Erişkin Başlangıçlı Still Hastalığı Nedir?

AOSD veya Wissler-Fanconi sendromu olarak da bilinen erişkin başlangıçlı Still hastalığı, genellikle genç erişkinleri etkileyen ve kökeninde otoimmün veya otoinflamatuar olduğu düşünülen, nedeni bilinmeyen nadir bir inflamatuar artrit türüdür 1) . İltihap, etkilenen eklemleri, özellikle bilekleri tahrip edebilir. Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı (ETSH) (≥39 ° C), deri döküntüsü ve hiperlökositoz (≥10,000 hücre / mm ateş spike, örneğin artralji veya artrit gibi dört ana semptomlarla karakterize nadir sistemik otoimmün bir hastalıktır 3 yükseltilmiş olan) ferritin seviyeleri 2) , 3). Bununla birlikte, diğer birçok klinik özellik mümkündür ve yetişkin başlangıçlı Still hastalığı, geniş bir hastalık tezahürü ve komplikasyon spektrumunun eşlik ettiği potansiyel olarak şiddetli inflamatuar başlangıçlı tüm yaş gruplarında ortaya çıkabilir. Bu nedenle, tanısal bir zorluk olmaya devam etmektedir 4) . Bu durumun isimlendirilmesinin arkasındaki neden, yetişkin başlangıçlı Still hastalığının (AOSD), şu anda bazen Still hastalığı olarak da bilinen sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artrit (SJIA) olarak adlandırılan, çocuklarda Still hastalığı ile belirli semptomları paylaşmasıdır. Yetişkin Still hastalığı, çocuklarda görülen jüvenil idiyopatik artritin (JIA) şiddetli bir versiyonudur.

 

Tanım olarak, erişkin başlangıçlı Yine hastalığı de novo veya sistemik başlangıçlı juvenil idiopatik artrit (SJIA) öyküsü olan, 16 fazla insan büyük etkiler 5) . Sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artritte (SJIA), çocukluk dönemi ile yetişkinlik nüksü arasındaki hastalıksız bir aralık, Erişkin Başlangıçlı Still hastalığını (AOSD) kalıcı sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artritten (SJIA) 6 ayırır . Yetişkin Still hastalığı, uzun süreli (kronik) artrite yol açabilir.

 

 

 

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı, bazen Still hastalığı olarak adlandırılan sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artrite (SJIA) benzer semptomlara sahiptir – ateş, döküntü ve eklem ağrısı ile. Yetişkin Still hastalığı semptomları genellikle günde bir veya iki kez yükselen yüksek ateş ve gövdede, kollarda veya bacaklarda somon pembesi bir döküntü ile başlar (bkz. Şekil 1). Diğer semptomlar arasında boğaz ağrısı ve boynunuzdaki şişmiş lenf düğümleri bulunur. Bu ilk belirtilerden birkaç hafta sonra eklemleriniz ve kaslarınız ağrımaya başlar. Bu ağrılar en az iki hafta sürer. En sık etkilenen eklemler diz ve el bileğidir. Ayak bilekleri, omuzlar, dirsekler ve parmak eklemleri de tutulabilir.

 

Sık görülen diğer klinik özellikler arasında boğaz ağrısı, hepatomegali (karaciğer büyümesi), splenomegali (dalak büyümesi), lenfadenopati (genişlemiş lenf bezleri) ve serozit (organlarınızı koruyan ve organlarınızı koruyan ve organlarınızın içinde sorunsuz hareket etmelerini sağlayan seröz dokuların iltihabı) bulunur. akciğerlerinizi kaplayan dokular [plevra], kalp [perikard] ve karnınızın iç zarı [periton] ve vücuttaki organlar gibi). Ayrıca, yetişkin Still hastalığı hastaları, yaşamı tehdit eden farklı komplikasyonlar yaşayabilir. Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), Erişkin başlangıçlı Still hastalığı hastalarının %15'ine kadar bildirilmiştir ve yüksek ölüm oranı ile karakterize edilen hastalığın en ciddi komplikasyonu olarak kabul edilir 7) .

 

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı yetişkinlikte başlar, bu nedenle romatoid artrit (RA) ile karşılaştırılır. Enflamasyon başlangıçta birkaç eklemi etkileyebilir. Zamanla, daha fazla eklem tutulabilir. Bazı kişilerde hastalığın yalnızca bir nöbeti olabilir ve ardından kalıcı remisyon (görünür semptom yok), diğerleri ise kronik artrit geliştirir. Her yıl 100.000 kişiden 1'inden daha azında yetişkin Still hastalığı gelişir. Erişkin başlangıçlı Still hastalığı, erkekleri ve kadınları, genellikle 16 ila 35 yaş arasındaki genç yetişkinleri eşit olarak etkiler 8) .

 

 

 

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığının klinik evriminde 3 farklı model vardır. Monosiklik patern kendi kendini sınırlar ve değişken süreli bir parlama ve ardından tam bir remisyon ile karakterize edilir. Polisiklik patern, araya giren semptomsuz dönemlerle 2 veya daha fazla bölüm ile işaretlenir. Kronik eklem paterni, eklem boşluğunun daralmasına ve yıkımına yol açan şiddetli eklem belirtileri ile karakterizedir. Yetişkin başlangıçlı Still hastalığının ayrıca serozit, kronik artropati ve makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) gibi ciddi sistemik komplikasyonları olabilir. Geç karpal ankiloz hastaların yaklaşık %25'inde görülür ve AOSD'yi romatoid artritten ayıran belirgin bir klinik özelliği temsil eder.

 

Yetişkin Still hastalığını tanımlayan tek bir test yoktur. Görüntüleme testleri hastalığın neden olduğu hasarı ortaya çıkarabilirken, kan testleri benzer semptomlara sahip diğer koşulları ekarte etmeye yardımcı olabilir.

 

Doktorlar, yetişkin Still hastalığını tedavi etmek için iltihabı kontrol etmeye yardımcı olan birkaç ilaç kullanır. Reçetesiz veya reçeteli nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) hafif ağrı ve iltihabı azaltmaya yardımcı olur. Prednizon gibi kortikosteroidler, hastalık şiddetliyse veya reçeteli NSAID'lere yanıt vermiyorsa gereklidir. Metotreksat ve biyolojik yanıt değiştiriciler gibi hastalık değiştirici ilaçlara (DMARD'lar) daha ciddi vakalarda veya artrit kronik hale geldiğinde ihtiyaç duyulur. Semptomları kontrol altına almak için aynı anda birden fazla ilaç almak gerekebilir.

 

Yetişkin Still hastalığında, semptomlar ortadan kalktıktan sonra bile ilaçların alınması gerekebilir. Buna idame tedavisi denir. Eklemlere ve organlara zarar vermemek için iltihabı kontrol altında tutmak önemlidir.

 

Şekil 1. Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı döküntüsü (somon pembesi makülopapüler döküntü)

 

yetişkin stills hastalığı döküntü

yetişkin başlangıçlı Still hastalığı döküntüsü

 

Şekil 2. Yetişkin Still hastalığı ateşi (Yetişkin Still hastalığı alevlenmesi sırasındaki tipik sıcaklık eğrisi)

 

Yetişkin Still hastalığı ateşi

[Kaynak 9) ]

Still hastalığı nedir?

Still hastalığı, artrit başlangıcından haftalar veya aylar önce var olabilen yüksek ateş ve sistemik hastalık belirtileri ile karakterize, önceden jüvenil romatoid artrit olarak adlandırılan bir tür jüvenil kronik artrittir.

 

Kaç kişide yetişkin Still hastalığı var?

Bugüne kadar, erişkin başlangıçlı Still hastalığı hakkındaki epidemiyolojik veriler, hastalığın heterojen klinik sunumu ve tanının karmaşık değerlendirmesi nedeniyle kıt ve kesin değildi 10) . Yetişkin Still hastalığı dünya çapında görülür ve spesifik bir ailesel kümelenme bildirilmemiştir. Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı, yetim hastalık tanımını karşılar çünkü tarihsel olarak prevalansı Avrupa'da milyonda bir vaka 11) ve Japonya'da milyonda on vaka olarak tahmin edilmiştir 12). Japon çalışmasında, insidansın 1990'ların ortalarında milyonda bir vaka olduğu tahmin ediliyordu. Bununla birlikte, son yirmi yılda yetişkin başlangıçlı Still hastalığı tanısındaki ve ayırıcı tanılardaki önemli ilerlemeler nedeniyle, bu prevalans ve insidans tahminleri sağlamlıktan yoksundur ve bu rakamları güncellemek için açıkça yeni çalışmalara ihtiyaç vardır 13 .

 

Başlangıçta, yetişkin başlangıçlı Still hastalığı, yalnızca genç yetişkinleri (yani, 16-35 yaş) etkileyen olarak karakterize edildi 14) ; bununla birlikte, daha yeni seriler 35 yaşından büyük yetişkinlerde ve hatta yaşlılarda vakalar tanımlamıştır 15) . Cinsiyet oranı neredeyse dengelidir, sadece hafif bir kadın baskınlığı vardır 16) .

 

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı olan hastalarda bir komplikasyon olarak intestinal yalancı obstrüksiyon gelişebilir mi?

Sahte obstrüksiyon çeşitli akut hastalıklara sekonder olarak gelişir ve ayrıca immünolojik hastalıkları olan hastalarda da gelişebilir. Sistemik lupus eritematozus, skleroderma ve otoimmün hastalıklardan kaynaklanan kronik inflamasyonlu hastalarda intestinal yalancı obstrüksiyon meydana gelebilir 17) . Öte yandan, erişkin başlangıçlı Still hastalığı olan hastalarda intestinal yalancı obstrüksiyon son derece nadirdir ve bilgimize göre bunun gibi sadece üç vaka bildirilmiştir  18) , 19) . Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı olan hastalarda intestinal yalancı obstrüksiyon vakalarında da amiloidoz dışlanmalıdır  20). Erişkin başlangıçlı Still hastalığı, amiloidoz ile komplike olan akut başlangıçlı ve kronik evreli hastalarda intestinal yalancı obstrüksiyona neden olabilir 21) .

 

Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) nedir?

Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), sistemik inflamatuar bozuklukların, özellikle romatizmal hastalıkların potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir komplikasyonunu tanımlamak için kullanılan bir terimdir, bilinmeyen nedenlerle, sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artritli (SJIA) kişilerde çok daha sık görülür, bazen Still's olarak da bilinir. hastalığı ve yetişkin eşdeğerinde, erişkin başlangıçlı

Still hastalığı (AOSD) 22) . Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), yetişkin ve çocuklukta başlayan sistemik lupus eritematozus 23) , Kawasaki hastalığı 24) ve periyodik ateş sendromları 25) gibi diğer otoimmün veya otoinflamatuar rahatsızlıkları olan hastalarda da ortaya çıkar ve artan sıklıkta rapor edilmektedir.

 

Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), pansitopeni, karaciğer yetmezliği, koagülopati ve nörolojik semptomlar ile karakterizedir ve T lenfositlerin ve iyi farklılaşmış makrofajların aktivasyonu ve kontrolsüz proliferasyonu ve yaygın hemofagositoza ve sitokin aşırı üretimine yol açmasından kaynaklandığı düşünülmektedir 26) .

 

Yetişkin Still hastalığı belirtileri

Yetişkin Still hastalığı olan hemen hemen tüm kişilerde aşağıdaki belirti ve semptomların bir kombinasyonu olacaktır – ateş, eklem ağrısı, boğaz ağrısı ve kızarıklık.

 

Ateş. Bir hafta veya daha uzun süre günlük en az 38,9 °C ateşiniz olabilir. Ateş genellikle öğleden sonra veya akşamın erken saatlerinde zirve yapar. Arada bir normale dönen sıcaklığınız ile birlikte günde iki kez yüksek ateşiniz olabilir. Tipik olarak, ateş günde bir kez, en sık olarak öğleden sonra veya akşamları aniden başlar ve titreme ile ilişkili olarak sıcaklık hızla 39 °C veya daha fazlasına ulaşır. Ateş, bir haftadan uzun bir süre boyunca her gün akşam ani artışlarla gelişir (Şekil 2). Hastalar genellikle genel sağlıkta hızlı bozulma ve önemli kilo kaybı yaşarlar. Önemli olan, ateşin, nedeni bilinmeyen ateşi olan hastalarda potansiyel bir tanı olarak erişkin Still hastalığının tek klinik semptomu olabilmesi 27) .

Ağrılı ve şişmiş eklemler (artralji veya artrit) . Eklem ağrısı veya artrit, hastaların üçte ikisinden fazlasında meydana gelen, genellikle ateş yükselmesiyle birlikte sinovit ile en sık görülen ikinci semptomdur. Eklemleriniz – özellikle dizleriniz ve bilekleriniz – sert, ağrılı, şiş ve iltihaplı olabilir. Çoğu zaman, ayak bilekleriniz, dirsekleriniz, elleriniz, omuzlarınız, sakroiliak ve distal interfalangeal eklemleriniz de ağrıyabilir. Çoğu zaman, yetişkin başlangıçlı Still hastalığı olan kişilerde birkaç saat süren sabah eklem sertliği görülür. Eklem rahatsızlığı genellikle en az iki hafta sürer. Bazı hastalarda, sunum bilateral simetrik romatoid artrit (RA) benzeri poliartrit görünümüdür 28). Evrim sırasında, artrit hastaların üçte birinde aşındırıcı hale gelir; bu hastalarda, izole bilateral karpal ankiloz (yani, romatoid artritin aksine metakarpofalangeal veya proksimal interfalangeal eklemlerde yapısal hasar olmaksızın) erişkin Still hastalığını çok düşündürür 29) .

Deri döküntüsü . Somon pembesi renkli maküler veya makülopapüler deri döküntüsü ateşle birlikte gelip gidebilir. Döküntü genellikle gövdenizde, kollarınızda veya bacaklarınızda görülür. Döküntü geçicidir, esas olarak proksimal uzuvlarda veya gövdede ateş yükselmesi sırasında görülür ve nadiren yüz, avuç içi veya ayak tabanlarını tutar 30) , 31) . Spesifik bir histolojik özellik tanımlanmamıştır. İlaç alerjisi ile ilgili yanlış teşhis sık görülür ve genellikle eklem semptomları veya ateş için reçete edilen nonsteroid antiinflamatuar ilaçlara (NSAID'ler) atfedilir. Yara izi olmadan tam gerileme kuraldır.

Ayrıca bildirilen atipik paternler ürtiker veya dermografizm ile kaşıntılıdır 32) . Purpurik lezyonların varlığı acil pıhtılaşma çalışmasına yol açmalıdır, çünkü bu lezyonlar yetişkin başlangıçlı Still hastalığı hematolojik komplikasyonlarını düşündürür, hemofagositik sendrom veya reaktif hemofagositik lenfoproliferasyon, yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) veya trombositik trombositopenik purpura veya Moschcowitz sendromu olarak da adlandırılan trombotik mikroanjiyopati 33) .

Boğaz ağrısı (odinofaji) ve bazen farenjit . Bu, yetişkin Still hastalığının ilk belirtilerinden biridir. Boynunuzdaki lenf düğümleri şişmiş ve hassas olabilir.

Kas ağrısı . Kas ağrısı genellikle ateşle birlikte gelir ve akar, ancak ağrı günlük aktivitelerinizi bozacak kadar şiddetli olabilir.

Ek semptomlar şunları içerir:

 

Karın ağrısı ve şişme

Derin bir nefes alırken ağrı (plörezi)

Şişmiş lenf düğümleri (lenfadenopati)

Kilo kaybı

Dalak veya karaciğer şişebilir. Akciğer ve kalp iltihabı da oluşabilir.

 

Yetişkin Still hastalığının belirti ve semptomları, lupus ve lenfoma adı verilen bir kanser türü dahil olmak üzere diğer koşulların belirtilerini taklit edebilir.

 

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı komplikasyonları

Erişkin başlangıçlı Still hastalığı, bir organın baskın tutulumu veya başlangıçtan itibaren çoklu organ yetmezliği olan sistemik komplikasyonlar nedeniyle, tanı net olarak doğrulanmadığı için yaşamı tehdit edici olabilir. Yetişkin Still hastalığından kaynaklanan çoğu komplikasyon, organların ve eklemlerin kronik iltihaplanmasından kaynaklanır. Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) olarak adlandırılan yetişkin başlangıçlı Still hastalığının nadir bir formu, yüksek ateş, şiddetli hastalık ve düşük kan hücresi sayımı ile çok şiddetli olabilir. Kemik iliği tutulur ve tanı için biyopsi gerekir.

 

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığının diğer komplikasyonları şunları içerebilir:

 

Birkaç eklemde artrit. Kronik inflamasyon eklemlerinize zarar verebilir. En sık tutulan eklemler dizleriniz ve bileklerinizdir. Boyun, ayak, parmak ve kalça eklemleriniz de etkilenebilir, ancak çok daha az sıklıkla.

Karaciğer hastalığı

Kalbinizin iltihabı. Yetişkin Still hastalığı, kalbinizin (perikardit) veya kalbinizin kaslı bölümünün (miyokardit) kese şeklindeki kaplamasının iltihaplanmasına yol açabilir.

Plevral efüzyon. Enflamasyon, ciğerlerinizin etrafında sıvı birikmesine neden olabilir ve bu da derin nefes almayı zorlaştırabilir.

Dalak büyümesi

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığına atfedilen birçok başka semptom literatürde yer almıştır. Bunlar neredeyse yalnızca vaka raporlarında olduğundan, sonuç çıkarmak zordur:

 

Sicca sendromu, konjonktivit, üveit veya episklerit ile ilişkili oftalmolojik tutulum 34) .

