırı duyarlılık benzeri reaksiyonlar grubuna aittir ve farmakolojik gıda intoleransı olarak bilinir 10) . Şu anda hiçbir geçerli in vitro test histamin intoleransını kanıtlayamaz; bu nedenle, çift kör, plasebo kontrollü bir gıda yükleme testi, IgE aracılı olmayan gıda intoleransının tanısal çalışması için altın standart olmaya devam etmektedir 11) .

Histamin açısından zengin gıda ve alkol tarafından tetiklenen tipik histamin intoleransı semptomları olan, histamini serbest bırakan veya diamin oksidazı (DAO) bloke eden ilaçlara karşı toleranssız olan ve negatif alerji veya dahili bozukluk tanısı olan hastalarda histamin intoleransı düşünülmelidir. . Gerekirse antihistaminikler veya diamin oksidaz (DAO) ikamesi ile desteklenen histaminsiz bir diyet semptomlarda iyileşmeye yol açar. Bununla birlikte, çift kör, plasebo kontrollü provokasyonlara bağlı histamin intoleransını araştıran daha fazla araştırma yapılması zorunludur.

 

Klinik semptomlar ve bunların belirli yiyecek ve içeceklerle provokasyonu, gıda alerjisi ve sülfitlere, histamin veya diğer biyojenik aminlere (örn., Tiramin) karşı toleranssızlık gibi farklı hastalıklarda benzer görünmektedir. Bu nedenle, gıda, alkol ve uyuşturucuya advers reaksiyonlarda nedensel ajanın farklılaşması zor bir sorundur. Bu ajanlara karşı çift kör, plasebo kontrollü provokasyonlara dayanan advers reaksiyonlara dair zayıf kanıt vardır 12) . Bununla birlikte, patofizyoloji, klinik tablo, tetikleyici faktörler ve teşhis araçlarının daha iyi anlaşılması, histamin intoleransını çevreleyen kafa karıştırıcı tartışmayı netleştirmeye yardımcı olabilir.

Mikrobiyal kontaminasyon nedeniyle, yiyecek ve içecekler bazen ilgili miktarlarda değişen miktarlarda biyojenik aminler içerir. Bu nedenle, bozulmuş veya fermente edilmiş yiyecekler yüksek seviyelerde biyojenik aminler içerebilir. Özellikle peynir, salam, lahana turşusu veya kırmızı şarap gibi mikrobiyal olgunlaşmaya uğrayan yiyecekler yüksek düzeyde histamin içerebilir (aşağıdaki Tablo 1'e bakınız) 13) .

Histamin ve ilaçlar

İlaçların spesifik diamin oksidaz (DAO) inhibitörleri olarak etkisi ve histamin intoleransını indükleme kapasiteleri, insan plasental diamin oksidaz (DAO) ile yapılan çeşitli çalışmalarda ve hayvan deneylerinde 14) gösterilmiştir . Çeşitli ilaçlar 15) için histamin salımı veya DAO inhibisyonu yoluyla klinik olarak ilgili bir aktivite gözlenmiştir . Bu nedenle, histamin intolerans semptomlarının ve diamin oksidaz (DAO) konsantrasyonlarının yorumlanmasında özellikle uzun süreli ilaç kullanımı olmak üzere ilaç alımı dikkate alınmalıdır.

Histamin salgılayan veya diamin oksidazı (DAO) inhibe eden ilaçlar

Madde sınıfı Histamin metabolizmasına müdahale eden ajan

Kontrast ortam

Kas gevşeticiler Pankuronyum, alkuronyum, d- tubokurarin

Narkotik Tiyopental

Analjezikler Morfin, petidin, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, asetilsalisilik asit, metamizol

Lokal anestezikler Prilokain

Antihipotonik Dobutamin

Antihipertansif ilaçlar Verapamil, alprenolol, dihidralazin

Antiaritmikler Propafenon

Diüretikler Amiloride

Bağırsak hareketliliğini etkileyen ilaçlar Metoklopramid

Antibiyotikler Sefuroksim, sefotiam, izoniazid, pentamidin, klavulanik asit, klorokin

Mukolitikler Asetilsistein, ambroksol

Bronkolitikler Aminofilin

H2-reseptör antagonistleri Simetidin

Sitostatik Siklofosfamid

Antidepresanlar Amitriptilin

[Kaynak 16) ]

Histamin işlevi

Histamin, çeşitli dokulardaki hedef hücreler üzerindeki 4 reseptörüne [histamin 1 reseptörü (H1R), H2R, H3R ve H4R] bağlanarak etkilerini gösterir (bkz. Şekil 1 ve Tablo 1). Histamin, düz kas hücresi kasılmasına, vazodilatasyona (kan damarlarının genişlemesi), artmış vasküler geçirgenliğe ve mukus salgılanmasına, taşikardiye (kalp atış hızında artış), kan basıncında değişikliklere ve aritmilere (anormal kalp hızları veya ritimler) neden olur ve histamin mide asidi salgılanmasını uyarır. ve nosiseptif sinir lifleri. Ek olarak, histaminin tümör modellerinde nörotransmisyon, immünomodülasyon, hematopoez (kırmızı kan hücresi oluşumu), yara iyileşmesi, gündüz-gece ritmi ve histamin ve poliamin kaynaklı hücre proliferasyonu ve anjiyogenezin düzenlenmesinde çeşitli roller oynadığı bilinmektedir 17 )ve bağırsak iskemisi 18) .

