Oksaloasetat Nedir? Oksaloasetat İşlevi Nedir?

Oksaloasetat, sitrik asit döngüsünün bir ara ürünü olan bir 4 karbon-dikarboksilattır (Krebs döngüsü veya trikarboksilik asit döngüsü), mitokondri 1) içindeki enerji üretiminde rol oynar . Oksaloasetat ayrıca, glukoneogenez (glukoz sentezi), glioksilat döngüsü, glioksilat bozunması, anaerobik solunum, Krebs döngüsü (sitrik asit döngüsü), aspartat biyosentezi ve glutamat bozunması dahil olmak üzere birçok biyokimyasal reaksiyonda rol oynar (bkz.Şekil 1) 2) .

 

Glutamatın, serebral iskemi 3) sırasında nöronal dejenerasyonun önemli bir aracısı olarak hareket ettiği iyi bilinmektedir . Oksaloasetatın sistemik uygulaması, iskemik inmeden sonra beyin dokusunda glutamatın zararlı etkisini en aza indirmek için yeni bir nöroprotektif stratejiyi temsil eder 4) . Oksaloasetatın nöroprotektif etkisi, bu molekülün, kanda yerleşik enzim olan glutamat-oksaloasetat transaminazın (GOT) 5) aktivasyonunun bir sonucu olarak beyin ve kandaki glutamat seviyelerini düşürme kapasitesine dayanmaktadır .

 

 

 

Oksaloasetik asit, kritik bir metabolik ara maddedir ve her mitokondrinin içinde bulunur. Oksaloasetik asit, suda oldukça çözünür olan küçük bir moleküldür ve oral takviye, bileşiğin vücutta kan dolaşımı yoluyla dağılmasına neden olur 6) . Oksaloasetat (suda çözünür iyon) vücuda girdikten sonra çeşitli şekillerde reaksiyona girebilir. Oldukça enerji açısından uygun bir reaksiyon, oksaloasetatın, enzim malat dehidrojenaz tarafından katalize edilen L-malata dönüştürülmesidir. Oksaloasetatın malata dönüşümü sırasında, NADH ayrıca NAD + 'ya dönüştürülür ve bu da NAD + / NADH oranını büyük ölçüde artırır.

 

Yüksek doz oksaloasetik asidin beyin dokularında mitokondriyal DNA hasarını başarıyla koruduğu gösterilmiştir 7) . İlginç bir şekilde, oksaloasetat intraperitoneal enjeksiyonla verildi ve beyindeki koruma, oksaloasetatın kan-beyin bariyerini (BBB) ​​geçebildiğini gösteriyor. Mitokondriyal hasar, hayvanların erken yaşlanmasında rol oynadı 8) . Fazla oksaloasetatın NAD + / NADH oranını yükselterek kalori kısıtlamasını etkili bir şekilde taklit edebileceği varsayıldı. Caenorhabditis elegans (yuvarlak kurt) ile ilgili yayınlanmış çalışmalar, fazla oksaloasetatın AMPK / FOXO'ya bağlı yolak 9 aracılığıyla yaşam süresinin uzamasına yol açabileceğini göstermiştir .

 

Mitokondriyal DNA'yı korumaya ek olarak, oksaloasetik asidin çeşitli tüm dokuları koruduğu gösterilmiştir. Wood 10) , retina pigmentli epitel (RPE) hücrelerinin, tek başına çinkodan çok daha iyi çalışan çinko ve oksaloasetat kombinasyonları ile korunabileceğini gösterdi. Hasarlı RPE hücreleri, yaşa bağlı makula dejenerasyonunun altında yatar ve bu, 75 yaşın üzerindekilerin% 30'unda merkezi görme kaybına neden olur 11) .