İskemik inme, aseptik menenjit veya ensefalit gibi nörolojik belirtiler 35) . Bu semptomlar, dissemine intravasküler koagülopatide (DIC), reaktif hemofagositik lenfohistiyositozda (RHL) veya trombotik mikroanjiyopatide (TMA) olduğu gibi karaciğer yetmezliği veya pıhtılaşma bozukluğunu ortaya çıkarabilir.

Böbrek tutulumu, izole proteinüri ile sınırlıdır veya glomerüler veya interstisyel nefrit ile ilişkilidir [102, 103]. Şiddetli miyozit, karaciğer yetmezliği veya hematolojik komplikasyonlar bağlamında akut böbrek yetmezliği mümkündür 36) .

Tablo 1. Erişkin başlangıçlı Still hastalığının ana hayatı tehdit eden komplikasyonları

 

komplikasyonlar              Belirti ve bulgular            Teşhis   Tedavi

Reaktif hemofagositik lenfohistiyositoz (RHL)     • Yüksek (>38.5 °C), inatçı ateş a

• Periferik lenfadenopati, hepatomegali, splenomegali

• Polimorf deri döküntüleri b : döküntü, ödem, peteşi, ürtiker veya purpura

• Çoklu organ tutulumu: pulmoner, nörolojik, gastrointestinal veya renal tutulum, kanama

• Hemogramda hızlı değişiklik: yüksek lökosit ve nötrofil sayılarının çözünürlüğü, anemi ve trombositopeni oluşumu                • Cytopeniac: anemi, trombositopeni ve / veya lökopeni

• azalması EAB d

• Artan karaciğer fonksiyon testleri transaminaz ve alkalin fosfatazlar

• Yüksek LDH seviyeleri

• Hipertrigliseridemi

• Hiperferritinemi

• Yüksek çözünür CD25 veya CD163 seviyesi

• Hemofagositoz kemik iliği yayma (veya retiküloendotelyal organlarda )

• Kemik iliğinde artan CD163 boyaması

Veya

• HScore f           • YBÜ'de destekleyici bakım

• Ek bir tetikleyicinin hariç tutulması: başlıca enfeksiyonlar g

• İmmünomodülatör ajanlar:

– Yüksek doz kortikosteroidler

– birkaç gün sonra ±IL-1 veya IL-6 inhibitörleri

– Eğer dirençli ise, etoposid veya siklosporin A

Dissemine intravasküler koagülopati (DIC)           • Hematom, kanama

• Trombotik olay

• Çoklu organ tutulumu veya yetmezliği: ARDS, plevral efüzyon, miyokardit, pulmoner emboli, gastrointestinal kanama, CNS tutulumu • Trombositopeni

• Protrombin zamanı ve aktive tromboplastin zamanı uzaması

• Azalan fibrinojen

• Artan fibrin yıkım ürünleri seviyeleri   • YBÜ'de destekleyici önlemler

• İmmünomodülatör ajanlar:

– Yüksek doz kortikosteroidler

– ±IL-1 veya IL-6 inhibitörleri

– Dirençli ise, siklosporin A

Trombotik mikroanjiyopati (TMA) veya Moschcowitz sendromu • Akut görme bozukluğu (erken belirti)

• Zayıflık

• Konfüzyon, nöbetler veya koma

• Karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal

• Kutanöz kangren

• Miyokardiyal hasarın neden olduğu aritmiler

• Çoklu organ yetmezliği              • Mekanik hemolitik anemi (negatif Coomb testi ile periferik kan yaymasında şistositler)

• Trombositopeni

• Değişken şiddette çoklu organ yetmezliği (esas olarak böbrekler ve CNS)          • Yoğun bakım ünitesinde destekleyici önlemler

• Spesifik tedavi:

– Yüksek doz kortikosteroidler ve plazma değişimi

– ±Hemodiyaliz

– Yetersiz ise, multidisipliner yuvarlak ±IL-1 veya IL-6 inhibitörleri veya siklosporin veya IVIG

fulminan hepatit              • Fiziksel durumda bozulma: iştah kaybı, yorgunluk

• Sarılık

• Hepatomegali

• Sağ karın ağrısı

• Nadiren kanama

• Yüksek karaciğer fonksiyon testi bulguları         • Anormal ve hızla artan karaciğer fonksiyon testi bulguları

• Çoklu biyobelirteç FibroTest'te yüksek aktivite

• Karaciğer biyopsisi (yapılırsa): lenfositlerin, plazma hücrelerinin ve nötrofillerin spesifik olmayan portal infiltratları, hepatositik lezyonlar veya masif nekroz • Yoğun bakım ünitesinde destekleyici önlemler

• Tüm potansiyel hepatotoksik ilaçların kesilmesi: başlıca asetaminofen, aspirin, NSAID'ler veya metotreksat

• RHL, DIC ve/veya TMA'yı dışlayın

• Viral reaktivasyonu dışlayın

• Spesifik tedavi:

– Yüksek doz kortikosteroidler

– ±IL -1 veya IL-6 inhibitörleri veya siklosporin

• Aşırı durumlarda karaciğer nakli

Kardiyak komplikasyonlar            • Perikardit, bazen tekrarlayan

• Tamponad

• Miyokardit

• Endokardit (istisnai durumlar) • Elektrokardiyografi

• Ekokardiyografi

• Miyokardit varsa troponin ve kreatinin kinaz düzeyi yükselir    • YBÜ'de destekleyici önlemler

• Spesifik tedavi:

– Genellikle yüksek doz kortikosteroidler

– ±IL-1 veya IL-6 inhibitörleri

Pulmoner arteriyel hipertansiyon            • Dispne (temel semptom)

• Yorgunluk, baş dönmesi

• Senkop

• ARDS • Elektrokardiyografi: sağ atriyum hipertrofisi

• Ekokardiyografi: sistolik PAB >35 mmHg

• Sağ kalp kateterizasyonu (altın standart):

– Dinlenmede ortalama PAB ≥25 mmHg

– Ekspirasyon sonu PAWP ≤15 mmHg

– Pulmoner vasküler direnç >3 ahşap ünite         • Yakın izleme ve bir pulmoner hipertansiyon referans merkezine başvurun (multidisipliner turlar)

• Vazodilatasyon tedavisi: kalsiyum kanal blokerleri, endotelin reseptör antagonistleri, fosfodiesteraz-5 inhibitörleri ve/veya prostasiklin analogları

• İmmünosupresif tedavi:

– Yüksek doz steroidler

– ±IL- 1 veya IL-6 inhibitörleri veya siklosporin

Pulmoner komplikasyonlar         • Plörit

• ARDS'li veya ARDS'siz interstisyel akciğer hastalığı

• Aseptik ampiyem

• Diffüz alveolar kanama              • Yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi

• Bronkoalveolar lavaj (ayırıcı tanı için: AoSD'de, spesifik olmayan nötrofilik profil)

• Solunum fonksiyon testleri      • ARDS durumunda YBÜ'de destekleyici önlemler

• Ayırıcı tanıları dışlayın: enfeksiyonlar, kardiyojenik nedenler (beyin natriüretik peptid dozu, ekokardiyografi), ilaca bağlı veya iyatrojenik nedenler, kanser

• Spesifik tedavi:

– Yüksek doz kortikosteroidler genellikle

– ±IL-1 veya IL-6 inhibitörleri

Amiloid A amiloidoz        • Bu günlerde istisnai

• Böbrek yetmezliği, proteinüri, ödem, hidrops

• Sindirim tutulumu

• Ortostatik hipotansiyon, diğer nöropatiler       • Minör tükürük bezi veya karın yağ yastığı veya böbrek biyopsisi                • IL-1 veya IL-6 inhibitörleri ile iltihaplanma kontrolü

Dipnotlar:

 

a Erişkin başlangıçlı Still hastalığında, ateş genellikle remisyondadır ve ani yükselmeler (telaşlı)

 

b Erişkin başlangıçlı Still hastalığında deri döküntüsü klasik olarak makülopapüler ve geçicidir.

 

 

 

c Komplike olmayan erişkin başlangıçlı Still hastalığında, beyaz kan sayımı çoğunlukla nötrofiller olmak üzere genellikle ≥10.000/mm³'tür ve trombositoz sık görülür

 

d Komplike olmayan erişkin başlangıçlı Still hastalığında, ESR yüksektir

 

e Hiperferritinemi erişkin başlangıçlı Still hastalığında da görülür, ancak çok yüksek ferritin seviyeleri veya ani artış durumunda reaktif hemofagositik lenfohistiyositoz (RHL) veya başka bir sistemik komplikasyondan şüphelenilmelidir.

 

f Bu puanlama sistemi, ayrıntılı olarak hazırlanmış ve doğrulanmış dokuz ağırlıklı kriterden (altta yatan bilinen immünosupresyon, sıcaklık, organomegali, sitopeni, ferritin, trigliserit, fibrinojen, serum glutamik oksaloasetik transaminaz, hemofagositoz özellikleri) oluşan bir settir. yetişkinlerde reaktif hemofagositik lenfohistiyositoz (RHL) tanısı 37)

g Esas olarak enfeksiyonlar, özellikle viral reaktivasyon (Epstein-Barr virüsü, sitomegalovirüs), erişkin başlangıçlı Still hastalığını tetikleyebilir veya immünosupresif tedavilerle yeniden etkinleştirilebilir

 

h Potansiyel olarak interlökin (IL)-1 veya IL-6 veya başka bir immünosupresif ajan tarafından indüklenen eozinofili ve sistemik semptomlar (DRESS) sendromu ile birlikte ilaç reaksiyonu, fulminan hepatitten sorumlu olabileceğinden her zaman ekarte edilmesi gereken bir ayırıcı tanıdır. ve yetişkin başlangıçlı Still hastalığı sistemik belirtilerini taklit eder

 

i Tocilizumabın neden olduğu karaciğer hasarının da rapor edildiğini akılda tutarak 38)

Kısaltmalar: AoSD = erişkin başlangıçlı Still hastalığı; ARDS = akut solunum sıkıntısı sendromu; BAL = bronkoalveolar lavaj; CNS = merkezi sinir sistemi; DIC = yayılmış intravasküler koagülopati; DRESS = eozinofili ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonu; ESR = eritrosit sedimantasyon hızı; YBÜ = yoğun bakım ünitesi; IL = interlökin; IVIG = intravenöz immünoglobulinler; LDH = laktat dehidrojenaz; NSAID'ler = nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar; PAP = pulmoner arter basıncı; PAWP = pulmoner arter kama basıncı; RHL = reaktif hemofagositik lenfohistiyositoz; TMA = trombotik mikroanjiyopati

 

[Kaynak 39) ]

Reaktif Hemofagositik Lenfohistiyositoz (RHL)

Reaktif hemofagositik sendrom (RHS) olarak da bilinen Reaktif Hemofagositik Lenfohistiyositoz (RHL), yetişkin başlangıçlı Still hastalığının sık görülen bir komplikasyonudur, tanı anında, tedaviye başlandıktan hemen sonra veya hastalığın seyri sırasında 40) . Sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artritte (SJIA), reaktif hemofagositik lenfohistiyositoz (RHL) makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) olarak da adlandırılır. Ateşi devam eden (akşam ani yükselen ateşinin aksine) ve başlangıçta yüksek lökosit ve nötrofil sayılarında azalma olan bir hastada bu ciddi komplikasyondan şüphelenilmelidir 41). Erişkin başlangıçlı Still hastalığında (AOSD), reaktif hemofagositik lenfohistiyositoz (RHL), bir hastalık alevlenmesi veya immünosupresif tedavinin bir komplikasyonundan kaynaklanan aktif bir enfeksiyon ile ortaya çıkabilir 42) . Reaktif hemofagositik lenfohistiyositoz (RHL) ile ilgili temel sorun, ortaya çıkışının erişkin başlangıçlı Still hastalığı yoğun inflamasyonla mı yoksa erişkin başlangıçlı Still hastalığı nedeniyle ortaya çıkan immünomodülatörler tarafından potansiyel olarak tercih edilen eşlik eden enfeksiyonla mı ilgili olduğunu belirlemektir.

 

Reaktif Hemofagositik Lenfohistiyositoz (RHL) ve erişkin başlangıçlı Still hastalığı, ateş, lenfadenopati, hepatosplenomegali, yüksek karaciğer enzim seviyeleri ve hiperferritinemi gibi birçok klinik özelliği ve laboratuvar bulgusunu paylaşır ve bu durumlar birbirinden kolayca ayırt edilemez 43) . Ancak erişkin başlangıçlı Still hastalığı ile ilgili daha önceki çalışmaların çoğu reaktif hemofagositik lenfohistiyositoz (RHL) ile ilgili olgu sunumları olmuştur  44). Olası enfeksiyonların listesi oldukça uzundur ve ilk etapta viral reaktivasyon vardır. Bu nedenle erişkin başlangıçlı Still hastalığında reaktif hemofagositik lenfohistiyositozun (RHL) tetikleyici faktörleri, seyri, tedavisi ve prognozu henüz net olarak bilinmemektedir. Yetişkin başlangıçlı Still hastalığında reaktif hemofagositik lenfohistiyositozun (RHL) literatürde önceden tanınandan daha yaygın olduğu ve muhtemelen birçok vakada yetersiz teşhis edildiği ileri sürülmektedir 45) .

 

pıhtılaşma bozuklukları

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı, esas olarak hastalığın akut fazında olmak üzere iki ciddi pıhtılaşma bozukluğu ile komplike hale gelebilir.

 

İlk bozukluk, yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC), nadir değildir ve %1-5 sıklıkta ortaya çıkabilir 46) . Trombotik olaylar ve kutanöz veya mukozal kanama ve bazen fulminan hepatit, kardiyak veya solunum yetmezliği veya inme gibi spesifik organ tutulumlarının kombinasyonu ile bu tanıdan şüphelenilmelidir. Hemostaz tetkikleri trombosit ve pıhtılaşma faktörü tüketimini, artan tromboplastin zamanını ve yüksek D-dimer seviyelerini ortaya çıkarır.

 

 

 

Diğer nadir fakat oldukça şiddetli pıhtılaşma bozukluğu ise trombotik mikroanjiyopatidir (TMA). Doku iskemisine ve mekanik hemolitik anemiye yol açan çok sayıda küçük trombüs ile ilişkili açıklanamayan çoklu organ yetmezliği veya felçten şüphelenilmelidir 47) . Purtscher benzeri retinopatiye bağlı bulanık görme gibi akut görme bozukluğu sıklıkla ilk semptomdur 48) . Anahtar tanı testleri trombosit tüketimi, anemi ve bu tanıya özgü şistositler (parçalanmış kırmızı kan hücreleri) ile trombositopeniyi gösterir. Organ görüntüleme birden fazla enfarktüs ortaya çıkarabilir. Ek olarak, ADAMTS13 enzimatik aktivitesinin test edilmesi gerekir çünkü edinilmiş eksikliğin trombotik mikroanjiyopatiye (TMA) yatkınlık oluşturduğu bulunmuştur 49). TMA esas olarak yetişkin başlangıçlı Still hastalığı alevlenmesi sırasında, yoğun inflamasyon veya Shiga toksini üreten mikroorganizmaların eşlik ettiği enfeksiyonla ilişkili olarak tanımlanmıştır50 ) .

 

Kardiyak ve Pulmoner Tutulumlar

Plevral efüzyon veya perikardit sık olmasına rağmen, diğer ciddi kardiyak veya pulmoner belirtiler de tanımlanmıştır.

 

Nadir görülen ve çok şiddetli erişkin başlangıçlı Still hastalığı tezahürüne, yakın zamanda bildirilen birkaç vakayla birlikte pulmoner arteriyel hipertansiyona (PAH) özel dikkat gösterilmelidir [77-88]. İdiyopatik veya erişkin başlangıçlı Still hastalığı veya diğer bağ dokusu hastalıkları ile ortaya çıkan PAH'ın, en azından kısmen IL-1, IL-6, IL-18 ve IL-1, IL-6, IL-18 ve TNF [79, 80, 82, 83, 99]. PAH, yetişkin başlangıçlı Still hastalığı başlangıçlı veya daha sonra ortaya çıkabilir ve kadınlarda baskın görünüyor. Açıklanamayan ve sıklıkla hızla ilerleyen dispne ile tanıdan şüphelenilmelidir [59, 79, 81, 100, 101]. Elektrokardiyografi nadiren katkıda bulunur ve sonunda sağ atriyum hipertrofisi belirtilerini ortaya çıkarır. Ekokardiyografi, >35 mmHg olan sistolik pulmoner arter basıncını ölçerek ve sol ventrikül disfonksiyonunu dışlayarak tespit için daha faydalıdır. Resmi PAH tanısı, sağ kalp kateterizasyonu olarak kalır [100, 101].

 

Hepatit

Karaciğer anormallikleri çoğunlukla aminotransferaz aktivitesinde sık görülen (vakaların %60'ına kadar) hafif ila orta dereceli artışlarla sınırlıyken, fulminan ve ölümcül hepatit bildirilmiştir 51) . Aspirin, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) veya metotreksatın potansiyel rolü bazı yazarlar tarafından belirtilmiştir 52) . Bu nedenle, klinisyenler, hastalığın başlangıcından itibaren ve özellikle potansiyel olarak hepatotoksik ilaçlar reçete edildikten sonra karaciğer fonksiyonlarını yakından izlemelidir. Kendi kendine ilaç kullanmaktan kaçınılmalıdır.

 

Karaciğer biyopsisi yapılırsa, lenfositlerin, plazma hücrelerinin ve polimorfonükleerlerin spesifik olmayan portal infiltratlarını ortaya çıkarır 53) . Hızlı ilerleyen karaciğer yetmezliği ile birlikte fulminan hepatitte hepatositik lezyonlar veya masif nekroz tanımlanmıştır. Birkaç istisnai durumda karaciğer nakli gerekliydi 54) .