Şekil 1. Histamin etkileri

Histamin etkileri

[Kaynak 19) ]

Tablo 1. Plazma histamin konsantrasyonuna göre histamin etkileri (mililitre başına ng / mL veya nanogram)

Histamin Klinik etki

0–1 Referans

1–2 ↑ Mide asidi salgısı ↑ Kalp atış hızı

3–5 Taşikardi, baş ağrısı, kızarıklık, ürtiker, kaşıntı

6–8 ↓ Arteriyel basınç

7–12 Bronkospazm

≈100 Kalp DURMASI

[Kaynak 20) ]

Histamin metabolizması

Histamin 2 şekilde metabolize edilebilir (Şekil 2 ve Tablo 2):

Diamin oksidaz (DAO) (eski adı: histaminaz) ile oksidatif deaminasyon veya

Histamin-N-metiltransferaz ile halka metilasyon yoluyla 21) .

Histaminin diamin oksidaz (DAO) veya histamin-N-metiltransferaz tarafından katabolize edilip edilmediği, histaminin lokalizasyonuna bağlı olması beklenir. Diamin oksidaz (DAO) proteini, epitel hücrelerinde plazma membranı ile ilişkili veziküler yapılarda depolanır ve 22) stimülasyonunda dolaşıma salınır . Bu nedenle, diamin oksidazın (DAO), medyatör salımından sonra hücre dışı histaminin temizlenmesinden (örneğin, histamin açısından zengin yiyeceklerin alınmasından sonra) sorumlu olabileceği öne sürülmüştür. Tersine, histamini inaktive eden en önemli ikinci enzim olan histamin-N-metiltransferaz, bir sitozolik proteindir 23)

 

, histamini yalnızca hücrelerin hücre içi boşluğunda dönüştürebilen 24)

 

. Bu nedenle, enzimler, histamin için benzer bir afiniteye sahip olmalarına ve bazı örtüşen dokularda eksprese edilmelerine rağmen, substrat için rekabet etmiyor gibi görünmektedir. Histamin-N-metiltransferaz, histamin [Michaelis-Menten sabiti (kM): 6-13 μmol / L] için diamin oksidazdan (DAO) (kM: 20 μmol / L) biraz daha yüksek afiniteye sahiptir. Memelilerde, diamin oksidaz (DAO) ekspresyonu, spesifik dokularla sınırlıdır; en yüksek aktiviteler ince bağırsak ve kolon 25) ve plasenta ve böbrek 26) için gösterilmiştir . Düşük diamin oksidaz (DAO) aktivitesi, enflamatuar ve neoplastik hastalıklarda 27) ve kemoterapi alan kişilerde bağırsak mukozası hasarının potansiyel bir göstergesi olarak tartışılmıştır 28). Histamin-N-metiltransferaz, insan dokularında geniş ölçüde eksprese edilir; en büyük ifade böbrek ve karaciğerde olup, bunu dalak, kolon, prostat, yumurtalık, omurilik hücreleri, bronşlar ve trakea izlemektedir 29) . Histamin-N-metiltransferaz, bronşiyal epitelde histamin degradasyonu için anahtar enzim olarak kabul edilir 30) .

Şekil 2. Histamin metabolizması

Histamin metabolizması

Dipnotlar: Histamin metabolizmasının özeti. Biyojenik amin histamin, l-histidin dekarboksilaz (HDC) (1) ile katalize edilen amino asit histidinin dekarboksilasyonu ile sentezlenir. Histamin, diamin oksidaz (DAO) (2) ile birincil amino grubunun hücre dışı oksidatif deaminasyonu veya histamin-N-metiltransferaz (HNMT) ile imidazol halkasının hücre içi metilasyonu yoluyla metabolize edilebilir (3). Bu nedenle enzim eksikliği veya inhibisyonunun neden olduğu yetersiz enzim aktivitesi histamin birikmesine neden olabilir. Her iki enzim de kendi reaksiyon ürünleri tarafından negatif bir geri besleme döngüsü içinde inhibe edilebilir (4). N-Metilhistamin, monoamin oksidaz B (MAO B) (5) veya DAO (6) ile oksidatif olarak N-metil-imidazol asetaldehide deaminlenir. Metilasyon yolu hücrelerin sitozolik bölmesinde gerçekleştiğinden,31).