 

 

 

Oksaloasetat, çinkodan korumaya ek olarak, nöronların hidrojen peroksitten ( 12) ve diğer serbest radikallerden 13) korunmasını sağlar . Diyetin antioksidanlarla takviye edilmesi, bir numaralı ölüm nedeni olan kardiyovasküler hastalık gibi yaşa bağlı hastalıkları azaltmak için bir yöntem olarak önerilmiştir. Popüler bir yaşlanma karşıtı tedavi teorisi antioksidanların kullanımını içermesine rağmen, antioksidanların (genel olarak) yaşam süresini uzattığı konusunda çok az destek vardır. Daha yüksek miktarlarda karotenoid, C vitamini ve E vitamini alan popülasyonlar üzerinde yapılan büyük epidemiyolojik çalışmalar, çelişkili etkinlik göstermiştir. Ayrıca, klinik deneyler C Vitamini, E Vitamini ve Karotenoidler tarafından sağlanan önemli bir koruma bulamadılar 14). Belki de oksaloasetik asidin benzersiz yetenekleri, genel antioksidan yeteneklerinden değil, antioksidanın mitokondriye mitokondriyal membran sızıntısı yoluyla uygun şekilde yerleştirilmesinden kaynaklanmaktadır 15) .

 

Şekil 1. Sitrik asit döngüsü (döngü içindeki oksaloasetatın konumunu gösterir)

 

Krebs döngüsü

Dipnot: Sitrik asit döngüsü, sitrat adı verilen altı karbonlu bir molekül oluşturmak için bir oksaloasetatın (dört karbonlu bir alıcı molekül) ve asetil CoA'nın (iki karbonlu bir birim) asetil grubunun yoğunlaşmasıyla başlar. Oksaloasetat, sitrat ve CoA 16 elde etmek için asetil CoA ve su (H2O) ile reaksiyona girer ). Bir aldol yoğunlaşması ve ardından bir hidroliz olan bu reaksiyon, sitrat sentaz tarafından katalize edilir. Oksaloasetat önce asetil CoA ile yoğunlaşarak sitril CoA oluşturur, bu daha sonra sitrat ve CoA'ya hidrolize edilir. Yüksek enerjili bir tioester ara ürünü olan sitril CoA'nın hidrolizi, genel reaksiyonu sitrat sentezi yönünde uzağa yönlendirir. Özünde, tioesterin hidrolizi, iki öncüden yeni bir molekülün sentezine güç verir. Bu reaksiyon sitrik asit döngüsünü başlattığı için yan reaksiyonların en aza indirilmesi çok önemlidir. Sitrik asit döngüsünün son aşamasında, oksaloasetat, süksinatın oksidasyonu ile yeniden oluşturulur.

 

Bir asetil biriminin (asetil CoA'dan) oksaloasetat ile yoğunlaşmasında iki karbon atomu sitrik asit döngüsüne girer. İki karbon atomu, CO şeklinde döngüsü bırakmak 2 izositrat dehidrojenaz ve alfa-ketoglutarat dehidrogenaz ile katalize ardışık decarboxylations içinde. İlginç bir şekilde, izotop etiketleme çalışmalarının sonuçları, her döngüye giren iki karbon atomunun ayrılanlar olmadığını ortaya koydu.

Dört çift hidrojen atomu, dört oksidasyon reaksiyonunda döngüyü terk eder. İzositrat ve α-ketoglutaratın oksidatif dekarboksilasyonlarında iki NAD + molekülü indirgenir, süksinatın oksidasyonunda bir FAD molekülü azalır ve malatın oksidasyonunda bir molekül NAD + azalır.

Yüksek fosforil transfer potansiyeline sahip bir bileşik, genellikle GTP (guanozin trifosfat), süksinil CoA'daki tioester bağlantısının bölünmesinden üretilir.

İki su molekülü tüketilir: biri sitril CoA'nın hidrolizi ile sitrat sentezinde, diğeri fumarat hidrasyonunda.