 

Amiloid A amiloidoz

Amiloid A amiloidozu, erişkin başlangıçlı Still hastalığı tedavilerinin inflamasyonu kontrol etmedeki daha iyi yeteneği nedeniyle son derece nadir hale gelmektedir 55) . Dirençli hastalarda veya uzun süre yeterli tedaviye ulaşamayan hastalarda görülebilir. Birden fazla organ tutulabilir. Sekonder amiloid A amiloidozu (AA amiloidozu) günümüzde istisnai bir durumdur ve sürekli kontrolsüz inflamasyon ile ilişkilidir 56) .

 

Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS)

Still hastalığı ve erişkin başlangıçlı Still hastalığı spektrumunun en ciddi komplikasyonu, daha iyi makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) olarak bilinen sekonder hemofagositik lenfohistiyositozdur (HLH). Sitokin fırtınası terimi, makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) sırasında aşırı sitokinemiyi en iyi şekilde tanımlar. Prevalans %10-15 arasında değişir ve yüksek mortalite ile ilişkilidir 57) . Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), pansitopeni, karaciğer yetmezliği, koagülopati ve nörolojik semptomlarla karakterizedir ve T lenfositlerin ve iyi farklılaşmış makrofajların aktivasyonu ve kontrolsüz proliferasyonu ve yaygın hemofagositoza ve sitokin aşırı üretimine yol açmasından kaynaklandığı düşünülmektedir 58). Genetik yatkınlığı olan hastalarda kontrolsüz ve uzun süreli inflamasyon ile birlikte enfeksiyonlar veya ilaçlar gibi olası tetikleyiciler bu yaşamı tehdit eden duruma yol açabilir 59) .

 

Makrofaj aktivasyon sendromunun (MAS) klinik görünümü genellikle akut ve bazen dramatiktir. Tipik olarak, hastalar ani başlangıçlı, aralıksız yüksek ateş, 3 kan hücresi hattının tümünde (yani, lökopeni, anemi ve trombositopeni), hepatosplenomegali, lenfadenopati ve yüksek serum karaciğer enzim seviyelerinde derin depresyon ile akut olarak hastalanırlar ( 60) . Yüksek seviyelerde trigliseritler ve laktik dehidrojenaz ve düşük sodyum seviyeleri sürekli olarak gözlenir.

 

Pıhtılaşma profili, protrombin zamanı (PT) ve kısmi tromboplastin zamanı (aPTT) uzaması, hipofibrinojenemi ve saptanabilir fibrin bozunma ürünleri ile genellikle anormaldir. Sistemik jüvenil idiyopatik artritli çocuklarda klinik tablo sepsis veya altta yatan hastalığın alevlenmesini taklit edebilir. Bununla birlikte, remisyona girmeyen ateş paterni, sistemik jüvenil idiyopatik artritte görülen remisyon gösteren yüksek spiking ateşten farklıdır. Ayrıca, hastalar, makrofaj aktivasyon sendromunun başlangıcında, artritin belirti ve semptomlarının kaybolması ve eritrosit sedimantasyon hızında ani bir düşüş ile, altta yatan inflamatuar hastalıkta paradoksal bir iyileşme gösterebilirler.61) .

 

Fransa'dan araştırmacılar, doğru tanıya ulaşma kritik sürecini kısaltmak için makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) için tanı kriterleri geliştirdiler. 312 hastayı kapsayan bu çok merkezli retrospektif kohort çalışmada, tanı dokuz değişkenden oluşan bir diziye dayanıyordu: altta yatan bilinen immünosupresyon, yüksek sıcaklık, organomegali, trigliserit, ferritin, serum aspartat transaminaz, fibrinojen seviyeleri, sitopeni ve kemik iliği aspirasyonunda hemofagositoz özellikleri (Tablo 2). Bir puanlama sistemine dayalı olarak, doktorlar daha sonra “HScore”u hesaplayabilir ve hastanın makrofaj aktivasyon sendromuna (MAS) sahip olma olasılığını değerlendirebilir. HScore ≤90 MAS ile MAS ekarte edilebilir, oysa HScore ≥ 250 >%99 tanısal doğruluğa sahiptir 62) .

 

Makrofaj aktivasyon sendromunun (MAS) nasıl teşhis edileceğini bilmek, kısa terapötik fırsat penceresi nedeniyle hayat kurtarıcı olabilir. Tam tanı kriterleri karşılanmasa bile, sitokin fırtınasını susturmak ve hiperinflamatuar komplikasyonları, kritik hastalıkları ve ölümü önlemek için mümkün olan en kısa sürede tedaviye başlanmalıdır. Çapraz uzmanlık işbirliği başarının anahtarıdır.

 

Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) tanısı konulduktan sonra, serum ferritin konsantrasyonları, hastalık aktivitesinin ve tedaviye yanıtı izlemek için yararlıdır. Tedavi başlangıcından sonra çok yüksek tepe seviyeleri ve sınırlı bir düşüş (tanıya yakın ilk ölçümden %50'den az), pediyatrik hastalarda yüksek mortalite ile ilişkilidir 63) .

 

Tablo 2. Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) tanısı için HScore †

 

Değişken             Puan sayısı

Hava sıcaklığı    

<38,4 °C               0

38,4–39,4 °C      33

>39.4 °C               49

organomegali   

Hiçbiri   0

Hepatomegali veya splenomegali            23

Hepatomegali ve splenomegali 38

sitopeni              

Bir soy  0

iki soy   24

Üç soy  34

Trigliseritler (mmol/L)  

<1.5       0

1.5–4.0 44

>4.0       64

Fibrinojen (g/L)

>2.5       0

≤2.5       30

Ferritin (ng/mL)

<2000    0

2000–6000          35

>6000    50

Serum aspartat aminotransferaz (IU/L)

<30        0

≥30        19

Kemik iliği aspirasyonunda hemofagositoz         

Numara               0

Evet       35

Bilinen immünosupresyon         

Numara               0

Evet       18

Dipnotlar: † Makrofaj aktivasyon sendromuna (MAS) sahip olma olasılığı, HScore ≤90 ile <%1 ile HScore ≥250 ile >%99 arasında değişir.

 

[Kaynak 64) ]

Yetişkin Still hastalığı nedenleri

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığının tam olarak altında yatan neden tam olarak anlaşılamamıştır 65) . Hipotez, yetişkin başlangıçlı Still hastalığının, çeşitli enfeksiyöz ajanların tetikleyici olarak hareket edebileceği reaktif bir sendromdur. Bazı araştırmacılar yetişkin başlangıçlı Still hastalığının genetik olarak yatkın bir konakçıda viral veya bakteriyel bir enfeksiyon tarafından tetiklenebileceğinden şüpheleniyor 66) . Hem genetik faktörlerin hem de çeşitli virüslerin, Yersinia enterocolitica ve Mycoplasma pneumonia gibi bakterilerin ve diğer bulaşıcı faktörlerin önemli olduğu öne sürülmüştür 67) . 62 hasta üzerinde yapılan bir Fransız çalışması, erişkin başlangıçlı Still hastalığının HLA antijen alt tipleri ile ilişkisini göstermiştir 68) .

 

İmmün düzensizlik erişkin başlangıçlı Still hastalığında merkezi bir rol oynar ve bağışıklık sisteminin her iki kolunun patojenik tutulumu ile karakterizedir. Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı için herhangi bir risk faktörü tanımlanmamıştır.

 

2000'lerin ortalarında, McGonagle ve McDermott  69) , 70)Kendine karşı immün aracılı inflamasyonun altında yatan iki ana patojenik mekanizmanın hipotezini formüle etti ve otoimmüniteyi otoinflamasyondan ayıran immünolojik hastalıklar için yeni bir sınıflandırma önerdi. Otoimmünite terimi, adaptif bağışıklığa atıfta bulunmak için kullanıldı ve doğal antijenlere karşı (çoğu durumda otoantikorlarla birlikte) toleransta ve immün reaktivitede bir kırılmaya yol açan birincil ve ikincil lenfoid organlarda anormal dendritik hücre, B hücresi ve T hücresi tepkileri olarak tanımlandı. ). Otoinflamasyon terimi, doğuştan gelen bağışıklığı belirtmek için kullanıldı ve doku hasarına yol açan bir tehlike sinyaline yanıt olarak makrofajların ve nötrofillerin düzensiz aktivasyonu olarak tanımlandı. Bu kategoriler bir sürekliliği temsil eder,71) .

 

Otoimmün hastalıkların teşhisi genellikle otoantikorların veya otoantijene özgü T hücrelerinin ve B hücrelerinin varlığı ile desteklenir. Buna karşılık, sistemik otoinflamatuar bozukluklar (SAID) için spesifik bir biyobelirteç yoktur. Tanım esas olarak kavramın kökeninde olan monogenik, kalıtsal periyodik ateş sendromları ile benzerliklere dayanmaktadır. Otoinflamatuar hastalıkların, periyodik ateşle birlikte yoğun inflamasyon, hastalığa bağlı doku inflamasyonu, artmış lökosit ve nötrofil sayısı, yüksek eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) ve C-reaktif protein (CRP) seviyesi gibi birçok temel özelliği vardır. ve IL-1 blokajına terapötik bir yanıt 72). Monogenik ailevi sendromların yanı sıra, Crohn hastalığı, baskın bağırsak tutulumu ile, esas olarak dokuya özgü, ilk sınıflandırılan ailesel olmayan poligenik otoinflamatuar bozukluktur 73) . Birkaç yıl sonra, Still hastalığı (sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artrit (SJIA) ve erişkin başlangıçlı Still hastalığı) başka bir ailesel olmayan otoinflamatuar bozukluk olarak tanımlandı ve en karakteristik poligenik sistemik otoinflamatuar bozukluklardan biri haline geldi (SAID) 74) , 75 ) .

 

Ateş, lökositoz ve yüksek C-reaktif protein (CRP) açısından enfeksiyonlar ile erişkin başlangıçlı Still hastalığı arasında yüksek derecede benzerlik vardır. Mantıksal olarak, birçok araştırmacı bulaşıcı tetikleyicileri belirlemeye odaklandı ve sitomegalovirüs, Epstein-Barr, influenza, Mycoplasma, hepatit, vb . ile enfeksiyondan sonra erişkin başlangıçlı Still hastalığının ortaya çıkışını tanımladı. 76) . Bilim adamları artık sitomegalovirüsün (CMV) yetişkin başlangıçlı Still hastalığının nüksetmesini tetikleyebileceğini biliyorlar 77). Kan kültürleri ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) testleri bu nedenle bugüne kadar spesifik tanı algoritmaları olmamasına rağmen ayırıcı tanı için faydalı olabilir. Teşhis çalışmasına hangi patojenik virüslerin ve bakterilerin dahil edilmesi gerektiği halen net değil. Dikkat çekici bir şekilde, prokalsitonin güvenilir bir belirteç değildir, çünkü erişkin başlangıçlı Still hastalığından mustarip hastalar doğrulanmış enfeksiyon olmaksızın yüksek prokalsitonin seviyeleri gösterebilir 78) .

 

Diğer çalışmalar, kanser ve erişkin başlangıçlı Still hastalığı arasındaki ilişkiyi incelemiştir 79) ve meme kanseri 80) , tiroid kanseri 81) , melanom, akciğer kanseri ve hematolojik maligniteler, çoğunlukla lenfomalar 82'de malignite aracılı otoinflamasyon bildirmiştir .

 

Tetikleyici olarak enfeksiyonların rolü

Bakteriler veya virüsler, tehlike sinyalleri için olağan şüphelilerdir. Çok sayıda vaka raporu, viral enfeksiyon (kızamıkçık; kızamık; kabakulak; Epstein-Barr virüsü; hepatit A, B veya C virüsü; HIV; sitomegalovirüs; parvovirüs B19; adenovirüs; ekovirüs; insan herpes virüsü 6) sonrasında erişkin başlangıçlı Still hastalığının ortaya çıkışını tanımlamaktadır. ; influenza ve parainfluenza virüsleri; Coxsackie virüsü) veya bakteriyel enfeksiyon (Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni, Chlamydia trachomatis veya pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi) 83) . Ek olarak, hastalar sıklıkla, hastalık veya nüksetmeden hemen önce odinofaji veya farenjit yaşarlar; bu, Toll benzeri reseptörleri tetikleyecek ve yoğun inflamatuar süreci başlatacak bulaşıcı tehlike sinyaline karşılık gelebilir.

 

Genetik bir arka plan için bir rol

Monogenik, kalıtsal, periyodik ateş sendromlarının aksine, erişkin başlangıçlı Still hastalığının altında yatan genetik arka plan büyük ölçüde bilinmemektedir. Hastalık farklı coğrafi bölgelerde ve farklı etnik gruplarda mevcuttur 84) . İlişkilendirme çalışmaları potansiyel bir yatkınlık yaratan genetik arka plan önerdi. HLA-Bw35, bir duyarlılık antijeni olarak ilk tanımlanan ve hastalığın hafif kendi kendini sınırlayan paterni ile ilişkiliydi 85) . HLA-DR4, yetişkin başlangıçlı Still hastalığı vakalarında sağlıklı kontrollere göre daha yaygın bulundu ve HLA-DRw6, proksimal artralji oluşumu ile ilişkilendirildi 86) . Ancak, hiçbir fonksiyonel analiz bu hipotezleri doğrulamamıştır 87) .

 

Son zamanlarda, sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artrit (SJIA) hastalarında iki ana bulgu bildirilmiştir. İlk olarak, beş Suudi akraba ailesinden 13 sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artrit (SJIA) hastasında, 1-LACC1 içeren enzim lakkaz (multicopper oksidoredüktaz) etki alanında bir homoalelik yanlış anlamlı mutasyon tanımlanmıştır 88). Ailesel sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artrit (SJIA) bir kural olmamasına rağmen, bu çalışma sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artritin (SJIA) patogenezinde bu lakkazın potansiyel rolünü gündeme getirmektedir. İkinci olarak, 982 sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artrit (SJIA) çocuğu ve 8010 sağlıklı kontrol üzerinde gerçekleştirilen büyük bir ilişki çalışması, sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artrit (SJIA) ile tümü glutamat içeren farklı HLA-DRB1∗11 haplotipleri arasında güçlü bir ilişki olduğunu belirledi 58 89) . Bu bulgu, yetişkin başlangıçlı Still hastalığı patogenezinde beklenmeyen adaptif bağışıklığı içereceğinden daha zorlayıcıdır 90) .

 

Son olarak, de novo germinal mutasyonlar veya fetüs gelişimi sırasında veya doğumdan sonra meydana gelen somatik mutasyonlar dahil olmak üzere otoinflamatuar yollarda yer alan genlerdeki potansiyel mutasyonların tanımlanmasını kolaylaştıracak insan genomunun araştırılmasında önemli ilerlemeler kaydedilmiştir 91) .

 

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı patogenezi

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığının patogenezinin altında yatan mekanizmaların mevcut bilimsel anlayışı çoğunlukla varsayımsaldır, ancak sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artritli (SJIA) hastalarda yapılan çalışmalar ve genel olarak artan bir sistemik otoinflamatuar bozukluk (SAID) anlayışı, proinflamatuar bir hastalığın dahil olduğunu düşündürmektedir. kademeli (bkz. Şekil 3) 92) 93) . . Bilim adamları, patojenle ilişkili moleküler kalıpları (PAMP'ler) ve hasarla ilişkili moleküler kalıpları (DAMP'ler) tam olarak neyin tetiklediğini hala bilmiyorlar. Genetik ve erişkin başlangıçlı Still hastalığı arasındaki nedensel çıkarımlar tartışmalıdır. İnsan genetik faktörleri görünüşte çocuklarda sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artrite (SJIA) katkıda bulunurken, yetişkin başlangıçlı Still hastalığında (AOSD) altta yatan genomik duyarlılık belirsizdir.

 

Patojenle ilişkili moleküler modeller (PAMP'ler) ve hasarla ilişkili moleküler modeller (DAMP'ler), makrofajları ve nötrofilleri uyararak Toll benzeri reseptörler yoluyla spesifik enflamasyonların aktivasyonuna yol açar. İnflamasomlar, hasar veya hastalıkla temas ettikten hemen sonra kaspaz yolunu aktive ederek katalizör görevi gören multiprotein birimleridir. Kaspaz enzimleri, yetişkin başlangıçlı Still hastalığının ve IL-18'in ayırt edici özelliği olan IL-1β'nın aşırı üretimine yol açar. IL-1p ve IL-18 daha sonra IL-6, IL-8, IL-17, IL-18 ve TNF-a dahil olmak üzere birkaç sitokin patlaması ile daha fazla anormal inflamasyonu teşvik eder. Bu noktada hasta ağır sistemik semptomlar yaşıyor 94) .

 

Ayrıca, aktive edilmiş makrofajlar, aşırı düzeyde ferritin salınımını uyarır. Ferritin, bir demir depolama molekülü olarak işlev görmesine ek olarak, yetişkin başlangıçlı Still hastalığı, makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), katastrofik antifosfolipid sendromu ve şu anda “hiperferritinemik sendromlar” olarak adlandırılan, güçlendirilmiş inflamatuar yanıtlı birçok durumda merkezi bir rol oynar. septik şok 95) . Ferritin, sitokin üretimini teşvik ederek iltihaplanmada kilit bir role sahiptir ve aynı zamanda sitokinler, ferritin sentezini düzenleyebilir.

 

Ayrıca, geçmiş yıllarda biriken verilerin analizi, yetişkin başlangıçlı Still hastalığında, NLRP3 inflamatuarını aktive ederek akut faz yanıtını destekleyen nötrofil hücre dışı tuzakların (NET) arttığını göstermiştir 96) .

 

Ek olarak, işlevsiz doğal öldürücü (NK) hücreler, yüksek T yardımcı Th1 ve Th17 hücreleri, gelişmiş IFN-y ve IL-17 seviyeleri, S100 proteinleri gibi farklı alarminler, önemli ölçüde daha yüksek IFN-y üreten Th1 hücreleri ve Th1/ Th2 hücre oranları ve gelişmiş glikasyon son ürünleri, proinflamatuar ortamı birçok yönden tamamlar, bu da insan bağışıklık sisteminin anormal tepkisini destekler 97) .