[Kaynak 32) ]

Tablo 2. Histamin parçalayan enzimlerin özellikleri diamin oksidaz (DAO) ve histamin N-metil-transferaz (HNMT)

DAO HNMT

Gen

    Gen haritası konumu Kromozom 7q35 Kromozom 2q22

    Gen 10 kbp, 5 ekson, 4 intron 35 kbp, 6 ekson

    SNP'lerle ilişkili Gıda alerjisi, glüten duyarlı enteropati, Crohn hastalığı, ülseratif kolit ve kolon adenomu gibi enflamatuar ve neoplastik gastrointestinal hastalıklar Astım

Protein 70–125 kDa alt birimleri ile M R 200 000 çözünebilir homodimerik glikoprotein ; 750 amino asit kalıntısı 29–34 kDa alt birimleri ile M R 33 000'in çözünür, sitosolik proteini ; 292 amino asit kalıntısı

Enzim

    Grup Bakır içeren amin oksidazlar Metiltransferazlar

    Aktif form Aktif bölge kofaktörü 2,4,5-trihidroksifenilalanin kinon (Topa kinon) ile homodimer 2 alanlı bir yapıya sahip monomer

    Enzim kinetiği ( k • m ) Histamin, 20 μmol / L Histamin, 6-13 μmol / L

Putrescine, 350 μmol / L S- adenosil- l- metiyonin, 6–10 μmmol / L

Spermidin, 3 mmol / L

    Optimum pH 7.2 7.5–9.0

    İnhibitörler Bakır kenetleme maddeleri, örneğin siyanür Karbonil grubu reaktifleri, ör. Aminoguanidin, semibarbakid Reaksiyon ürünleri: N metilhistamin, S -adenosyl- l -homocysteine

Sülfidril grupları: p-kloromerküriobenzoat

    Ana ifade Bağırsak, böbrek, plasenta En yüksek: böbrek ve karaciğer; önemli: dalak, kolon, prostat, yumurtalık, omurilik hücreleri, trakea ve bronşlar; daha az miktarda, neredeyse her yerde bulunan bir ifade

    Depolama Epitel hücrelerinde plazma zarı ile ilişkili veziküler yapılar, stimülasyon üzerine dolaşımda salgılanma Hücrelerin sitozolik bölmesi

    Fonksiyon Histaminin birincil amino grubunun oksidatif deaminasyonu ile histamin ve diğer diaminlerin hücre dışı temizleyicisi İmidazol halkasının metilasyonu ile hücre içi histamin inaktivasyonu

Kısaltmalar:

SNP'ler = tek nükleotid polimorfizmleri; kbp = kilobaz çifti; M R = moleküler ağırlık; kDa = kiloDalton; k M = Michaelis-Menten sabiti.

[Kaynak 33) ]

Histamin intoleransına ne sebep olur?

Histamin intoleransına neden olan farklı mekanizmalar önerilmiştir 34) . Histamin intoleransı, hem histamin bulunabilirliğinin artması hem de histamin yıkımının bozulması yoluyla gelişebilir 35). Artan kullanılabilirliğin altında yatan koşullar, alerjiler, mastositoz, bakteriler, mide-bağırsak kanaması veya histidin veya histaminin gıda veya alkolle artan eksojen yutulmasının neden olduğu aşırı endojen histamin üretimi olabilir. Putrescine gibi diğer biyojenik aminler de histaminin mukozal müsin bağlantısından çıkarılmasında rol oynayabilir, bu da dolaşımdaki serbest emilebilir histamin artışıyla sonuçlanır. Bununla birlikte, histamin intoleransının ana nedeni, diamin oksidaz (DAO) veya histamin N-metil-transferazın (HNMT) enzimatik fonksiyonunun genetik veya edinilmiş bozukluğunun neden olduğu bozulmuş bir enzimatik histamin yıkımıdır. Değişen enterositlere sahip gastrointestinal hastalıklar da azalmış diamin oksidaz (DAO) üretimine neden olabilir 36). Yine başka bir neden, diamin oksidazın (DAO) histamin degradasyonunun diğer biyojenik aminler, alkol 37) veya ilaçlar 38) tarafından rekabetçi inhibisyonu olabilir . Edinilmiş histamin intoleransı geçici olabilir ve bu nedenle diamin oksidaz (DAO) bloke edici ilaçların kesilmesi gibi nedenlerin ortadan kaldırılmasından sonra geri döndürülebilir. Diamin oksidaz (DAO), eksojen histaminin transepitelyal nüfuzunu inhibe eder 39) ve bozulmuş diamin oksidaz (DAO) aktivitesi, enteral histamin alımının artmasına ve bunun sonucunda artmış plazma histamin konsantrasyonlarına ( 40) ve karşılık gelen semptomlara neden olur. Artan miktarlarda histamin metabolitleri, histamini metabolize eden ikinci enzim olan histamin N-metil-transferazı (HNMT) da inhibe edebilir.41).