Sitrik asit döngüsünün net reaksiyonu: Asetil CoA + 3NAD + + FAD + GDP + Pi + 2H 2 O -> 2 CO 2 + 3 NADH + FADH 2 + GTP + 2 H + + CoA

 

Sitrik asit döngüsünün tek bir Buna karşılık, iki karbon CoA ve karbon dioksit iki molekül (CO asetil girmek 2 ) serbest bırakılır; üç NADH molekülü ve FADH bir molekülü 2 oluşturulur; ve bir molekül ATP (adenozin trifosfat) veya GTP (guanozin trifosfat) üretilir.

 

 

 

GTP, ATP'ye benzer, her ikisi de enerji kaynağı görevi görür ve ikisi kolayca birbirine dönüştürülebilir. Sitrik asit döngüsü sırasında iki molekülden hangisinin üretildiği, organizmaya ve hücre tipine bağlıdır. Örneğin, ATP, insan kalp hücrelerinde yapılır, ancak GTP, karaciğer hücrelerinde yapılır.

 

Oksaloasetat nereden geliyor?

Oksaloasetat veya oksaloasetik asit, metabolizmanın merkezidir. Hem glukoneogenez hem de sitrik asit döngüsünün bir ara ürünüdür ve vücudunuzdaki her hücrede bulunur. Oksalasetik asit, öncelikle hücresel sitoplazma, beyin omurilik sıvısı (BOS) ve idrarda ve ayrıca insan karaciğer dokusunda bulunabilir.

 

Oksaloasetat doğada çeşitli şekillerde oluşur. Temel bir yol, sitrik asit döngüsünde malat dehidrojenaz ile katalize edilen malatın oksidasyonu üzerinedir (bakınız yukarıdaki Şekil 1). Malat ayrıca, başlangıç ​​ürünü enol-oksaloasetat 17 ile yavaş bir reaksiyonda süksinat dehidrojenaz tarafından oksitlenir . Oksaloasetat ayrıca piruvatın ATP'nin hidrolizi tarafından yönlendirilen karbonik asit ile yoğunlaşmasından da kaynaklanır. Oksaloasetat ayrıca aspartik asidin dönüştürülmesinden veya deaminasyonundan da kaynaklanabilir.

 

Oksaloasetat gıda kaynakları

Oksalasetik asit, oksalasetik asidi bu gıda ürünlerinin tüketimi için potansiyel bir biyolojik belirteç yapan daikon turp, kutsal lotus, kabakgiller (kabak) ve tarhun gibi bir dizi gıda maddesinde bulunabilir.

 

Oksaloasetat işlevi

Oksaloasetat, sitrat sentaz tarafından katalize edilen sitrat oluşturmak için asetil-CoA ile reaksiyona girdiği sitrik asit döngüsünün bir ara maddesidir. Aynı zamanda glukoneogenez, üre döngüsü, glioksilat döngüsü, amino asit sentezi ve yağ asidi sentezinde rol oynar. Oksaloasetat ayrıca kompleks II'nin güçlü bir inhibitörüdür.

 

Oksaloasetat, açlık sırasında vücut için yakıt üreten glukoneojenezin ilk basamağı için gereklidir. Kalp ve beyin gibi belirli dokular, glikoneogenez tarafından üretilen glikoza dayanır ve bu glikoz olmadan ciddi şekilde etkilenirler. Oksaloasetatın parçalanma ürünlerinden biri, üre döngüsü için gerekli olan aspartik asittir. Azalan aspartik asit seviyeleri, serum amonyak seviyelerinde bir artışa neden olur. Oksaloasetat seviyeleri azalmış hastalar için prognoz kasvetlidir, çünkü progresif nörolojik bozulma sonunda yaşamın ilk altı ayında ölüme yol açar. Bu nedenle, oksaloasetat eksikliği tercih edilen veya sağlıklı bir durum değildir 18) .