 

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı olan hastalarda uzun bir süre boyunca yoğun sitokin salınımı ölümcül olabilir. Enflamasyonun yetersiz çözülmesi, çoğunlukla bağışıklık sisteminin kendi kendini düzenlemesindeki başarısızlıklardan kaynaklanabilir. Yetersiz düzenleyici T hücreleri, azalmış veya kusurlu doğal öldürücü (NK) hücreler, anti-inflamatuar sitokinlerin yetersiz üretimi veya ileri glikasyon son ürünlerinin (AGE'ler) sorunlu dolaşımı bu karmaşık sorunlara neden olduğu varsayılmıştır 98) . Şaşırtıcı bir şekilde, anti-inflamatuar sitokin IL-10 seviyeleri, daha yüksek inflamasyon durumu sırasında yükselir ve yetişkin başlangıçlı Still hastalığında hastalık aktivitesi ile ilişkilidir 99) .

 

Şekil 3. Erişkin başlangıçlı Still hastalığı patogenezi

 

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı patogenezi

Dipnotlar: Tehlike sinyalleri (patojenle ilişkili moleküler modeller (PAMP'ler) ve enfeksiyonlar veya çevresel kimyasal faktörler gibi hasarla ilişkili moleküler modeller (DAMP'ler), NACHT'yi aşırı derecede aktive eden Toll benzeri reseptörler (TLR'ler) aracılığıyla makrofajlara ve nötrofillere iletilir, Predispozan genetik geçmişi olan hastalarda LRR ve PYD alanları içeren protein 3 (NLRP3) inflamatuar. NLRP3'ün bu aşırı aktivasyonu merkezi görünüyor ve yoğun IL-1β ve IL-18 üretimine yol açıyor. Bu sitokinler, IL-6, IL-8, IL-17 ve TNF dahil olmak üzere çeşitli proinflamatuar sitokinlerin aşırı üretimine ve ayrıca IL-1β ve IL-18. Birkaç faktör aktif olarak bu güçlendirilmiş inflamatuar yanıta katkıda bulunur, bu genellikle sitokin "patlama" veya "fırtına" olarak adlandırılır. Makrofajların ve nötrofillerin retrograd aktivasyonunu sağlayan IL-1β'nin kendisine ek olarak, S100 proteinleri ve gelişmiş glikasyon son ürünleri (AGE'ler) gibi alarminler söz konusudur. Amplifikasyon mekanizmalarının yanı sıra, düzenleyici veya antiinflamatuar mekanizmalardaki eksiklik veya başarısızlık, düzenleyici T (Treg) hücreleri veya doğal öldürücü (NK) hücrelerdeki eksiklik, yetersiz IL-10 üretimi ve eksikliği dahil olmak üzere otoinflamatuar hastalıkların patogenezinde rol oynayabilir. çözücü lipid aracılarının, AGE'lerin (sRAGE'ler) çözünür reseptörlerinin veya diğer çözünürlükle ilişkili moleküler modellerin (RAMP'ler) üretiminde. Bu nedenle, erişkin başlangıçlı Still hastalığı (AoSD) patogenezi, inflamasyon ve rezolüsyon arasındaki dengesizlikle ilişkilidir. Makrofajların ve nötrofillerin retrograd aktivasyonunu sağlayan IL-1β'nin kendisine ek olarak, S100 proteinleri ve gelişmiş glikasyon son ürünleri (AGE'ler) gibi alarminler söz konusudur. Amplifikasyon mekanizmalarının yanı sıra, düzenleyici veya antiinflamatuar mekanizmalardaki eksiklik veya başarısızlık, düzenleyici T (Treg) hücreleri veya doğal öldürücü (NK) hücrelerdeki eksiklik, yetersiz IL-10 üretimi ve eksikliği dahil olmak üzere otoinflamatuar hastalıkların patogenezinde rol oynayabilir. çözücü lipid aracılarının, AGE'lerin (sRAGE'ler) çözünür reseptörlerinin veya diğer çözünürlükle ilişkili moleküler modellerin (RAMP'ler) üretiminde. Bu nedenle, erişkin başlangıçlı Still hastalığı (AoSD) patogenezi, inflamasyon ve rezolüsyon arasındaki dengesizlikle ilişkilidir. Makrofajların ve nötrofillerin retrograd aktivasyonunu sağlayan IL-1β'nin kendisine ek olarak, S100 proteinleri ve gelişmiş glikasyon son ürünleri (AGE'ler) gibi alarminler söz konusudur. Amplifikasyon mekanizmalarının yanı sıra, düzenleyici veya antiinflamatuar mekanizmalardaki eksiklik veya başarısızlık, düzenleyici T (Treg) hücreleri veya doğal öldürücü (NK) hücrelerdeki eksiklik, yetersiz IL-10 üretimi ve eksikliği dahil olmak üzere otoinflamatuar hastalıkların patogenezinde rol oynayabilir. çözücü lipid aracılarının, AGE'lerin (sRAGE'ler) çözünür reseptörlerinin veya diğer çözünürlükle ilişkili moleküler modellerin (RAMP'ler) üretiminde. Bu nedenle, erişkin başlangıçlı Still hastalığı (AoSD) patogenezi, inflamasyon ve rezolüsyon arasındaki dengesizlikle ilişkilidir. S100 proteinleri ve gelişmiş glikasyon son ürünleri (AGE'ler) gibi alarminler söz konusudur. Amplifikasyon mekanizmalarının yanı sıra, düzenleyici veya antiinflamatuar mekanizmalardaki eksiklik veya başarısızlık, düzenleyici T (Treg) hücreleri veya doğal öldürücü (NK) hücrelerdeki eksiklik, yetersiz IL-10 üretimi ve eksikliği dahil olmak üzere otoinflamatuar hastalıkların patogenezinde rol oynayabilir. çözücü lipid aracılarının, AGE'lerin (sRAGE'ler) çözünür reseptörlerinin veya diğer çözünürlükle ilişkili moleküler modellerin (RAMP'ler) üretiminde. Bu nedenle, erişkin başlangıçlı Still hastalığı (AoSD) patogenezi, inflamasyon ve rezolüsyon arasındaki dengesizlikle ilişkilidir. S100 proteinleri ve gelişmiş glikasyon son ürünleri (AGE'ler) gibi alarminler söz konusudur. Amplifikasyon mekanizmalarının yanı sıra, düzenleyici veya antiinflamatuar mekanizmalardaki eksiklik veya başarısızlık, düzenleyici T (Treg) hücreleri veya doğal öldürücü (NK) hücrelerdeki eksiklik, yetersiz IL-10 üretimi ve eksikliği dahil olmak üzere otoinflamatuar hastalıkların patogenezinde rol oynayabilir. çözücü lipid aracılarının, AGE'lerin (sRAGE'ler) çözünür reseptörlerinin veya diğer çözünürlükle ilişkili moleküler modellerin (RAMP'ler) üretiminde. Bu nedenle, erişkin başlangıçlı Still hastalığı (AoSD) patogenezi, inflamasyon ve rezolüsyon arasındaki dengesizlikle ilişkilidir. Düzenleyici veya antienflamatuar mekanizmalardaki eksiklik veya başarısızlık, düzenleyici T (Treg) hücreleri veya doğal öldürücü (NK) hücrelerdeki eksiklik, yetersiz IL-10 üretimi ve çözücü lipid aracılarının üretimindeki eksiklik dahil olmak üzere otoinflamatuar hastalıkların patogenezinde rol oynayabilir. AGE'lerin (sRAGE'ler) veya diğer çözünürlükle ilişkili moleküler paternlerin (RAMP'ler) çözünür reseptörleri. Bu nedenle, erişkin başlangıçlı Still hastalığı (AoSD) patogenezi, inflamasyon ve rezolüsyon arasındaki dengesizlikle ilişkilidir. Düzenleyici veya antienflamatuar mekanizmalardaki eksiklik veya başarısızlık, düzenleyici T (Treg) hücreleri veya doğal öldürücü (NK) hücrelerdeki eksiklik, yetersiz IL-10 üretimi ve çözücü lipid aracılarının üretimindeki eksiklik dahil olmak üzere otoinflamatuar hastalıkların patogenezinde rol oynayabilir. AGE'lerin (sRAGE'ler) veya diğer çözünürlükle ilişkili moleküler paternlerin (RAMP'ler) çözünür reseptörleri. Bu nedenle, erişkin başlangıçlı Still hastalığı (AoSD) patogenezi, inflamasyon ve rezolüsyon arasındaki dengesizlikle ilişkilidir.

 

Kısaltmalar: YAŞ = gelişmiş glikosile edilmiş son ürünler; ATP = adenosin trifosfat; ER = endoplazmik retikulum; DAMP = hasarla ilişkili moleküler model; DC = dendritik hücreler; HLA = insan lökosit antijeni; IL = interlökin, MΦ = makrofajlar; MIF = makrofaj engelleyici faktör; NK = doğal öldürücü; PAMP = patojenle ilişkili moleküler model; PMN = polimorfonükleer nötrofil; RAMP = çözünürlükle ilişkili moleküler model; ROS = reaktif oksijen türleri; sRAGE = AGE ürünlerinin çözünür reseptörleri; TGF = dönüştürücü büyüme faktörü; Th1 = T yardımcı 1 hücreleri; Treg = T düzenleyici hücreler

 

[Kaynak 100) ]

Yetişkin Still hastalığı teşhisi

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı bir dışlama tanısıdır. Erişkin Still hastalığı, ancak enfeksiyonlar ve kanser gibi diğer birçok hastalık ekarte edildikten sonra teşhis edilebilir. Benzer tıbbi durumları ortadan kaldırma süreci büyük olasılıkla önemli miktarda zaman alacaktır. Yetişkin Still hastalığı teşhisi, semptomlarınızın, tıbbi geçmişinizin, fizik muayenenizin ve muhtemelen laboratuvar testlerinizin gözden geçirilmesine dayanır. Yetişkin Still hastalığını teşhis edebilecek tek bir test yoktur. Bunun yerine, benzer semptomları olan diğer hastalıkları ekarte etmek için kan testleri kullanılır. Eklem iltihabı veya hasarı olup olmadığını kontrol etmek için X-ışınları gibi diğer testler yapılabilir.

 

Fizik muayene ateş, kızarıklık ve artrit gösterebilir. Sağlık uzmanınız, kalbinizin veya ciğerlerinizin sesindeki değişiklikleri dinlemek için bir stetoskop kullanacaktır.

 

Yetişkin Still hastalığı testi

Aşağıdaki kan testleri erişkin başlangıçlı Still hastalığının teşhisinde yardımcı olabilir:

 

Tam kan sayımı (CBC), yüksek sayıda beyaz kan hücresi (granülosit) ve düşük sayıda kırmızı kan hücresi gösterebilir.

Enflamasyonun bir ölçüsü olan C-reaktif protein (CRP) normalden daha yüksek olacaktır.

Enflamasyonun bir ölçüsü olan ESR (sedimantasyon hızı) normalden daha yüksek olacaktır.

Ferritin seviyesi çok yüksek olacaktır. Ferritin, sağlıklı kırmızı kan hücrelerinin üretimi ve oksijenin vücutta dağılımı için gerekli olan bir besin olan demiri depolayan bir proteindir. Vücudunuz demir kullandığında, hücrelerden az miktarda ferritin salınır ve kanda dolaşır. Ferritin seviyeniz vücudunuzda depolanan toplam demir miktarını yansıtır. Erişkin başlangıçlı Still hastalığında 1000 ng/ml'den fazla serum ferritin düzeyi yaygındır. Erişkin başlangıçlı Still hastalığı olan hastalarda ferritin seviyeleri genellikle normalin üst sınırlarının beş katından fazladır. Yüksek ferritin, %80 duyarlılık ve %46 özgüllük ile hastalığın varlığını düşündürür. Glikosile edilmiş ferritin (GF) oranında <%20'lik bir azalma ile birleştirilirse, özgüllük %93'e yükselecektir 101) .

Fibrinojen seviyesi yüksek olacaktır.

Karaciğer fonksiyon testleri, yüksek seviyelerde aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT) gösterecektir.

Romatoid faktör (RF) ve antinükleer antikorlar (ANA) testi negatif çıkacaktır. Hastaların %10'dan azında antinükleer antikorlar (ANA) ve romatoid faktör (RF) bulunur, ancak genellikle sadece düşük titrededir.

Kan kültürleri ve viral çalışmalar negatif çıkacaktır.

Eklem, göğüs, karaciğer ve dalak iltihabını kontrol etmek için başka testler gerekebilir:

 

Karın ultrasonu

Karın BT taraması

Eklem, göğüs veya mide bölgesinin (karın) röntgeni. Hastalığın erken evrelerindeki radyografiler tipik olarak ya normaldir ya da hafif eklem boşluğu daralması ya da periartiküler osteopeni gösterir. Kemik ankilozuna ilerleyebilen el bileği karpometakarpal ve interkarpal eklem boşluklarının daralması, erişkin başlangıçlı Still hastalığının (AOSD) klasik bir radyografik bulgusudur ( 102) .

Sinovyal sıvı genellikle inflamatuardır ve sinovyal sıvı analizi yüksek selülarite gösterir, >2000 hücre/mm³ (ortalama lökosit aralığı 100 ila 48.000 hücre/microL), bu da eklem iltihabını doğrular. Gerçekleştirildiğinde, sinovyum biyopsisi sadece spesifik olmayan sinoviti ortaya çıkarır.

Aşağıda tartışılan laboratuvar bulguları erişkin başlangıçlı Still hastalığının karakteristiğidir, ancak patognomonik değildir (özellikle karakteristik veya belirli bir hastalık için gösterge niteliğindedir) ve bu nedenle klinik belirtilerle birlikte bunların varlığı, alternatif nedenleri ekarte ettikten sonra klinisyenin tanıyı koymasına yardımcı olacaktır.

 

Ferritinler, erişkin başlangıçlı Still hastalığı için başlıca biyobelirteçlerdir 103) . Serum ferritin düzeyi, hastalık aktivitesini değerlendirmek için önemli bir biyobelirteçtir, ancak özgüllüğü sınırlı olduğundan ve şimdiye kadar net bir eşik belirlenmediğinden muhtemelen tanı için daha az önemlidir 104 ) . Glikosile ferritin (GF) seviyesinin, glikosillenmiş ferritin ≤%20 eşiği ile tanı değeri çok daha ilginçtir 105) .

 

Hemen hemen tüm hastalarda inflamatuar belirteçler, ESR ve CRP yükselmiştir 106 . Lökositoz, genellikle 15.000 hücre/mikrolitreden fazla ve %80'den fazla nötrofil baskınlığı, normositik normokromik anemi ve trombositoz hematolojik bulgulardır. Bu hematolojik anormallikler, birincil hematolojik hastalığı taklit edecek kadar şiddetli olabilir. Kemik iliği biyopsisinin bazı durumlarda granülositik öncülerin hiperplazisi ve hiperselülarite ve hemofagositoz gösterdiği bildirilmiştir. Hepatik transaminazlar hastaların yüzde 75'inde yükselebilir ve aldolaz da karaciğer iltihabı nedeniyle bazılarında yükselebilir.

 

Şiddetli sistemik enfeksiyonun bir belirteci olan prokalsitonin, aktif erişkin başlangıçlı Still hastalığı olan hastalarda da yüksek bulundu ve akut enfeksiyonu erişkin başlangıçlı Still hastalığı alevlenmesinden ayırt etmek için uygun görünmemektedir 107 .

 

Kalprotektin serum seviyesi (yani, S100A8/S100A9 proteini) ilave bir hastalık aktivitesi biyobelirteç olabilir, çünkü alarminler yetişkin başlangıçlı Still hastalığı patogenezinde anahtar bir rol oynuyor gibi görünmektedir. Bununla birlikte, erişkin başlangıçlı Still hastalığına özgü değildir ve diğer birçok inflamatuar durumda yükselebilir 108) . Serum amiloid A proteini (SAA), amiloidozu öngören inflamatuar bir biyobelirteçtir 109) .

 

Muhtemel kanserler için teşhis çalışmalarında artan karmaşıklığa rağmen, yetişkin başlangıçlı Still hastalığı olan hastalar için evrensel olarak kabul edilmiş kılavuzlar yoktur, bu da günlük klinik çalışmayı zorlaştırır. Pozitron emisyon tomografisi ve bilgisayarlı tomografi (PET/BT) taraması, zor vaka senaryolarında, yetişkin başlangıçlı Still hastalığını taklit eden katı tümörleri veya büyük damar vaskülitini ekarte etmek için faydalı olabilir, ancak nispeten yüksek maliyetleri nedeniyle rutin bir uygulama değildir 110) . Kemik iliği incelemesi hematolojik maligniteyi ekarte edebilir veya makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) tanısını destekleyebilir.