Heparin uygulamasından sonra azalmış diamin oksidaz (DAO) aktivitesi - veya daha doğrusu azalmış diamin oksidaz (DAO) salınımı - kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda doku hasarının bir belirteci olduğu gösterilebilir 42) , viral hepatit (101), veya karaciğer sirozu olan hastalarda bağırsak yetmezliği ve endotoksemi 43) . Azaltılmış diamin oksidaz (DAO) aktivitesi tipik histamin aracılı hastalık gibi kronik ürtiker hastalarda gösterilmiştir 44) infüze histamin için azaltılmış toleransa sahip birleştirilmiş  45) ve bir histamin-diyet koruyarak ürtiker bir gelişme 46) .

Histamin intoleransının genetik arka planı

Son zamanlarda, azalmış bir histamin metabolizmasının potansiyel bir genetik arka planı da araştırılmıştır. İnsan diamin oksidaz (DAO) geni -10 kbp'yi kapsar ve kromozom 7q35 47 üzerinde bulunur . DAO genindeki çeşitli tek nükleotid polimorfizmlerinin, gıda alerjisi 48) , glütene duyarlı enteropati, Crohn hastalığı, ülseratif kolit ve kolon adenomu gibi enflamatuar ve neoplastik gastrointestinal hastalıklarla ilişkili olduğu gösterilmiştir 49) . Araştırılan histamin N-metil-transferaz (HNMT) allellerinin dağılımında, gastrointestinal hastalıkları olan hastalar ve kontrol denekleri arasında anlamlı bir fark gösterilememiştir 50)ancak HNMT geninin işlevsel bir polimorfizmi (kromozom 2q22) beyaz astım hastaları 51 için tarif edilmiştir ) . Tersine, bu ilişki Japon 52) , Alman pediatri 53) ve Doğu Hindistan 54)popülasyonlar. Bu nedenle, histamin intoleransı, çoğunlukla gastrointestinal hastalıkların neden olduğu diamin oksidaz (DAO) aktivitesinin bozulması veya diamin oksidazın (DAO) inhibisyonu yoluyla edinilmiş gibi görünmektedir, ancak diamin oksidaz (DAO) ekspresyonundaki yüksek bireyler arası varyasyonlar bağırsak ve DAO genindeki tek nükleotid polimorfizmlerinin gastrointestinal hastalıklarla ilişkisi, histamin intoleransı olan bir hasta alt grubunda genetik bir yatkınlık için kanıt sağlar 55) .

Histamin intoleransı semptomları

Histamin intoleransının tipik semptomları arasında gastrointestinal bozukluklar, hapşırma, rinore ve burun tıkanıklığı, baş ağrısı 56) , dismenore, hipotoni, aritmiler 57) , ürtiker 58) , kaşıntı, kızarma ve astım 59) yer alır .

İshal,

Baş ağrısı 60) ,

Burun tıkanıklığı,

Astmatoid hırıltı 61) ,

Hipotansiyon (düşük tansiyon),

Aritmi (anormal kalp hızı veya ritim),

Ürtiker 62) ,

Kaşıntı,

Kızarma.

Histamin ve baş ağrısı

Baş ağrısı, sağlıklı kişilerde ve migren hastalarında doza bağlı olarak histamin tarafından indüklenebilir 63) . Histamin kaynaklı baş ağrısı, esas olarak nitrat monoksit 64'ün neden olduğu vasküler bir baş ağrısıdır . Histamin ayrıca büyük intrakranial arterlerde ifade edilir H1R (histamin 1 reseptörü), stimülasyonu üzerine endotel nitrat monoksit açıklamaları 65) . Migren hastalarında, plazma histamin konsantrasyonlarının hem baş ağrısı atakları sırasında hem de semptomsuz dönemlerde yükseldiği gösterilmiştir. Beyin, mast hücreleri sayısında bir artış, örneğin, migren, baş ağrısı, ve multipl skleroz gibi patolojik koşullar ile ilişkili olan 66). Birçok migren hastası, azalmış diamin oksidaz (DAO) aktivitesi, histamin açısından zengin yiyecekler (örneğin, uzun olgunlaşmış peynir veya şarap) tarafından baş ağrısının tetiklenmesi ve histamin altında baş ağrısının hafiflemesi (yani semptomların kaybolması) ile kanıtlanan histamin intoleransına sahiptir. -ücretsiz diyet 67) ve antihistaminiklerle tedavi 68) .

Histamin ve gastrointestinal sistem

Baş ağrısının yanı sıra yaygın mide ağrısı, kolik, şişkinlik ve ishal gibi gastrointestinal rahatsızlıklar histamin intoleransının önde gelen semptomlarıdır. Yüksek histamin konsantrasyonları ve azalmış diamin oksidaz (DAO) aktiviteleri, Crohn hastalığı 69) , ülseratif kolit 70) , alerjik enteropati 71) , gıda alerjisi 72) ve kolorektal kanserler 73) gibi çeşitli enflamatuar ve neoplastik hastalıklar için gösterilmiştir . Gıda alerjisi olan hastaların kolon mukozasında, eşzamanlı olarak indirgenmiş bir histamin N-metil-transferaz (HNMT) 74) ve bozulmuş bir toplam histamin degradasyon kapasitesi ( 75) bulunmuştur 76), böylece enzimler birbirini dengeleyemez. Bu nedenle, bozulmuş bir histamin metabolizmasının bu hastalıkların patogenezinde rol oynadığı öne sürülmüştür 77) .