 

Tablo 3. Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı kohortlarında bugüne kadar tanımlanan en alakalı serum biyobelirteçleri ve amaçlanan potansiyel kullanımları

 

biyobelirteç       teşhis bir              Hastalık aktivite izleme Prognoz : ciddiyet (yani yaşamı tehdit eden komplikasyonların tahmini)              Prognoz: evrim (yani, evrim modeli b'nin öngörüsü (sistemik ve artrit; monofazik, tekrarlayan veya ilerleyici, sistemik veya eklem)  Referanslar

Rutin biyobelirteçler                                                                    

CRP        Yüksek duyarlılık Özgüllük

yok        +             -              -              111)

ferritinler                                                                          

 Ferritin >ULN

≥5ULN (≥1000 μg/L)       Yüksek duyarlılık Özgüllük

yok        +             +             ±             112)

%40.8

Sp %80 +             +             Sistemik patern c ile ilişkili yüksek seviyeler

 Glikosile ferritin (GF) ≤%20     Se %79,5

Sp %66,4             -              +             NA         113

 Ferritin >ULN ve GF ≤20%        Se %70,5

Sp %83,2             -              -              -              114)

 Ferritin >5ULN ve GF ≤%20     Se %70,5

Sp %92,9             -              -              -              115)

Kalprotektin

(S100A8/S100A9 proteinleri)     ±d          +             NA         NA          116)

prokalsitonin     Zayıf

(sepsisi ekarte) NA          NA         NA         117)

SAA       NA         NA          +

AA amiloidozunun tahmini          NA         118)

rutin olmayan biyobelirteçler                                                                   

IL-18 > 150 ng/L

>366 ng/L           Se %88

Sp % 78

Se %91,7

Sp %99,1             +             +

Yüksek seviyeler RHL, hepatit ve steroid bağımlılığı ile ilişkilidir   +

Potansiyel olarak sistemik paternle ilişkili yüksek seviyeler          119)

IL-1β∗   - e          +             ±             ±

Potansiyel olarak sistemik paternle ilişkili yüksek seviyeler          120)

IL-6∗      - e          +             ±

Potansiyel olarak RHL ile ilişkili yüksek seviyeler ±

Artrit paterni ile potansiyel olarak ilişkili yüksek seviyeler            121)

TNF-α∗ - e          -              -              -              122)

S100A12 proteini∗          ± f          +             NA         NA         123)

AGE'ler ve sRAGE∗          ±             +             NA         +

Polisiklik veya kronik artiküler paternli serumda daha yüksek AGE seviyeleri (monosiklik patern ile karşılaştırıldığında)                124)

CXCL10∗              +             +             NA         NA         125)

CXCL13∗              +             +             NA         NA         126)

sCD163∗              ±             NA         NA         NA         127)

MIF∗     +             +             NA         NA         128)

ICAM1∗ ±             +             NA         NA         129)

Dipnotlar: + evet, - hayır, ± test edildi ancak çelişkili sonuçlar, NA değerlendirilmedi, ULN üst normal seviyesi, se duyarlılığı, sp. özgüllük, ∗üreticiye göre referans aralığı

 

a İyi bir tanısal biyobelirteç, enfeksiyon, malignite ve diğer inflamatuar bozuklukların ayırıcı tanılarını ekarte etmeye yardımcı olur

 

b Hastalık alt kümesinin belirlenmesi, terapötik stratejiyi yönlendirebilir

 

c Serum ferritin seviyeleri sistemik alt tip 130'da önemli ölçüde daha yüksektir , ancak yeterli tedaviden sonra yüksek ferritin seviyeleri kronik eklem seyrini öngörebilir 131)

d Calprotectin seviyeleri, romatoid artriti ekarte etmeye yardımcı olur, ancak popülasyonların küçük olmasına rağmen, erişkin başlangıçlı Still hastalığı ve septik hastalar arasında istatistiksel bir fark olmaması nedeniyle, bunu bir tanısal biyobelirteç olarak doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır 132

e Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı sırasında yüksek plazma IL-1β, IL-6 ve TNFa seviyeleri bulunmuştur, ancak sitokin profili spesifik değildir ve erişkin başlangıçlı Still hastalığı hastalarını sepsisli hastalardan ayırt edemez

 

f S100A12, sistemik jüvenil artritte etkin bir tanı ve izleme biyobelirteç olarak bulundu, ancak erişkin başlangıçlı Still hastalığında doğrulama için daha fazla çalışmaya ihtiyaç var

 

Kısaltmalar: AA = amiloid A; AGE'ler = gelişmiş glikasyon son ürünleri; CRP = C-reaktif protein; GF = glikosile edilmiş ferritin; ICAM1 = hücre içi yapışma molekülü-1; IL = interlökin; MIF = makrofaj engelleyici faktör; RHL = reaktif hemofagositik lenfohistiyositoz; SAA = serum amiloid A proteini; sRAGE = AGE'ler için çözünür reseptörler; TNF = tümör nekroz faktörü

 

Gelecekteki klinik araştırmalar için potansiyel biyobelirteçler

Birkaç araştırma çalışması serum sitokin düzeylerini değerlendirdi. IL-1, IL-6 ve IL-18'in yüksek serum seviyeleri, yetişkin başlangıçlı Still hastalığının sistemik formlarında bulunmuştur ve aktivite biyobelirteçleri olarak kabul edilebilir. Bununla birlikte, CRP düzeyi ve diğer inflamatuar biyobelirteçler üzerindeki ek değerleri belirsizdir ve bu sitokinler açıkça erişkin başlangıçlı Still hastalığına özgü değildir. Bu nedenle rutin incelemelerde önerilmezler. Önemli olan, IL-18'in reaktif hemofagositik lenfoproliferasyonda (RHL) anahtar bir rol oynadığı görülmektedir.

 

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı patogenezinde yer alan ileri glikasyon son ürünleri (AGE) ve ileri glikasyon son ürünleri (RAGE'ler) için çözünür reseptörler, diğer inflamatuar bozukluklarda yükselebilir. Yüksek serum seviyeleri, polisiklik veya kronik/ilerici evrim kalıpları ile ilişkilendirilmiştir 133) . Bir makrofaj aktivasyon biyobelirteç olan çözünür CD163'ün serum seviyesi, erişkin başlangıçlı Still hastalığında yükselir, ancak hastalığa özgü değildir. Son olarak, birkaç kemokinin (CXC motifli kemokin ligandları 10 ve 13, makrofaj inhibitör faktörü), daha büyük hasta örneklerinde doğrulanması gereken yetişkin başlangıçlı Still hastalığı için tanısal biyobelirteçler olduğu bulunmuştur 134 .

 

Erişkin başlangıçlı Still hastalığı ayırıcı tanısı

Erişkin başlangıçlı Still hastalığının ayırıcı tanısı 135) :

 

Enfeksiyonlar

bakteri

Piyojenik bakteriyel septisemi

Enfeksiyöz endokardit

Biliyer, kolik veya üriner gizli enfeksiyonlar,

Tüberküloz

Bruselloz, yersiniozis

virüsler

HIV

Viral hepatit

Epstein Barr Virüsü

Sitomegalovirüs

Grip

Parvovirüs B19

herpes virüsü

Kızamık, kızamıkçık

parazitler

Toksoplazmoz, apse parazitoz

kanserler

Lenfoma, Castleman hastalığı, miyeloproliferatif bozukluklar, melanom ve kolon, meme, akciğer, böbrek ve tiroid kanseri

Pediatride: lösemi

sistemik hastalıklar

Sistemik lupus eritematozus (SLE), idiyopatik inflamatuar miyopatiler, vaskülit, kalıtsal otoinflamatuar sendromlar, nötrofilik dermatoz, Sweet sendromu, reaktif artrit, sarkoidoz, Schnitzler sendromu, Kikuchi-Fujimoto hastalığı

Pediatride: diğer inflamatuar artrit türleri

Erişkin Still hastalığı kriterleri

Erişkin Still hastalığı kriterleri, tanıdan ziyade klinik araştırmalar için geliştirilmiş olmalarına rağmen yardımcı olabilir 136) . Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı için en az yedi farklı sınıflandırma kriteri, araştırmalarda kullanılmak üzere mevcuttur. İki set yetişkin Still hastalığı kriteri doğrulanmıştır (Tablo 4). 1992'de yayınlanan yetişkin Still hastalığı 137 sınıflandırması için Yamaguchi kriterleri en yaygın kullanılanıdır ve en yüksek duyarlılığa sahiptir; ancak klinik uygulamada sorunlu olan dışlama kriterlerini içermektedir. Fautrel kriterleri seti, tanısal biyobelirteçler olarak ferritin ve glikosile edilmiş ferritin (GF) seviyelerini dahil etme avantajına sahiptir ve dışlama kriterleri gerektirmez 138. Yakın zamanda yapılan bir doğrulama çalışmasında, her iki set de yüksek duyarlılık ve özgüllük göstermiştir 139) .

 

Tablo 4. Erişkin başlangıçlı Still hastalığı için sınıflandırma kriterleri

 

Yamaguchi et al. 140)     Fautrel ve ark. 141)

ana kriterler

1. Ateş ≥39 °C 1 hafta veya daha fazla

2. 2 hafta veya daha uzun süren

artralji 3. Tipik deri döküntüsü: makülopapüler, kaşıntısız, somon pembesi döküntü ve eşlik eden ateş artışları

4. Lökositoz ≥10.000/mm³ nötrofil polimorfonükleer sayısı ≥ %80             1. Ani ateş ≥39 °C

2. Artralji

3. Geçici eritem

4. Farenjit

5. Nötrofil polimorfonükleer sayısı ≥%80

6. Glikozile ferritin fraksiyonu ≤%20

küçük kriterler

1. Farenjit veya boğaz ağrısı

2. Lenfadenopati ve/veya splenomegali

3. Karaciğer enzim anormallikleri (aminotransferazlar)

4. Romatoid faktör veya antinükleer antikorlar için negatif          1. Tipik döküntü

2. Lökositoz ≥10.000/mm³

Dışlama kriterleri

1. Enfeksiyon, özellikle sepsis ve Epstein-Barr viral enfeksiyonunun

olmaması 2. Malign hastalıkların, özellikle lenfomaların olmaması

olmaması 3. Enflamatuar hastalık, özellikle poliarteritis nodoza olmaması            Hiçbiri

İki ana kriter dahil olmak üzere en az beş kriter

ve

Hariç tutma kriteri yok  Dört ana kriter

Veya

Üç ana kriter ve iki küçük kriter

Sınıflandırma performansı a

Duyarlılık %96,3; Özgüllük %98,2; PPV, %94,6; NPV, %99.3

Değiştirilmiş Yamaguchi kriterleri

Yamaguchi kriterleri ve

– Ferritin > N:Sensitivity, 100%; Özgüllük %97.1; PPV, %87.1; NPV, %100

– Glikosile edilmiş ferritin (GF) ≤ %20:Hassasiyet, %98,2; Özgüllük, %98.6; PPV, %93; NBD, %99,6              Sınıflandırma performansı a

Duyarlılık %87,0; Özgüllük %97.8; PPV, %88.7; NBD, %97,5

Dipnot: bir Lebrun D ve ark. Semin Artrit Rheum 2018 142)

Still hastalığı için Yamaguchi kriterleri

Yetişkin Still hastalığının sınıflandırılması için Yamaguchi kriterleri 143)1992'de yayınlanan en yaygın kullanılanıdır; ancak klinik uygulamada sorunlu olan dışlama kriterlerini içermektedir.

 

Still hastalığı için Yamaguchi kriterleri 144) :

 

İki ana kriter ve Hariç tutma kriteri yok dahil olmak üzere en az beş kriter

 

ana kriterler

 

1 hafta veya daha uzun süren ateş ≥39 °C

2 hafta veya daha uzun süren artralji

Tipik deri döküntüsü: makülopapüler, kaşıntısız, eşlik eden ateş artışlarıyla birlikte somon pembesi döküntü

Nötrofil polimorfonükleer sayısı ≥%80 olan lökositoz ≥10.000/mm³

küçük kriterler

 

Farenjit veya boğaz ağrısı

Lenfadenopati ve/veya splenomegali

Karaciğer enzim anormallikleri (aminotransferazlar)

Romatoid faktör veya antinükleer antikorlar için negatif

Dışlama kriterleri

 

1. Enfeksiyon, özellikle sepsis ve Epstein-Barr viral enfeksiyonunun

olmaması 2. Malign hastalıkların, özellikle lenfomaların olmaması

olmaması 3. Enflamatuar hastalık, özellikle poliarteritis nodoza olmaması

 

Sınıflandırma performansı a  145)

 

Se, %96,3; Sp, %98,2; PPV, %94,6; NBD, %99,3

Değiştirilmiş Yamaguchi kriterleri

 

Yamaguchi kriterleri ve

 

Ferritin > N:Se, %100; Sp %97.1; PPV, %87.1; NPV, %100

Glikosile edilmiş ferritin (GF) ≤ %20:Se, %98.2; Sp, %98.6; PPV, %93; NBD, %99,6

Yetişkin Still hastalığı tedavisi

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı nadirdir ve randomize kontrollü bir çalışma yapılmamıştır 146) . Bu nedenle, tedaviye ilişkin tek bilgi gözlemsel çalışmalardan ve geriye dönük vaka serilerinden elde edilmiştir.

 

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığının tedavisinin amacı, artrit semptomlarını kontrol etmektir (bkz. Şekil 4). Aspirin ve ibuprofen gibi diğer nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) çoğunlukla ilk olarak kullanılır. Prednizon gibi kortikosteroidler daha ciddi vakalarda kullanılabilir. Kortikosteroidlerin kullanımı, özellikle daha yüksek dozlarda, bilinen uzun vadeli güvenlik sorunları nedeniyle sınırlıdır. Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı hastalarının en az %30-40'ı için, metotreksat gibi konvansiyonel hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlar (DMARD'lar) ile kombine edildiğinde bile hastalık kortikosteroidler tarafından kontrol edilemez. Son zamanlarda, yetişkin başlangıçlı Still hastalığının yönetimi, hedefe yönelik biyoterapilerin etkinliğinin kanıtlarından yararlandı.

 

Aspirin de dahil olmak üzere nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artritte (SJIA) etkili olmasına rağmen, erişkin başlangıçlı Still hastalığında nadiren etkilidirler; hastaların sadece %20'si bu terapi ile kontrol elde etmiştir 147) .

 

NSAİİ'ler arasında indometasin 150-250 mg/gün en etkili gibi görünmektedir 148) . Şiddetli hepatitin NSAİİ tedavisiyle ilişkili olduğu öne sürüldüğü için, hastalığın ilk aşamalarında karaciğer enzimleri izlenmelidir 149 .

 

Asetaminofen ateşi düşürmeye yardımcı olabilir, ancak genellikle onu askıya almak için yeterli değildir. Yoğun miyaljiyi ve eklem boyasını gidermek için başka analjezikler gerekli olabilir.

 

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı şiddetliyse veya uzun süre devam ederse (kronik hale gelirse), bağışıklık sisteminizi baskılayan ilaçlara ihtiyaç duyulabilir. Bu tür ilaçlar şunları içerir:

 

metotreksat

Metotreksat, romatoid artritte (RA) immünomodülatör bir ajan olarak kullanılır. Metotreksat erişkin başlangıçlı Still hastalığı hastalık aktivitesini kontrol etmede etkilidir ve steroid dozunun korunmasına izin verir 150) . Bununla birlikte, romatoid artrit (RA) için gösterildiği gibi, metotreksatın erişkin başlangıçlı Still hastalığının eroziv formunda eklem yapısal hasarını önleyip önleyemeyeceği veya sınırlayıp sınırlayamayacağı belirsizdir. Metotreksat, anti-IL-1 veya anti-IL-6 hedefli tedavilerle ilişkilendirilebilir. Karaciğer enzim anormalliklerinin varlığı metotreksat reçetesi kontrendike değildir, ancak yakın biyolojik izleme gereklidir 151) .

Anakinra (interlökin-1 reseptör agonisti)

Tocilizumab (interlökin 6 inhibitörü)

Janus kinaz (JAK) İnhibitörleri

Janus kinaz (JAK) inhibitörleri çok çeşitli proinflamatuar hücreleri bloke eder ve bu nedenle yetişkin başlangıçlı Still hastalığı gibi heterojen bozukluklarda çok umut verici bir tedavi yaklaşımı olabilir. Dirençli erişkin başlangıçlı Still hastalığı olan 14 hastayla yapılan bir çalışmada, bunlardan yedisi tofasitinib altında tam remisyon sağlarken, altısı kısmen yanıt verdi. Bu deneme ayrıca tofasitinibin, özellikle eklem fenotipinde steroit tutucu etkisini gösterdi 152) . Ayrıca, makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) ile komplike yetişkin başlangıçlı Still hastalığı vakasında, tocilizumab'a yanıt alınamamasından sonra tofasitinib ile remisyon tarif edilmektedir 153). Başka bir vaka raporu, HIV pozitif bir kadın hastada erişkin başlangıçlı Still hastalığının tofasitinib ile başarılı tedavisini anlatmaktadır 154) . Baricitinib de bir seçenek olabilir, ancak mevcut veriler tartışmalıdır 155) .

Siklosporin A

Siklosporin A, biyoterapiler çağından önce, yetişkin başlangıçlı Still hastalığının sistemik özelliklerine sahip hastalarda veya makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) ile ilginç bir etkinlikle önerilmiştir. Bununla birlikte, bu ilacın toleransı kullanımını sınırlar, ancak karmaşık veya dirençli durumlarda kesinlikle ilgi çekici olabilir.

Etanercept (Enbrel) gibi tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörleri

Başta romatoid artrit (RA) olmak üzere diğer kronik inflamatuar eklem hastalıklarından elde edilen sonuçları cesaretlendirerek uyarılan TNF inhibitörleri, erişkin başlangıçlı Still hastalığı için kullanılan ilk biyolojik maddeler olmuştur 156. Bununla birlikte, yetişkin başlangıçlı Still hastalığının, baskın bir artritik fenotip ile seronegatif romatoid artritin (RA) bir alt grubu olduğu yanıltıcı izlenimden hareketle, genellikle küçük hasta gruplarını içeren kontrolsüz çalışmaların sonuçları tutarsızdı. Herhangi bir spesifik özelliği olmayan sadece birkaç hastada olumlu sonuçlar görüldüğünden, TNF inhibitörleri, tercihen kronik artritli hastalar için yalnızca üçüncü basamak ilaçlar olarak kabul edilebilir. TNF inhibitörleri muhtemelen sadece eklem tipinin son aşamasındaki hastalara erozyon ilerlemesini engellemek için reçete edilmelidir157) .

Şekil 4. Yetişkin başlangıçlı Still hastalığının yönetimi için önerilen strateji (dairelerin çapı klinik pratikteki zorluğu temsil eder)

 

Yetişkin Still hastalığı tedavisi

Kısaltmalar: AoSD = Yetişkin Başlangıçlı Still hastalığı; NSAID'ler = Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar; MTX = Metotreksat; csDMARDs = Konvansiyonel sentetik hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlar; IL = İnterlökin; TNF = Tümör nekroz faktörü; JAK = Janus kinazı; GC = Glukokortikoidler; CRP = C-reaktif protein.

 

[Kaynak 158) ]

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı ilacı

kortikosteroidler

Tanı konulduktan sonra, semptom remisyonunu indüklemek için genellikle kortikosteroidler gerekir. Optimal doz, orta ila yüksek dozlara dayanır (yani, 0,5–1 mg/kg/gün prednizon eşdeğeri) 159) . Ciddi viseral tutulumu olan hastalar, yüksek doz metilprednizolon'un intravenöz infüzyonu ile hızlı bir yanıt alabilirler 160) . Kortikosteroidlere yanıt genellikle dramatiktir - birkaç saat veya birkaç gün içinde 161) . Yüksek dozda prednizon alıyorsanız, osteoporozu önlemeye yardımcı olmak için daha fazla kalsiyum ve D vitamini takviyesi almak konusunda doktorunuzla konuşun.

 

Klinik remisyon elde edildikten sonra terapötik bir azaltma şeması üzerinde fikir birliği yoktur. Bununla birlikte, kümülatif kortikosteroid tedavisinin potansiyel olarak ciddi yan etkileri nedeniyle, çoğu kişi şu anda 6 haftalık tedaviden sonra 0.1 mg/kg/gün dozuna ulaşılmasını ve üç ay sonra tamamen kesilmesini önermektedir. Bu mümkün değilse, yanıt yetersiz kabul edilmeli ve hastalığı modifiye edici bir tedavi, özellikle hedefe yönelik bir tedavi başlatılmalıdır 162) .

 

hedefe yönelik tedaviler

Dirençli erişkin başlangıçlı Still hastalığını tedavi etmek için farklı hedefe yönelik tedaviler kullanılmıştır (Tablo 5).

 

Tablo 5. Erişkin başlangıçlı Still hastalığına yönelik tedaviler

 

hedefe yönelik tedavi    Uluslararası tescilli olmayan isim ve olağan doz Bildirilen hayır. hastaların            Tercihli AoSD modeli  Takip (ay)            Tam remisyon (%)           Steroid dozunun azaltılması

IL-1 reseptör antagonistleri         Anakinra

100 (bazen 200) mg/gün SC        >250      Sistemik ve eklem           >12        80           Evet

Anti-IL-1ß           Canakinumab

150 (bazen 300) mg/ay SC           <5           Sistemik ve eklem           >12        100         Evet

IL-1 tuzağı           Rilonacept

100–320 mg yükleme dozu ve ardından 100–320 mg/hafta         <5           Sistemik ve eklem           >12         100         Evet

TNF blokerleri   Infliximab

3–7,5 mg/kg W0–W2–W6'da ve ardından her 6–8 haftada bir IV

Veya

Etanercept

50 mg/7 gün SC <100      eklem   >12        0-100     nk

IL-6 reseptör antagonistleri         Tocilizumab

8 mg/kg/ay IV

Veya

162 mg/hafta SC              <150      Sistemik ve eklem           >12         60-85     Evet

Anti-IL-18            Tadekinig alfa

80 mg/hafta SC

Veya

160 mg/hafta SC              <25        NA         4             nk           nk

B hücresine yönelik        Rituksimab

1 g D1–D15 6 ayda bir    Tek dava              NA         12           nk           nk

T hücresi yönlendirilmiş                Abatacept

500–1000 mg/ay IVa

Veya

125/hafta SC     Tek dava              NA         >12        nk           nk

Dipnotlar: a Abatasept doz, hastanın ağırlığına bağlıdır: <60 kg = 500 mg, 60-100 kg = 750 mg, ≥100 kg = 1000 mg

 

Kısaltmalar: D = gün; IV = intravenöz; SC = deri altı; W = hafta; NA = mevcut değil; IL = interlökin; TNF = tümör nekroz faktörü; nk = bilinmiyor

 

[Kaynak 163) ]

IL-1 İnhibisyonu

 

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı için IL-1 inhibitörlerinin kullanımı, romatolojide bu etki şeklinin yeniden ele alınmasına katkıda bulunmuştur ve şimdi genel olarak otoinflamatuar hastalıkların tedavisi için birincil seçimi temsil etmektedir. Bununla birlikte, klinik gelişimin kohort çalışmalarından randomize, plasebo kontrollü çalışmalara geçmesi şaşırtıcı derecede uzun sürdü. Şu anda, iki IL-1 bloke edici bileşik, farklı tasarımlarla faz 2/faz 3 çalışmalarının odak noktasıdır.

 

Bir rekombinant IL-1 reseptör antagonisti olan Anakinra, birçok vaka serisinde, kontrolsüz denemelerde ve farklı ulusal araştırmalarda erişkin başlangıçlı Still hastalığının sistemik ve eklem özelliklerinin tedavisinde yararlı etkiler gösteren ilk biyolojik olmuştur. Etkinliğine dair kanıtlar kontrollü çalışmalarla kanıtlanmamış olsa da, toplam 250'den fazla yayınlanmış vaka sayısı ikna edici sonuçlar vermektedir. Aslında, tedavi edilen vakaların çoğunda sistemik ve ayrıca artritik semptomlar için açık ve sürekli bir iyileşme tanımlanmıştır 164). Sistemik özellikler daha hızlı bir yanıt gösteriyor gibi görünmektedir ve artritin iyileştirilmesi için genellikle daha uzun süre maruz kalma gerekli görünmektedir. Uzun vadeli güvenlik için büyük önem taşıyan, NSAID'lerin yanı sıra glukokortikoid kullanımının azaltılmasına ve hatta kesilmesine ilişkin tutarlı raporlardı. Bu bağlamda, sekiz vaka serisinden ve önceden tanımlanmış kalite standartlarını karşılayan ve anakinra ile tedavi edilen 100'den fazla yetişkin başlangıçlı Still hastalığı hastasını içeren üç ulusal anketten elde edilen meta-analizler, yaklaşık %80'lik bir remisyon oranı ve yaklaşık %35'inde azaltılmış steroid kullanımı ortaya çıkardı. hasta sayısı 165). Son zamanlarda, İtalya'dan yapılan büyük bir gözlemsel retrospektif çok merkezli çalışma, Pouchot skoru ile hastalık aktivitesi üzerinde güçlü bir etkinin yanı sıra cinsiyet, yaş, hastalık paterni veya birlikte kullanılan ilaçlardan bağımsız olarak klinik ve serolojik özellikler için kanıtlar ekledi 166. Eylül 2017'den bu yana, Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir faz 3 çalışması, iki farklı anakinra dozunu (2 mg/kg/gün [maks 100 mg/gün] veya 4 mg/kg/gün [maks 200 mg/gün]) sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artrit (SJIA) ve erişkin başlangıçlı Still hastalığı tanısı yeni konan hastalarda etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için. Birincil son nokta olan American College of Rheumatology 30 (ACR30) yanıtı zaten 2. haftada değerlendirilmiştir; bununla birlikte, genel tedavi süresi kısadır, sadece 12 haftalık maruziyetin ardından 4 haftalık güvenlilik takibi 167) . Anakinra, yetişkin başlangıçlı Still hastalığında etkinlik ve güvenlik açısından önemli uzun vadeli sonuçlarımız olan tek IL-1 blokeridir 168, ve şimdi bu göstergede onaylanmıştır. Monogenik otoinflamatuar hastalıkların aksine erişkin başlangıçlı Still hastalığında bazı durumlarda tedavi kesildikten sonra bile remisyon devam edebilir. Bununla birlikte, zaman içinde yanıt kaybı ve ayrıca gerekli günlük uygulamalara sık enjeksiyon bölgesi reaksiyonları nedeniyle nispeten yüksek bir geri çekme oranı %40 olarak bildirilmiştir.

 

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı için onaylanmış diğer biyolojik, IL-1β'ye karşı tam bir insan antikoru olan canakinumab'dır 169 . Ayrıca canakinumab, kriyopirin ile ilişkili periyodik sendromlar, ailesel Akdeniz ateşi, TNF reseptörü ile ilişkili periyodik sendrom ve hiper-IgD sendromunun yanı sıra sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artrit (SJIA) dahil olmak üzere diğer otoinflamatuar hastalıkların tedavisi için de onaylanmıştır. Yetişkin başlangıçlı Still hastalığında canakinumab ile genel deneyim hala sınırlı olsa da, sistemik özellikler ve artritin bildirilen yanıtı hızlıydı ve çoğu hastada aylar ila yıllar boyunca devam etti, sıklıkla steroidlerin azaltılmasına izin verdi 170). Not olarak, canakinumab, NSAID'lerin, glukokortikoidlerin ve diğer IL-1 inhibitörlerinin başarısızlığını gösterenler de dahil olmak üzere, tedavisi zor olan yetişkin başlangıçlı Still hastalığı olan hastalarda oldukça etkili bulunmuştur. Bu umut verici sonuçlarla birlikte, erişkin başlangıçlı Still hastalığında canakinumabın plasebo kontrollü, randomize, çok merkezli, faz 2 çalışması devam etmektedir 171). Aylık 4 mg/kg vücut ağırlığına kadar (maksimum 150 mg doz) enjeksiyonlu canakinumab dozu, sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artritli (SJIA) adolesan hastalarda farmakokinetik profile dayanmaktadır. Birincil amaç, yetişkin başlangıçlı Still hastalığı ve aktif eklem tutulumu olan hastalarda, aşağıdaki hastalık aktivitesinde klinik olarak anlamlı bir azalma olan hastaların oranı açısından canakinumabın etkinliğini araştırmaktır (28 eklemde Hastalık Aktivite Skoru [DAS28] > 1.2) 12 haftalık bir tedavi süresi. Genel plasebo kontrollü dönem 24 haftadır, ancak yanıt vermeyenlerin körlüğü kaldırılabilir ve 12. haftada tedavi kurtarma gösterilebilir. Çekirdek çalışmayı, yetişkin popülasyonda ek güvenlik sonuçları sağlamak için isteğe bağlı uzun vadeli bir uzatma 2 yıl takip eder.

 

Özetle, dirençli yetişkin başlangıçlı Still hastalığında anti-IL-1 ajanları için yayınlanmış veriler, glukokortikoid ilacını düşürme veya durdurmanın ek başarısı ile birlikte, sürekli olarak yüksek bir tam veya kısmi remisyon oranı göstermektedir 172) .

 

IL-6 İnhibisyonu

 

IL-6 sinyalinin inhibisyonu, sitokinin doğrudan nötralizasyonu veya ilgili reseptörün blokajı olmak üzere iki farklı yaklaşımla mümkündür. Bu mekanizmaların hiçbiri, yetişkin başlangıçlı Still hastalığında kontrollü bir klinik çalışma ortamında ayrıntılı olarak araştırılmamıştır. Şu anda romatizmal hastalıkların tedavisi için günlük uygulamada mevcut olan iki farklı IL-6 reseptör antagonisti için, yalnızca tocilizumab erişkin başlangıçlı Still hastalığı vaka serileri yayınlanmış ve konferanslarda rapor edilmiştir 173) . Özetlemek gerekirse, gözlemlenen anti-inflamatuar etkiler, vakaların çoğu için güçlü, hızlı ve kalıcıydı. Genellikle sistemik özellikler tamamen kaybolur, ancak artritik belirtiler de düzelir ve serolojik aktivite azalır 174). Bununla birlikte, sınırlı veriler nedeniyle, yanıt olasılığı IL-1 inhibitörleri için olduğu kadar net bir şekilde tahmin edilemez ve tam remisyon açısından %60 ila %80 arasında görünmektedir. Tocilizumab ve erişkin başlangıçlı Still hastalığı üzerine on orijinal çalışmanın (147 kişi) yakın zamanda yayınlanmış bir meta-analizi, sırasıyla %85-77'lik genel yüksek kısmi ve tam remisyon oranları ortaya çıkardı. Tocilizumab yeni alevlenmeleri önledi, iyi tolere edildi ve kortikosteroid ihtiyacını önemli ölçüde azaltabildi 175 .

 

Diğer IL-6 inhibitörlerinin benzer etkilere sahip olup olmadığı bilinmemektedir. Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı olan romatoid artrit (RA) tedavisi için gösterildiği gibi, özellikle doğrudan sitokin inhibitörlerine kıyasla güvenlik açısından farklılıklar olabilir. Ayrıca, IL-6 ve IL-1 inhibisyonunu ayırt eden avantajlar veya dezavantajlar belirsizdir. Açıkça IL-6 ve IL-1 inhibitörlerinin yüksek yanıt oranlarına sahip olmalarına ve erişkin başlangıçlı Still hastalığında alternatif yaklaşımları temsil etmelerine rağmen, bireysel etkileri tahmin etmenin ve ideal tedavi algoritmasını tanımlamanın hiçbir yolu yoktur.

 

IL-18 İnhibisyonu

 

Yeni bir bileşik, rekombinant bir insan IL-18 bağlayıcı proteini olan Tadekinig alfa'dır 176). Bu ilaç, faz 1 çalışmalarında sağlıklı gönüllüler ve sedef hastalığı ve romatoid artritli (RA) hastalarda test edilmiş ve enjeksiyon bölgesinde yalnızca hafif yan etkilerle birlikte iyi bir güvenlik ve tolere edilebilirlik profili göstermiştir. IL-18'in erişkin başlangıçlı Still hastalığının patogenezindeki varsayılan rolü nedeniyle, bu durumda Tadekinig alfa'nın etkilerini araştırmak mantıklı bir adımdı. Avrupa'da birden fazla merkezi içeren ilk açık etiketli, doz bulma faz 2 çalışması, birincil sonuç olarak güvenlik bilgilerini toplamak için tasarlanmıştır. 12 hafta boyunca iki doz (80 ve 160 mg) uygulandı ve hastalar 4 hafta daha takip edildi. İkincil sonuç ölçümü olarak, 3 haftadaki etkili doz, vücut sıcaklığının normalleşmesi ve CRP seviyesinin başlangıç ​​değerlerinin %50'si veya daha fazlası kadar azalması olarak tanımlandı.

 

Çalışmadaki düşük hasta sayısı ve kısa gözlem süresi ile sınırlı olmasına rağmen, Tadekinig alfa'nın güvenlik profili genel olarak kabul edilebilirdi ve enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ve enfeksiyonlar en sık görülen yan etkilerdi. Etkinlik açısından, bazı hastalarda düşük CRP düzeyi ve diğer inflamatuar belirteçler (IL-18, ferritin dahil) saptandı. Ayrıca, deri döküntüsünde bir iyileşme ve prednizolon dozlarında hafif ama anlamlı bir azalma bildirilmiştir. Özetle, IL-18'in Tadekinig alfa tarafından inhibisyonu, kontrollü bir ortamda araştırılması gereken yetişkin Still hastalığında umut verici yeni bir yaklaşım olabilir.

 

Hayatı tehdit eden komplikasyonların tedavisi ve yönetimi

Reaktif Hemofagositik Lenfohistiyositoz (RHL)

Yönetim, ilk olarak, bir tıp bölümünde veya yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) semptomatik bakımı içermelidir; ikincisi, enfeksiyon için aktif ve hızlı arama; ve üçüncü olarak, yüksek doz steroidlerin tanıtımı. Reaktif hemofagositik lenfohistiyositoz (RHL), IL-1 tedavisi altında tarif edilmiştir, bu tedaviyi ancak birkaç günlük yüksek doz steroidlerle reaktif hemofagositik lenfohistiyositoz (RHL) kontrolünden sonra uygulamak akıllıca görünmektedir.

 

Pıhtılaşma Bozuklukları

Yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC), bakımı aşağıdakileri bir araya getiren tıbbi bir acil durumdur:

 

Trombosit transfüzyonu, pıhtılaşma faktörleri (veya taze donmuş plazma) ve şiddetli kanamayı kontrol etmek için fibrinojen (kriyopresipitat içinde) infüzyonunu veya aktif kanama yoksa bazen heparini içerebilen destekleyici önlemler 177) .

Spesifik anti-inflamatuar ajanlara genellikle, ya intravenöz (metilprednizolon 15 mg/kg/gün) ya da oral (prednizon 1 mg/kg/gün) 178) yüksek doz kortikosteroidler olmak üzere, multidisipliner turlarda karar verilir . Steroid maruziyetini sınırlamak için, IL-1 veya IL-6 blokerleri veya siklosporin gibi diğer immünomodülatör ajanların eklenmesi önerilir 179 .

Trombositik trombositopenik purpura (TTP) veya Moschcowitz sendromu tedavisi olarak da adlandırılan trombotik mikroanjiyopati (TMA) karmaşıktır ve zorunlu olarak 180 içerir ) :

 

Plazma değişiminin merkezi olduğu bir yoğun bakım ünitesinde destekleyici bakım 181)

Yüksek doz steroidler intravenöz ve daha sonra oral yolla

Dirençli vakalar için önerilen diğer immünomodülatör ajanlar arasında anakinra 182) , tocilizumab 183) , intravenöz immünoglobulinler, siklofosfamid, azatioprin, siklosporin A ve rituksimab 184 yer alır . Bu tedaviye rağmen, TMA ile ilişkili mortalite %20'ye kadar yüksek kalmaktadır 185) .