Histamin ve solunum yolları

Histamin açısından zengin yiyecek veya alkol alımı sırasında veya hemen sonrasında histamin intoleransı olan hastalarda burun akıntısı veya burun tıkanıklığı meydana gelebilir; aşırı durumlarda astım atakları da meydana gelebilir. Azalmış histamin N-metil-transferaz (HNMT) aktivitesi, gıda alerjisi 78) ve bronşiyal astımı 79) olan hastalar için gösterilmiştir .

Histamin intoleransı teşhisi

Histamin intoleransının teşhisi, düşük serum diamin oksidaz (DAO) değerlerine, fonksiyonel gastrointestinal bozukluklara ve histamin azaltılmış diyetle semptomların iyileşmesine dayanmaktadır.

0,3 ila 1,0 ng / mL'lik bazal plazma histamin konsantrasyonları normal kabul edilir80 ) . Bireysel histamin toleransının aşılması, konsantrasyona bağlı histamin aracılı semptomlara ( 81) yol açar (bkz. Tablo 1). Skromboid zehirlenmesi çalışmalarından bilindiği gibi, sağlıklı kişilerde bile büyük miktarlarda histamin yutulması nedeniyle şiddetli baş ağrısı veya kızarma gelişebilir 82) . Diamin oksidaz (DAO) inhibisyonunun ardından oral histamin uygulamasının hipotansiyon, bronkospazm veya şok gibi ciddi ve hatta yaşamı tehdit eden reaksiyonları indükleyebileceği gösterilmiştir 83) . Hiperhistaminemili hastalarda tekrarlayan anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir 84). Diamin oksidaz (DAO) aktivitesi azalmış histamine duyarlı hastalarda, sağlıklı kişiler tarafından iyi tolere edilen küçük miktarlarda histamin alımından sonra bile semptomlar ortaya çıkar. Semptomlar, histamin reseptörlerinin ifadesine göre gastrointestinal sistem, akciğer, deri, kardiyovasküler sistem ve beyin gibi birçok organda yukarıda belirtilen histaminin etkileri yoluyla ortaya çıkabilir.

Birden fazla organdaki çok yönlü semptomlar nedeniyle, bazal histamin aracılı semptomların ayrıntılı öyküsü, histamin açısından zengin gıda veya histamin metabolizmasına müdahale eden ilaçların alınmasından sonra semptomların tetiklenmesi ve eşlik eden gastrointestinal hastalıklar veya alerjiler tanı için vazgeçilmezdir. histamin intoleransı (Şekil 3). Klinik olarak, histamin kaynaklı semptomlar her zaman altta yatan patomekanizmaya atanamaz. Çürümüş balıklardan büyük miktarda histamin alımı, IgE aracılı balık alerjisi olan bir kişide görülen semptomların aynısına neden olabilir. Histamin etkileri, endojen hücre aktivasyonunun, artmış eksojen alımın, azalmış histamin degradasyonunun veya bu mekanizmaların bir kombinasyonunun olası nedenleri olabilir. Gizli sistemik mastositoz, serum triptaz ölçümü ile dışlanmalıdır.85) ve histamin içermeyen diyet ve antihistaminiklerle iyileştirme. Gıda alerjenleri için deri delme testi kullanılarak alerji teşhisi veya spesifik IgE tayini, gıda alerjisini dışlamak için yapılmalıdır. Alerji teşhisi genellikle olumsuzdur çünkü histamin intoleransı bir psödoalerjidir. Bir diyet günlüğü tutmanın, histaminsiz bir diyetle semptomlarda önemli iyileşme ve diyet hatalarından sonra histamin intoleransında nükslerin izlenmesinde yararlı olduğu kanıtlanmıştır.

Şekil 3. Histamin intoleransı için tanısal yol

Histamin intoleransı için tanısal yol

[Kaynak 86) ]

Histamin intolerans testi

Klinik histamin intoleransı şüphesi olan bir hastada (yani, ≥2 tipik semptomlar), semptomların histaminsiz diyet veya antihistaminler, diamin oksidaz (DAO) ile iyileşmesi serum  87'de veya doku biyopsisinde 88 belirlenebilir) . [Veya - Çeşitli radioextraction analizleri [3H] kullanılarak diamin oksidaz (DAO) enzimatik aktivitesinin belirlenmesi için geliştirilmiştir 14 bir alt-tabaka olarak Cı] -etiketli putrescinedihydrochloride 89) . HNMT aktivitesinin belirlenmesi ile histamin transmetilleme dayanır S -adenosyl- l [metil- 14 ° C] metionin 90) . Ayrıca, toplam histamin bozunma kapasitesi ölçülebilir91) . Genelde nispeten düşük olan DAO'nun plazma aktivitesi, daha hassas analizlerin geliştirilmesinden önce kullanılan ana yöntem olan, dokuya bağlı DAO'nun heparin ( 92) enjeksiyonu yoluyla serbest bırakılmasıyla artırılabilir . Serum diamin oksidaz (DAO) konsantrasyonları, önemli bir günlük varyasyon göstermedi ve önemli cinsiyet farklılıkları göstermedi 93) . Diamin oksidaz (DAO) aktivitesi olan hastalarda Histamin intoleransı muhtemelen yüksek olasılıkla DAO aktivitesi <3 U / mL olan hastalarda, muhtemelen (ancak daha az olası) diamin oksidaz (DAO) aktivitesi <10 U / mL olan hastalarda ve olasılık dışı diamin oksidaz (DAO) aktivitesi 10 U / mL 94) olan hastalarda .