 

Kardiyak ve Pulmoner Tutulumlar

Tedavileri destekleyici bakım, yüksek doz steroidler ve sıklıkla IL-1 veya IL-6 inhibitörlerini birleştirir.

 

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) ile ilgili olarak, erken tanı bu komplikasyonun prognozu için merkezi öneme sahiptir ve mortalite %40'a kadar çıkmaktadır 186) . Teşhis şunları içerir: 187) :

 

Yoğun bakım ünitesinde hastaneye yatış ve multidisipliner yuvarlak tartışmalar için belirli bir referans merkezine hızlı sevk.

Sıklıkla endotelin reseptör antagonistlerini (bosentan, ambrisentan), fosfodiesteraz-5 inhibitörlerini ve diğer guanilat siklaz uyarıcılarını (sildenafil veya diğerleri) ve prostasiklin analoglarını birleştiren vazodilatör tedaviler.

Yüksek doz steroidler, önce damardan, sonra ağızdan.

IL-1 veya IL-6'yı veya metotreksat, azatioprin, siklofosfamid, siklosporin veya rituksimab gibi diğer immünosupresif ajanları hedefleyen biyolojik immünomodülatör ajanların hızlı tanıtımı. Bununla birlikte, bu tedaviler, uygulanmalarından sonra birkaç pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) kötüleşmesi vakası tanımlandığı için dikkatle izlenmelidir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), yetişkin başlangıçlı Still hastalığı hastalarına bakan doktorlar tarafından iyi bilinmeyi hak ediyor çünkü ilk erişkin başlangıçlı Still hastalığı vaka serilerinin çoğunda birkaç nedenden dolayı tanımlanmadı: şimdi pulmoner arteriyel hipertansiyon için daha iyi tanı araçları (PAH) ); IL-1 veya IL-6 blokerleri gibi daha hedefe yönelik tedavilerle karşılaştırıldığında, steroidler gibi geniş spektrumlu immünomodülatör ajanların farklı etkinliği; ve ekolojisi son yıllarda evrimleşmiş olabilecek ek bir hedef olarak mikroorganizmalara maruz kalma.

 

amiloidoz

Steroidler ve hepsinden önemlisi IL-1 ve IL-6 blokerleri gibi geç, erişkin başlangıçlı Still hastalığı tedavisi uygulansa bile, en azından kısmen klinik ve biyolojik semptomları iyileştirebilir.

 

Yetişkin Still hastalığı doğal tedavisi

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığının Çin bitkisel tıbbı ile başarılı bir şekilde tedavi edildiğine dair bir vaka raporu var 188) . Bu vakada, 15 günlük ateş ve deri döküntüsü ile birlikte boğaz ağrısı, yorgunluk, miyalji ve titremenin eşlik ettiği 28 yaşında erkek badminton antrenörünü sunuyoruz. Ayrıca hastanede yatış sırasında hepatosplenomegali, çoklu lenfadenopatiler, aminotransferaz anormalliği ve yüksek inflamatuar faktör seviyeleri gözlendi. Antibiyotik tedavisinden fayda görmeyen hastaya, dikkatli bir muayeneden sonra nihayet yetişkin başlangıçlı Still hastalığı teşhisi kondu, ardından Xiaochihu Kaynatma ve Yinqiao Tozuna dayalı Çin bitkisel ilaç granülleri ile altı haftalık bir tedaviden sonra hızlı bir iyileşme gösterdi 189). Tedaviyi bıraktıktan sonra 15 aylık takip döneminde nüks olmadı. Bu, yetişkin Still hastalığının doğal tedaviyle başarılı bir şekilde tedavi edildiği ilk iyi belgelenmiş vakadır. Vaka raporu, Xiaochihu Kaynatma ve Yinqiao Tozu bazlı Çin bitkisel ilaç granüllerinin yetişkin başlangıçlı Still hastalığı için tamamlayıcı ve alternatif tedavi için güvenilir bir seçim olabileceğini, ancak yetişkin başlangıçlı Still hastalığı için Çin bitkisel tıbbının yararını doğrulamanın daha fazla destek gerektirdiğini öne sürüyor. ileriye dönük çalışmalar.

 

artrit diyeti

Artrit için mucizevi bir diyet olmasa da, birçok gıda iltihapla savaşmaya ve eklem ağrısını ve diğer semptomları iyileştirmeye yardımcı olabilir. Yeni başlayanlar için, meyveler, sebzeler, balıklar, kuruyemişler ve fasulyeler de dahil olmak üzere tam gıdalardan zengin bir diyet, ancak düşük işlenmiş gıdalar ve doymuş yağ, yalnızca genel sağlık için değil, aynı zamanda hastalık aktivitesinin yönetilmesine de yardımcı olabilir.

 

Tipik olarak yüksek oranda tekli doymamış (MUFA) ve Omega-3'ün Omega-6 çoklu doymamış yağ asidine (PUFA'lar) sahip olduğu ve bol miktarda meyve, sebze, baklagiller ve tahıl sağlayan geleneksel bir Akdeniz diyet modelinin sahip olduğu gösterilmiştir. çoğu gözlemsel ve girişimsel çalışmada tipik Kuzey Amerika ve Kuzey Avrupa diyet kalıpları ile karşılaştırıldığında anti-inflamatuar etkiler 190) .

 

Akdeniz Diyeti 191) ile karakterize edilir :

 

Bol miktarda bitkisel gıda (meyve, sebze, ekmek, tahıllar, patates, fasulye, fındık ve tohumlar);

Minimum düzeyde işlenmiş, mevsimlik taze, yerel olarak yetiştirilmiş gıdalar;

Tipik olarak günlük taze meyvelerden ve ara sıra rafine şekerler veya bal içeren tatlılardan oluşan tatlılar;

Temel yağ kaynağı olarak zeytinyağı (çoklu doymamış yağ oranı yüksek);

Düşük ila orta miktarlarda günlük süt ürünleri (esas olarak peynir ve yoğurt);

Düşük ila orta miktarlarda balık ve kümes hayvanları;

Haftada dört yumurtaya kadar;

Kırmızı et nadiren; ve

Yemeklerle birlikte düşük ila orta miktarda şarap.

Akdeniz Diyetinin Faydaları

 

Araştırmalar, Akdeniz diyetinin bir parçası olan yiyecekleri yemenin aşağıdakileri yapabileceğini doğrulamaktadır:

 

Düşük kan basıncı

Kanserden felce kadar değişen kronik koşullara karşı koruma

Enflamasyonu engelleyerek artrite yardımcı olun

Kalbinize olduğu kadar eklemlerinize de fayda sağlayın

Eklem ağrısını azaltabilen kilo kaybına yol açar

Aşağıda, Akdeniz diyetinin temel gıdaları ve neden eklem sağlığı için bu kadar iyi oldukları yer almaktadır.

 

Balık

Ne kadar: Amerikan Kalp Derneği ve Beslenme ve Diyetetik Akademisi gibi sağlık yetkilileri, haftada iki kez üç ila dört ons balık önermektedir. Artrit uzmanları, daha fazlasının daha iyi olduğunu iddia ediyor.

Neden: Bazı balık türleri, iltihapla savaşan omega-3 yağ asitlerinin iyi kaynaklarıdır. Bir çalışma, en fazla omega-3 tüketenlerin iki inflamatuar proteinin daha düşük seviyelerine sahip olduğunu buldu: C-reaktif protein (CRP) ve interlökin-6. Daha yakın zamanlarda, araştırmacılar, balık yağı takviyesi almanın, romatoid artritli (RA) kişilerde eklem şişmesini ve ağrısını, sabah tutukluğunu ve hastalık aktivitesini azaltmaya yardımcı olduğunu göstermiştir.

En iyi kaynaklar: Somon, ton balığı, sardalye, ringa balığı, hamsi, tarak ve diğer soğuk su balıkları. Balıktan nefret mi ediyorsun? Bir ek alın. Araştırmalar, günde 600 ila 1.000 mg balık yağı almanın eklem sertliğini, hassasiyetini, ağrıyı ve şişmeyi azalttığını gösteriyor.

Fındık ve tohumlar

Ne kadar: Günde 1,5 ons fındık yiyin (bir ons yaklaşık bir avuç kadardır).

Neden: Birden fazla çalışma, kuruyemişlerin bir anti-inflamatuar diyetteki rolünü doğrulamaktadır. Bir çalışma, 15 yıllık bir süre boyunca, en fazla fındık tüketen kadın ve erkeklerin, en az fındık yiyenlere kıyasla, iltihaplı bir hastalıktan (romatoid artrit gibi) ölme riskinin %51 daha düşük olduğunu buldu. Başka bir çalışma, çoğu kuruyemişte bulunan B6 vitamini düzeyi düşük olan deneklerin daha yüksek düzeyde inflamatuar belirteçlere sahip olduğunu buldu. Kuruyemişler ayrıca iltihapla savaşan tekli doymamış yağ (MUFA) ile doludur. Yağ ve kalori bakımından nispeten yüksek olmalarına rağmen, araştırmalar, fındıkları atıştırmanın, protein, lif ve tekli doymamış yağları doyurucu olduğu için kilo kaybını desteklediğini gösteriyor. Sadece daha fazlasının her zaman daha iyi olmadığını unutmayın.

En iyi kaynaklar: Ceviz, çam fıstığı, antep fıstığı ve badem.

Meyve ve sebzeler

Ne kadar: Günde dokuz veya daha fazla porsiyon hedefleyin (bir porsiyon, bir bardak sebze veya meyveye veya iki bardak çiğ yapraklı yeşilliğe eşittir).

Neden: Meyve ve sebzeler antioksidanlarla yüklüdür. Bu güçlü kimyasallar, vücudun doğal savunma sistemi olarak işlev görür ve hücrelere zarar verebilecek serbest radikaller olarak adlandırılan kararsız molekülleri nötralize etmeye yardımcı olur. Araştırmalar, kiraz ve çilek, ahududu, yaban mersini ve böğürtlen gibi diğer kırmızı ve mor meyvelerde bulunan antosiyaninlerin iltihap önleyici etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Turunçgiller – portakal, greyfurt ve misket limonu gibi – C vitamini açısından zengindir. Araştırmalar, bu vitaminin doğru miktarda alınmasının inflamatuar artriti önlemeye ve sağlıklı eklemleri korumaya yardımcı olduğunu göstermektedir. Diğer araştırmalar, brokoli, ıspanak, marul, lahana ve lahana gibi K vitamini açısından zengin sebzeler yemenin kandaki inflamatuar belirteçleri önemli ölçüde azalttığını gösteriyor.

En iyi kaynaklar: Renkli meyveler ve sebzeler - renk ne kadar koyu veya parlaksa, o kadar fazla antioksidan içerir. İyi olanlar yaban mersini, kiraz, ıspanak, lahana ve brokoli içerir.

Zeytin yağı

Ne kadar: Günde iki ila üç yemek kaşığı.

Nedeni: Zeytinyağı, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlara (NSAID'ler) benzer özelliklere sahip olan oleocanthal'in yanı sıra kalp-sağlıklı yağlarla yüklüdür. Oleocanthal, ibuprofene benzer bir farmakolojik etki ile siklooksijenaz (COX) enzimlerinin aktivitesini inhibe eder. Bu enzimleri inhibe etmek vücudun inflamatuar süreçlerini azaltır ve ağrı hassasiyetini azaltır.

En iyi kaynaklar : Sızma zeytinyağı daha az rafine ve işleme tabi tutulur, bu nedenle standart çeşitlerden daha fazla besin maddesi tutar. Ve sağlık yararları olan tek yağ değil. Avokado ve aspir yağları kolesterol düşürücü özellikler gösterirken ceviz yağı, zeytinyağının sahip olduğu omega-3'lerin 10 katıdır.

Fasulye

Ne kadar: Yaklaşık bir fincan, haftada iki kez (veya daha fazla).

Neden: Fasulye, kanda bulunan bir iltihaplanma göstergesi olan CRP'yi düşürmeye yardımcı olan lif ve bitkisel besinlerle yüklüdür. Yüksek seviyelerde, CRP bir enfeksiyondan romatoid artrite (RA) kadar her şeyi gösterebilir. Bir çalışmada bilim adamları, 10 adet fasulye çeşidinin besin içeriğini analiz ettiler ve bir dizi antioksidan ve antienflamatuar bileşik belirlediler. Fasulye aynı zamanda mükemmel ve ucuz bir protein kaynağıdır ve kas sağlığı için önemli olan fincan başına yaklaşık 15 gram içerir.

En iyi kaynaklar : Küçük kırmızı fasulye, barbunya fasulyesi ve barbunya, ABD Tarım Bakanlığı'nın antioksidan içeren ilk dört gıdası arasında yer alır (yabani yaban mersini ikinci sırada yer alır).

tam tahıllar

Ne kadar: Günde toplam altı ons tahıl yiyin; en az üç tanesi tam tahıllardan gelmelidir. Bir ons tam tahıl, ½ fincan pişmiş kahverengi pirinç veya bir dilim tam buğday ekmeğine eşittir.

Neden: Tam tahıllar, sağlıklı bir kiloyu korumanıza yardımcı olabilecek bol miktarda dolgu lifi içerir. Bazı araştırmalar, lif ve lif açısından zengin gıdaların, inflamatuar bir belirteç olan CRP'nin kan seviyelerini düşürebileceğini de göstermiştir.

En iyi kaynaklar: Tam buğday unu, yulaf ezmesi, bulgur, kahverengi pirinç ve kinoa gibi tam tahıl çekirdeği ile yapılan yiyecekleri yiyin. Bazı insanların hangi tam tahılları yediklerine dikkat etmesi gerekebilir. Buğday ve diğer tahıllarda bulunan bir protein olan glüten, çölyak hastalığı veya glüten duyarlılığı olan kişilerde iltihaplanma ile ilişkilendirilmiştir.

itüzümü sebze

Neden: Patlıcan, domates, kırmızı dolmalık biber ve patates de dahil olmak üzere itüzümü sebzeleri, minimum kaloriyle maksimum beslenmeyi sağlayan hastalıklarla savaşan güç merkezleridir.

Neden olmasın: Ayrıca, artrit ağrısının suçlusu olarak adlandırılan bir kimyasal olan solanin içerirler. Geceliklerin artrit alevlenmelerini tetiklediğini gösteren hiçbir bilimsel kanıt yoktur.

Test edin: Bazı uzmanlar, bu sebzelerin artrit ağrısını önlemeye yardımcı olan güçlü bir besin karışımı içerdiğine inanıyor. Bununla birlikte, birçok insan, itüzümü sebzelerinden kaçındıklarında semptomların hafiflediğini bildirmektedir. Bu nedenle, onları yedikten sonra artrit ağrınızın alevlendiğini fark ederseniz, bir fark yaratıp yaratmadığını görmek için tüm itüzümü sebzelerini birkaç hafta boyunca diyetinizden çıkarmayı düşünün. Ardından, semptomların kötüleşip kötüleşmediğini veya aynı kalıp kalmadığını görmek için bunları yavaş yavaş diyetinize ekleyin.

Anti inflamatuar diyet araştırması

Bilimsel kanıtlar, sebze, meyve, kepekli tahıllar, fasulye ve diğer bitkisel gıdalar gibi çoğunlukla bitki bazlı gıdaları yemenin kanseri önlemede ve daha sağlıklı bir yaşama katkıda bulunmada büyük rol oynadığını göstermektedir. Bunun nedeni, bitki bazlı gıdaların kanseri önlemeye yardımcı olabilecek lif, besin, mineral, vitamin ve fitokimyasal (doğal maddeler) türlerinin yüksek olmasıdır. Ayrıca, bitkisel gıdalar kilonuzu yönetmenize yardımcı olabilir ve size fiziksel aktiviteden zevk almanız için gereken enerjiyi verebilir. Sağlıklı bir diyet, kanser ve diğer kronik hastalık riskinizi azaltabilecek çeşitli sebzeler, meyveler, kepekli tahıllar ve fasulye gibi yiyecekleri vurgular. Bu gıdalar lif, vitaminler ve fitokimyasallar adı verilen, sağlıklı kalmanıza ve kansere karşı korunmanıza yardımcı olan diğer doğal maddeler açısından zengindir. Ayrıca doğal olarak kalorileri düşüktür. Bu nedenle tam tahılları, sebzeleri, meyveleri ve fasulye ve mercimek gibi bakliyatları (baklagiller) normal beslenmenizin önemli bir parçası yapın. Tabağınızın en az üçte ikisini (2/3) kepekli tahıllar, sebzeler, meyve ve fasulye gibi bitkisel gıdalarla kaplayarak başlayın. Tabağınızın kalan üçte biri (1/3), deniz ürünleri, kümes hayvanları ve süt ürünleri gibi hayvansal kaynaklı protein açısından zengin besinler ve bazen de yağsız kırmızı et ile doldurulabilir. Herhangi bir anti-inflamatuar diyet için diğer en önemli husus kalori kısıtlamasıdır. Tabağınızın kalan üçte biri (1/3), deniz ürünleri, kümes hayvanları ve süt ürünleri gibi hayvansal kaynaklı protein açısından zengin besinler ve bazen de yağsız kırmızı et ile doldurulabilir. Herhangi bir anti-inflamatuar diyet için diğer en önemli husus kalori kısıtlamasıdır. Tabağınızın kalan üçte biri (1/3), deniz ürünleri, kümes hayvanları ve süt ürünleri gibi hayvansal kaynaklı protein açısından zengin besinler ve bazen de yağsız kırmızı et ile doldurulabilir. Herhangi bir anti-inflamatuar diyet için diğer en önemli husus kalori kısıtlamasıdır.192) . Fazla kalori alımındaki herhangi bir azalma, sistemik oksidatif streste bir azalmaya yol açacaktır. Kalori kısıtlaması, çalışılan hemen hemen her türde sağlık süresini (uzun ömür eksi sakatlık yılları olarak tanımlanır) iyileştirmeye yönelik en başarılı terapötik müdahale olmuştur 193) . Çeşitli CALERIE (Enerji Alımının Azaltılmasının Uzun Süreli Etkilerinin Kapsamlı Değerlendirmesi) çalışmalarına katılan sağlıklı kilolu ve normal kilolu bireylerde kalori kısıtlaması ile önemli metabolik faydalar elde edilmiştir 194) , 195) .