Tersine, histamin intoleransının net bir klinik tablosuna sahip bazı hastalarda, normal diamin oksidaz (DAO) aktiviteleri gözlenmiştir, bu nedenle, histamin konsantrasyonlarının ek bir tespiti ve laboratuvar verilerinin klinik açısından yorumlanması tavsiye edilebilir görünmektedir. Histamin degradasyon ürünü N- metilhistamin 95) gibi plazmada veya idrarda ölçülebilir . Ek histamin bozunmaya düşünülmektedir DAO kofaktörler vitamin B-6, bakır ve C vitamini, eksikliği ), 96 , olarak ele alınmıştır tartışmalı 97). Yüksek histamin konsantrasyonları, azalmış diamin oksidaz (DAO) aktiviteleri veya her ikisi de klasik olarak histamin intoleransında bulunur. 4 haftalık histamin içermeyen diyetin ardından çift kör, plasebo kontrollü bir histamin provokasyonu, tanıda altın standart olarak kabul edilir. Doğal gıdalardaki histamin miktarı, saklama ve olgunlaşmaya göre büyük ölçüde değiştiğinden, provokasyon, artan dozlarda histamin-di-hidroklorür (sırasıyla 0.75 ve 1.5 mg / kg vücut ağırlığı) ve plasebo kapsülleri içeren kapsüllerin alternatif uygulamasıyla gerçekleştirilebilir. 98). Kan basıncı ve kalp hızı sürekli olarak kontrol edilmeli ve pozitif reaksiyonlar (örn. Hipotoni, taşikardi, ürtiker veya anafilaktoid reaksiyonun diğer semptomları) derhal bir doktor tarafından tedavi edilmelidir. Daha sonra semptomlar, standart bir semptom skorlama sistemi kullanılarak değerlendirilmelidir.

Histamin intoleransı tedavisi

Histamin intoleransı tedavisi histaminsiz beslenmeye dayanır. Yaşlanmış peynir, işlenmiş et ve maya ürünleri gibi alkol ve uzun olgunlaşmış veya fermente edilmiş (ve dolayısıyla histamin açısından zengin) yiyecekler; ıspanak veya domates gibi histamin açısından zengin yiyecekler; veya turunçgiller gibi histamin kurtarıcılardan kaçınılmalıdır 99) ; histaminsiz diyet, H1 ve H2 antagonistlerinin adjuvan uygulamasıyla tamamlanabilir. Çoğu antihistaminik, diamin oksidaz (DAO) aktivitesi üzerinde hiçbir etkiye sahip değildir, ancak DAO'nun simetidin ve dihidralazin tarafından inhibisyonu ve difenhidramin tarafından artan aktivite gözlemlenmiştir 100) . Kesinlikle histamin içermeyen bir diyet tüketen hastalarda, antihistaminik alımına bağlı ek bir fayda gözlenmedi 101). Migren hastalarında histaminsiz diyet ile DAO aktivitesinde bir artış gösterilmiştir 102) . Ek olarak, histamin bozunması, C 103 vitamini ve B-6 vitamini uygulanmasıyla desteklenebilir  , bu da diamin oksidaz (DAO) aktivitesinde 104) bir artışa neden olur . Mast hücre stabilizatörleri ve pankreas enzimleri için olumlu etkiler bildirilmiştir 105)özellikle gastrointestinal semptomlarla ilgili olarak. Histamin metabolizmasına müdahale eden ilaçlara karşı sık görülen intolerans reaksiyonları nedeniyle, bunların alımından kaçınılmalıdır. Son zamanlarda, histamin intoleransı olan hastalarda endojen insan diamin oksidaz (DAO) eksikliğini desteklemek için domuz böbreklerinden izole edilen diamin oksidaz (DAO) içeren kapsüller üretildi. Bu kapsüller sadece stabilizatörler içerir - yani selüloz, sukroz, solanum tuberosum, poliakrilik asit, selüloz sakız, trietil sitrat ve patates nişastası. Histamin intoleransı olduğundan şüphelenilen hastalara, bu durumu belirten ve kontrast ve histamin salgılayan diğer ilaçların uygulanmasından kaçınılması gerektiğini belirten bir sertifika verilmelidir. Bu ilaçların verilmesi kaçınılmaz ise,106).