 

Tam tahıllar rafine edilmiş tahıllardan daha sağlıklıdır çünkü karbonhidratların rafine edilmesi işlemi liflerin, vitaminlerin, minerallerin, bitkisel besinlerin ve esansiyel yağ asitlerinin çoğunun ortadan kaldırılmasına neden olur 196 . Ayrıca, rafine nişastalar ve şekerler, kan şekerini ve insülin seviyelerini hızla değiştirebilir 197) ve tokluk hiperglisemi, proinflamatuar sitokinlerin yanı sıra serbest radikallerin üretimini de artırabilir 198) .

 

Tam tahıl tüketiminin tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıklara karşı koruyucu olduğuna dair tutarlı kanıtlar vardır 199) , 200) . Ancak, bu koruyucu etkilere nasıl aracılık edildiği açık değildir. Diyet lifi alımı, proinflamatuar sürece aracılık ederek bu hastalıkların riskini azaltabilir 201) , 202) . İki mekanik hipotez ortaya çıkmıştır. Birincisi, diyet lifi, sağlıklı bir bağırsak ortamını korurken, glikoz ve lipitlerin oksidasyonunu azaltabilir. İkincisi, diyet lifi, yağ dokusundaki adipositokinleri değiştirerek ve lipidlerin ve lipofilik bileşiklerin enterohepatik dolaşımını artırarak inflamasyonu önleyebilir 203). Diyet lifi alımı ve düşük yüksek hassasiyet serum C-reaktif protein (hs-) arasındaki bağlantı NHANES 1999-2000 kesit verileri kullanarak iki analiz de dahil olmak üzere, birçok çalışma gözlenmiştir 204) , 205) kullanan bir analiz 524 sağlıklı yetişkinden oluşan uzunlamasına bir kohort 206) ve küçük bir klinik deney 207) .

 

Uzun zincirli omega-3 yağ asitleri, antioksidan vitaminler, bitki flavonoidleri, prebiyotikler ve probiyotikler dahil olmak üzere çeşitli diyet bileşenleri, kronik inflamatuar koşullara yatkınlığı modüle etme potansiyeline sahiptir. Bu bileşenler, hücre sinyali ve gen ekspresyonu (omega-3 yağ asitleri, E vitamini, bitki flavonoidleri) üzerindeki etkiler yoluyla inflamatuar aracı üretimini azaltmak, zararlı oksidanların üretimini azaltmak (E vitamini ve diğer antioksidanlar) dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar yoluyla hareket eder. bağırsak bariyeri fonksiyonunu ve anti-inflamatuar yanıtları teşvik etmek (prebiyotikler ve probiyotikler) 208) . Büyük bir Danimarka çalışmasında 209)15 yıl boyunca (1982-1998) takip edilen 7000'den fazla kadın ve erkeği içermektedir. Bu çalışmanın bulduğu şey, sıklıkla kepekli ekmek, sebze, meyve ve balık tüketen hem erkeklerde hem de kadınlarda, daha iyi bir genel sağkalım oranı ve daha iyi kardiyovasküler sağkalım ile ilişkiliydi 210) .

 

Düşük yağlı bir diyet (toplam kalorinin ≤ %30'u) hala birçok doktor tarafından kardiyovasküler hastalığın (koroner kalp hastalığı) hem birincil hem de ikincil önlenmesi için sağlıklı bir seçim olarak kabul edilmektedir 211 . Düşük yağlı diyetleri vurgulamanın istenmeyen bir sonucu, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL "iyi" kolesterol) azaltan ve trigliserit seviyelerini yükselten, aynı zamanda insülin direnci sendromunun metabolik belirtilerini şiddetlendiren sınırsız karbonhidrat alımını teşvik etmek olabilir. metabolik sendrom 212) .

 

Araşidonik asitten (AA) türetilen (omega-6) eikosanoidler (esas olarak mısır, ayçiçeği ve aspir gibi rafine edilmiş bitkisel yağlardan), proinflamatuar sitokinler IL-1, TNF-α ve IL-6'nın üretimini arttırır ve bunların öncüleri olarak işlev görür. prostaglandin (PG)2-serisi 213)' ün proinflamatuar eikosanoidleri . Buna karşılık, balık, balık yağı, ceviz, buğday tohumu ve keten tohumu ürünleri gibi bazı besin takviyelerinde bulunan omega-3 (n-3) çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA'lar) Araşidonik asit (AA) üretimini engelleyebilir. -türetilmiş eikosanoidler 214) . Omega-6 ve Omega-3 çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA'lar) aynı metabolik yollar için rekabet eder ve bu nedenle dengeleri önemlidir 215.. Buna göre, hem daha yüksek seviyelerde Omega-3 çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA'lar) hem de daha düşük Omega-6:Omega-3 oranlarının daha düşük proinflamatuar sitokin üretimi ile ilişkili olması şaşırtıcı değildir 216 .

 

Ayrıca, başka bir çalışmada, Akdeniz diyeti gibi meyve, sebze ve zeytinyağı açısından zengin sağlıklı bir diyet modeli, belki de antioksidanların anti-inflamatuar özelliklerinden dolayı daha düşük seviyelerde inflamatuar belirteçlerle ilişkilidir 217) .

 

Sebze ve meyvelerin antioksidan özelliklerinin, onların anti-inflamatuar diyete katkılarının altında yatan temel mekanizmalardan biri olduğu düşünülmektedir 218) . Gıda metabolizması sırasında üretilen süperoksit radikalleri veya hidrojen peroksit gibi oksidanlar, NF-κB yolunu aktive ederek iltihabı teşvik edebilir 219 . Daha yüksek meyve ve sebze alımı, daha düşük oksidatif stres ve iltihaplanma ile ilişkilidir 220) . Aslında, bazı kanıtlar, antioksidanların veya sebzelerin eklenmesinin, doymuş yağ oranı yüksek yemeklere verilen proinflamatuar tepkileri sınırlayabileceğini ve hatta tersine çevirebileceğini düşündürmektedir 221) .

 

Sessiz inflamasyonun üstesinden gelmek için anti-inflamatuar bir diyet (omega-3'ler ve polifenoller ile) gerekir. Böyle bir anti-inflamatuar diyetin en önemli yönü, insülinin stabilizasyonu ve omega-6 yağ asitlerinin alımının azaltılmasıdır. Nihai tedavi, sürekli açlık yerine tokluk yaratmak için hormonal ve genetik dengeyi yeniden kurmaktır. Kalorik kısıtlamalı anti-inflamatuar beslenme, özellikle sessiz inflamasyon oluşumunda yer alan genlerin susturulması olmak üzere bir gen susturma teknolojisi biçimi olarak düşünülmelidir. Bu anti-inflamatuar diyet fondötenine günde 2-3 g eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA) düzeyinde ek omega-3 yağ asitleri eklenmelidir. Son olarak, renkli bir diyet,222) .

 

Artrit için egzersizler

Eklemleriniz ağrıyorsa çalışmak istemeseniz de, tüm artrit türleri için egzersiz önerilir. Egzersiz, hareket açıklığınızı korumanıza ve ağrı ve sertliği gidermenize yardımcı olabilir.

 

Ne kadar uzun ve yoğun egzersiz yapmanız gerektiği de dahil olmak üzere doktorunuzdan özel öneriler isteyin. Doktorunuz sizi bölgenizdeki egzersiz programlarına yönlendirebilir. Bunu yapamıyorsa, artritli kişilerle çalışma konusunda geniş deneyime sahip bir fizyoterapist veya sertifikalı profesyonel eğitmenden yardım isteyin.

 

Bazı egzersiz biçimleri, artritli bireyler için özellikle etkilidir. İşte göz önünde bulundurmak isteyebileceğiniz beş şey:

 

Yürüme. Yürümek neredeyse herkes için, hatta şiddetli artriti olanlar için bile güvenlidir. Sadece bir çift rahat, destekleyici ayakkabı gerektirir; ve sıfır eğitim içerir. Tepelik bir rotada yürümek çok yorucuysa, her türlü hava koşulunda güvenli ve rahat bir şekilde yürüyebilmeniz için kapalı bir alışveriş merkezi veya düz bir spor salonu gibi düz bir zemine sahip olun. Yürüyüş antrenmanınızdan en iyi şekilde yararlanmak için Arthritis Foundation'ın Kolaylıkla Yürü programını ( https://www.arthritis.org/health-wellness/health-living/physical-activity/walking/walk-with-ease ) düşünün .İhtiyaçlarınıza uygun bir yürüyüş planı geliştirmenize yardımcı olur, motive olmanıza yardımcı olur ve güvenli bir şekilde egzersiz yapmayı öğretir. Bunu, eğitimli bir eğitmenle bir grupta veya talimatlar, kontrol listeleri, ilerleme çizelgeleri ve diğer faydalı bilgiler sağlayan bir kitaptan rehberlik alarak kendi başınıza yapabilirsiniz. Kanıta dayalı bir program olduğu için artritli insanlar için güvenli ve etkilidir.

Su egzersizleri. Yüzme veya su aerobiği, özellikle daha ağır olan veya ileri artriti olan kişiler için harikadır. Isıtmalı bir havuz bulabilirseniz, daha iyisi - ılık su, ağrılı eklemleri neredeyse anında rahatlatır.

Sabit veya yaslanmış bisiklet. Hem yaslanmış hem de sabit bisikletler, kalp atış hızınızı artırmanıza izin verir, ancak kalça ve diz eklemlerine çok az baskı uygularlar. Dengeniz şüpheliyse veya fazla kiloluysanız, egzersiz yapmaya yeni başladıysanız veya diz ameliyatı sonrası egzersiz yapıyorsanız, yaslanmış bir bisiklet daha güvenli bir seçimdir. Dik bir bisiklet, daha hızlı dönmenizi sağlar ve en iyi şekilde yaralanmasız, deneyimli bir sporcu için ayrılmıştır.

Yoga ve tai chi. Tai chi ve yoga, artritli bireylerin sıklıkla mücadele ettiği iki alan olan esnekliği ve dengeyi geliştirir ve her ikisi de eklemlere karşı naziktir. Yoga ve tai chi dersleri için yerel topluluğunuzu ve fitness merkezlerinizi kontrol edin ya da Youtube'da bulabileceğiniz bir Tai Chi'nin rehberliğinde kendi zamanınızda egzersiz yapabilirsiniz.

Direnç eğitimi . Direnç eğitimi, artritli insanlar için mutlak bir zorunluluktur. Popüler inanışın aksine, ağırlıklar mükemmel bir seçimdir: onları güvenli bir şekilde kullanmanın anahtarı, uygun şekle sahip olmak ve güç seviyeniz için doğru miktarda ağırlık kaldırmaktır. Emin değilseniz, bir fizyoterapist veya kişisel antrenörden size öğretmesini isteyin. Spor salonundaki lastik direnç bantları ve güçlendirme ekipmanları, yağsız kas kütlesi oluşturmanın iyi yollarıdır. Güçlü kaslar, aksi takdirde eklemlerinizi etkileyecek şoku emer. Soğuk bir zeminde çıplak ayakla yürümek ile sıcak, dolgulu terlikler giymek arasındaki fark gibi.

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı prognozu

Yetişkin başlangıçlı Still hastalığının prognozu oldukça çeşitli olabilir ve şu anda tahmin etmek imkansızdır 223 ) . Erişkin başlangıçlı Still hastalığının prognozunda, progresif fonksiyonel bozulmanın yanı sıra potansiyel yaşamı tehdit eden olaylar hakimdir. Yetişkin başlangıçlı Still hastalığı olan birçok insanda, semptomlar önümüzdeki birkaç yıl içinde birkaç kez geri gelebilir. Yetişkin Still hastalığı olan kişilerin yaklaşık üçte birinde semptomlar uzun süre (kronik) devam edebilir.

 

Yetişkin Still hastalığı hasta kohort çalışmalarında çeşitli hastalık paternleri gözlemlenmiştir. Etkilenen hastaların yaklaşık %19-44'ü için, erişkin başlangıçlı Still hastalığı relaps olmaksızın monosiklik bir seyir gösterir 224 . Etkilenen hastaların %10-41'inde polisiklik bir seyir tanımlanır ve birkaç ay veya yıl sonra öngörülemeyen alevlenme dönemleri ile karakterize edilir. Etkilenen hastaların yaklaşık %35-57'si, en sık görüleni olan ve sürekli ilerleme, sürekli inflamasyon ve sıklıkla eroziv eklem tutulumu ile karakterize kronik ilerleyici bir seyir gösterir225 ) .

 

Bununla birlikte, son çalışmalar yetişkin başlangıçlı Still hastalığı olan hastaları sadece iki fenotipte gruplayarak yeni bir yaklaşım ortaya koymuştur: biri ağırlıklı olarak sistemik özelliklere sahip ve diğeri kronik eklem hastalığı seyrine sahip. Sistemik formun tedavisi, daha yüksek bir inflamatuar durum ve hematolojik komplikasyonlarla birlikte olası çoklu organ hasarı nedeniyle ilerleyici eklem tutulumu olan yetişkinler için kullanılan tedaviden farklıdır. Sistemik olmayan alt grup ise sistemik semptomlarla başlayabilir ve son aşamada romatoid artrit benzeri bir hastalığa dönüşebilir. Bu fenotipik ikilik, gelecekteki klinik araştırmaların tasarımını da basitleştirebilir 226) .

 

Still hastalığının erişkin başlangıçlı sistemik alt kümesi için öngörücü faktörler arasında yüksek ateş (>39 °C) ve yüksek karaciğer enzimleri veya CRP seviyeleri bulunurken, kadın cinsiyet, hastalık başlangıcında poliartrit ve steroid bağımlılığı kronik eklem alt grubu 227 ile ilişkilidir . İkili yetişkin Still hastalığı kurslarının bu basitleştirilmiş teorisi, en azından kısmen, sitokin profilleri ve biyolojik tedavilere verilen yanıtlar üzerine yapılan çalışmalar tarafından desteklenmektedir 228 .

 

Kendinden Sınırlı, Monosiklik Evrim

Kendinden Sınırlı Monosiklik Evrim, sistemik tezahürleri ve ortak katılımı birleştirir: ilk alevlenme birkaç hafta içinde gelişir; birkaç gün veya hafta sonra steroidler veya diğer immünomodülatör ajanlarla remisyon sağlanır; ve tedaviler kademeli olarak azaltılabilir ve birkaç ay sonra tekrarlama olmadan durdurulabilir. Model, vakaların %19-44'ünü temsil edebilir 229) .

 

Tekrarlayan veya Polisiklik Evrim

Tekrarlayan veya Polisiklik Evrim, yetişkin başlangıçlı Still hastalığının birkaç ay veya yıl sonra, immünomodülatör tedavi altında veya tedavinin kesilmesinden sonra tekrarlaması ile karakterize edilir. Bu modelde, klasik bir sunum, çocuklukta teşhis edilen sistemik başlangıçlı jüvenil idiyopatik artrit (SJIA) sırasındaki ilk alevlenme, ardından birkaç yıl boyunca ilaçsız sürekli remisyon ve ardından yetişkinlikte bir nüksetmedir. Bu vakaların çoğunda, nüksler sistemik ve eklem tutulumunu birleştirir. Model, vakaların %10-41'ini temsil eder 230) .

 

Kronik ve Aşamalı Evrim

Bu formda, düzenli sistemik alevlenmelerle birlikte kronik ve sıklıkla eroziv eklem tutulumundan sürekli bir inflamasyon sorumludur. Bu patern en sık görüleniydi, eski serilerde vakaların %35-67'si olarak tahmin ediliyordu 231) . Yeni tahminler bulunmamakla birlikte, en son hedefe yönelik tedavilerde bu modelin olasılığı daha düşük olmalıdır.

 

yaşam prognozu

Yaşam prognozuna, izolasyon veya kombinasyon halinde aşağıdaki viseral tutulumların şiddeti hakimdir: DIC, TMA veya şiddetli RHL gibi hematolojik komplikasyonlar; hızlı karaciğer yetmezliği olan fulminan hepatit; ve akut solunum sıkıntısı sendromu, yaygın miyokardit veya çoklu organ yetmezliği 232) . Önemli olarak, bu ciddi semptomların alevlenmesi, özellikle biyolojik tedavilerin, tedavinin başlamasının ilk günlerinde rapor edilmiştir. Bu, tedavinin başlangıcında bu tür hastaların yakından ve çok dikkatli bir şekilde izlenmesini gerektirir. Organ tutulumlarına ek olarak, A tipi amiloidozun sekonder amiloidozunun gelişimi, uzun süredir devam eden refrakter kronik erişkin eklem başlangıçlı Still hastalığında mümkün olmaya devam etmektedir 233) .

 

fonksiyonel prognoz

Fonksiyonel prognoz esas olarak, hastaların yaklaşık üçte birini etkileyen, erişkin kronik eklem başlangıçlı Still hastalığında erozyon ve eklem yıkımına bağlıdır 234 . Eroziv eklem hastalığının net bir öngörücüsü tanımlanmamıştır, ancak eklem tutulumu genellikle sınırlı olduğundan, erişkin başlangıçlı Still hastalığı, RA veya diğer inflamatuar artritlere göre daha az şiddetli görünmektedir 235 .

 

Kortikosteroid yan etkileri

Kortikosteroid yan etkileri de yaygındır çünkü steroidler genellikle yüksek dozlarda ve uzun vadede reçete edilir, bu da erişkin başlangıçlı Still hastalığında genel prognoza katkıda bulunabilir.