Histamin intoleransı diyeti

Histamin ve diğer biyojenik aminler birçok gıdada çeşitli derecelerde bulunur ve bunların varlığı olgunlaştıkça artar 107) . Gıdalarda biyojenik aminlerin oluşumu, serbest amino asitlerin mevcudiyetini, dekarboksilaz-pozitif mikroorganizmaların varlığını ve bakteri büyümesi ve dekarboksilaz aktivitesine izin veren koşulları gerektirir. Serbest amino asitler, gıdalarda olduğu gibi oluşur veya işleme veya depolama sırasında proteoliz ile serbest bırakılabilir ( 108) . Çok sayıda bakteri ve bazı mayalar yüksek L-histidin dekarboksilaz aktivitesi gösterir ve bu nedenle histamin oluşturma kapasitesine sahiptir. Histidin, otolitik veya bakteriyel süreçlerden üretilir 109). Bu nedenle, yüksek histamin konsantrasyonları esas olarak, yaşlanmış peynir 110) , lahana turşusu, şarap 111) ve işlenmiş et 112) (bakınız Tablo 3) gibi mikrobiyal fermantasyon ürünlerinde veya mikrobiyal olarak bozulmuş gıdalarda bulunur. Bu nedenle, histamin, tiramin, putresin ve kadaverin, hijyenik gıda kalitesinin göstergeleri olarak işlev görür 113) . Tiramin ve putrescine ayrıca histamin ile kombinasyon halinde intolerans reaksiyonlarına yol açabilir. Olası açıklamalar, diamin oksidazın (DAO) diğer aminler ( 114) tarafından inhibisyonu veya putrescine ( 115) tarafından mukozadan histamin serbestleşmesinin teşvik edilmesi olabilir .

Histaminli gıdalar

Alkol, özellikle kırmızı şarap histamin açısından zengindir ve güçlü bir diamin oksidaz (DAO) inhibitörüdür 116) . Şarabın içilmesi, plazma histaminin artması ile hapşırma, kızarma, baş ağrısı, astım nöbetleri ve diğer anafilaktoid reaksiyonların meydana gelmesi arasındaki ilişki ve antihistaminiklerin semptomlarda azalma olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir 117) . Bununla birlikte, şarapta bulunan çok sayıda madde arasında, tiramin 118) ve sülfitler 119) gibi diğer biyojenik aminlerin  , "şarap intoleransı" veya "kırmızı şarap astımı" 120) olarak özetlenen semptomlara katkıda bulunduğu varsayılmıştır . Sağlıklı kişilerle yapılan çift kör, plasebo kontrollü şarap testlerinde 121)ve kronik ürtiker ve şarap intoleransı olan hastalarda 122) , histamin içeriği şarap toleransını etkilememiştir. İkinci grupta, histamin açısından fakir şarabın yenmesinden sonra, paradoksal olarak plazma histamininde bir artış gösterilebilir. Bu hastalarda, etanol metaboliti asetaldehit, histamin salgılayan bir madde 123 olarak tartışılmıştır . Bununla birlikte, plaseboya verilen yüksek yanıt yüzdesi (% 87), bu çalışmada bir etkinin olmamasından sorumlu olabilir 124). Kırmızı şarapla tetiklenmiş astım öyküsü olan hastalarda (n = 18) başka bir randomize çift kör, plasebo kontrollü oral şarap testi, şarap toleransı ile şarabın histamin veya diğer amin içeriği arasında hiçbir ilişki bulamadı, ancak daha büyük bir bronkokonstriktif yanıt buldu. yüksek sülfit içerikli şaraba 125) . Sülfitleme ajanları, yiyeceklerde, içeceklerde ve farmasötiklerde antioksidan ve koruyucu olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. Sülfitlerle ilişkili olduğu varsayılan advers reaksiyonlar arasında anafilaktik şok, bronkospazm, ürtiker, anjiyoödem, mide bulantısı, karın ağrısı, ishal, felç ve ölüm yer alır 126) . Sülfite aşırı duyarlılığı esas olarak kronik astımı olan hastalarda bildirilmiştir; tahmini prevalans tüm hastalarda% 5-10'dur 127). Astımlı reaksiyonlar, sülfitlerin tahriş edici etkisiyle parasempatik sistemin refleks aktivasyonuna atfedilmiştir, muhtemelen sülfit oksidaz eksikliği ile artmıştır. Bu yalancı alerjik mekanizmanın yanı sıra, en azından bazı sülfite aşırı duyarlılığı vakalarında, bir immünoglobulin E (IgE) aracılı ani tip alerjik reaksiyon olarak düşünülmelidir 128). Sülfitler şarapta bulunabilir, ancak meyve suyu, dondurulmuş sebzeler ve marul gibi histamin bakımından fakir yiyeceklerde de bulunurlar. Bu nedenle, şaraba tahammülsüzlük bildiren hastalarda, histamin veya sülfit yönünden zengin diğer yiyeceklere karşı dikkatli bir reaksiyon öyküsü alınmalıdır. Sülfit intoleransı olduğundan şüphelenilen hastalarda, cilt testi ve artan dozlarda bisülfit veya plasebo içeren kapsüller ile çift kör, plasebo kontrollü bir yükleme yapılmalıdır.

Histamin intoleransında, alerjenin küçük bir miktarının bile semptomlara yol açtığı IgE aracılı gıda alerjisinin aksine, kümülatif histamin miktarı çok önemlidir. Depolama ve olgunlaşmaya göre gıdalardaki histamin miktarındaki değişikliklerin yanı sıra, tüketilen miktar, diğer biyojenik aminlerin varlığı ve alkol veya diamin oksidaz (DAO) bloke edici ilaçların ek alımı, yutulanların toleransında önemli faktörlerdir. Gıda. Genel olarak yiyeceklerde 100 mg histamin / kg ve alkollü içeceklerde 2 mg histamin / L üst sınır önerilmiştir 129) . Bu eşik, histamin intoleransı öyküsü olmayan 10 kadından 5'inde 75 mg histaminin oral yoldan alımından sonra histamin aracılı semptomların ortaya çıkması dikkate alındığında çok yüksek olabilir.130).

Bununla birlikte, sülfit, histamin ve diğer biyojenik aminlere karşı toleranssız reaksiyonlar için yapılan olumlu çalışmaların çoğu, bu gıdaların klinik etkisine dair kanıtlanmış kanıt sağlamak için mevcut bilimsel kriterleri karşılamamaktadır. Bununla birlikte, gıda, alkol, histamin içeren ilaçlar, diğer biyojenik aminler ve sülfite karşı kesin bir advers reaksiyon öyküsü olan ancak IgE kanıtı olmayan hastalar mevcuttur. Bu tür hastalarda, şüpheli nedensel ajanların deneyimli uzmanlar tarafından yakın gözetim altında çift kör, plasebo kontrollü provokasyonu, diğer nedensel hastalıkların dışlanmasından ve hastaların bilgilendirilmiş rızasından sonra yapılmalıdır - eğer provokasyon mantıksız derecede tehlikeli değilse, anafilaktoid reaksiyonun derecesi. Büyük çaba nedeniyle, zaman,

Tablo 3. Yüksek histaminli gıdalar

Yiyecek kategorileri Histamin Histamin için önerilen üst sınır Tiramin

mg / kg mg / L mg / kg mg / L mg / kg mg / L

Balık (dondurulmuş / tütsülenmiş veya tuzlanmış / konserve) 200 ND

    Orkinos 1–20 / 1–1788 / ND – 210

    ringa 1–4/5–121/1–479

    Sardalya ND / 14–150 / 3–2000

    Tuna ND / ND / 1-402

Peynir Öneri yok

    Gouda 10–900 10–900

    kamembert peyniri 0–1000 0–4000

    Çedar peyniri 0–2100 0–1500

    Emmental 5–2500 0–700

    İsviçre 4–2500 0–700

    Parmesan Peyniri 10–581 0–840

Et Öneri yok

    Fermente sosis ND-650 ND-1237

    Salam 1–654 –

    Fermente jambon 38–271 123–618

sebzeler

    lâhana turşusu 0–229 10 2–951

    Ispanak 30–60

    Patlıcan 26

    Domates ketçabı 22

kırmızı şarap sirkesi 4

Alkol

    Beyaz şarap ND-10 2 1–8

    kırmızı şarap ND-30 2 ND-25

    En iyi fermente bira ND-14 1.1–36.4

    Alt fermente bira ND-17 0.5–46.8

    Şampanya 670

Kısaltma: ND = algılanmadı

[Kaynak 131) ]

Tablo 4. Histamin besin listesi

Histamin yemek listesi

[Kaynak 132) ]

Histamin açısından zengin yiyeceklere ek olarak, narenciye yiyecekleri gibi birçok gıdanın, kendileri sadece küçük miktarlarda histamin içerse bile, histamini doğrudan doku mast hücrelerinden salma kapasitesine sahip olduğu düşünülmektedir (Tablo 5). Gıdaya karşı psödoalerjik reaksiyon öyküsü olan kişilerin in vitro çalışmaları, histamin salgılayan maddelerin varlığında büyük degranülasyon ile duodenal mast hücrelerinin kırılganlığını, kontrol denekleriyle gösterilenden önemli ölçüde daha fazla göstermiştir 133) . Bununla birlikte, gıdaların histamin salma kapasitesi hipotezini desteklemek için oral yükleme testlerini kullanan klinik çalışmalar gereklidir 134) .

Tablo 5. Önerilen histamin salma kapasitesine sahip gıdalar

Bitki kökenli Hayvansal kökenli Diğer

Narenciye Balık Katkı maddeleri

Papaya Kabuklular Meyankökü

Çilekler Domuz Baharat

Ananas Yumurta akı

Fındık

Yer fıstığı

Domates

Ispanak

Çikolata