 

 

 

Vücuttaki oksaloasetatın parçalanma ürünleri iyi belgelenmiştir ve piruvat, aspartik asit ve malatı içerir; bunların tümü şu anda diyet takviyeleri olarak veya içinde satılmaktadır. Doğada, glukoneogenez, glioksilat döngüsü, glioksilat bozunması, karışık asit fermantasyonu, anaerobik solunum, aerobik solunum (Krebs döngüsü), aspartat biyosentezi ve bozulması ve glutamat bozunması dahil olmak üzere oksaloasetatı içeren birçok biyokimyasal reaksiyon vardır.

 

Glukoneogenez

Glukoneogenez, glikozu non-glikoz öncülerinden (laktat, amino asitler ve gliserol) sentezleyen anabolik bir yoldur. Glukoneogenez, karbonhidrat olmayan substratlardan 19) D-glikozun üretildiği enzimle katalize edilmiş 11 reaksiyondan oluşan metabolik yoldur . Bu metabolik yol önemlidir çünkü beyin birincil yakıt olarak glikoza bağımlıdır ve kırmızı kan hücreleri yakıt olarak yalnızca glikoz kullanır. Tipik bir yetişkin insanda beynin günlük glikoz ihtiyacı yaklaşık 120 gramdır ve bu, tüm vücut tarafından günlük ihtiyaç duyulan 160 g glikozun çoğunu oluşturur 20). Vücut sıvılarında bulunan glikoz miktarı yaklaşık 20 gramdır ve bir glikoz depolama formu olan glikojenden kolaylıkla temin edilebilen miktar yaklaşık 190 gramdır. Bu nedenle, doğrudan glikoz rezervleri, glikoz ihtiyacını yaklaşık bir gün karşılamak için yeterlidir. Daha uzun bir açlık döneminde, karbonhidrat olmayan kaynaklardan glikoz oluşturulmalıdır.

 

Glukoneogenezin ana bölgesi karaciğerdir ve küçük bir miktarı böbrekte de yer alır 21) . Beyinde, iskelet kasında veya kalp kasında az miktarda glukoneogenez meydana gelir. Aksine, karaciğer ve böbrekteki glikoneogenez, kanınızdaki glikoz seviyesini korumaya yardımcı olur, böylece beyniniz ve kasınız, metabolik taleplerini karşılamak için ondan yeterli glikoz çıkarabilir.

 

Glukoneogenezin başlangıcı, piruvat moleküllerinin bulunduğu mitokondriyal matrikste gerçekleşir. Bir piruvat molekülü, bir piruvat karboksilaz enzimi tarafından karboksilatlanır, her bir ATP ve su molekülü tarafından aktive edilir. Bu reaksiyon, oksaloasetat oluşumuyla sonuçlanır. NADH, oksaloasetatı malata indirger. Molekülü mitokondrinin dışına taşımak için bu dönüşüme ihtiyaç vardır. Sitozole girdikten sonra malat, NAD + kullanılarak tekrar oksaloasetata oksitlenir. Daha sonra oksaloasetat, geri kalan reaksiyonların gerçekleşeceği sitozolde kalır. Oksaloasetat daha sonra dekarboksilatlanır ve fosfoenolpiruvat karboksilinaz ile fosforillenir ve fosfat kaynağı olarak guanozin trifosfat (GTP) kullanılarak 2-fosfoenolpiruvat haline gelir. Daha sonraki işlemlerden sonra glikoz elde edilir.

 

Üre döngüsü

Üre döngüsü, iki amonyum molekülü ve bir bikarbonat molekülü 22) kullanılarak üre oluşumuyla sonuçlanan metabolik bir yoldur . Bu yol genellikle hepatositlerde görülür. Üre döngüsü ile ilgili reaksiyonlar NADH üretir ve NADH iki farklı şekilde üretilebilir. Bunlardan biri oksaloasetat kullanır. Sitozolde fumarat molekülleri vardır. Fumarat, fumaraz enziminin etkisiyle malata dönüştürülebilir. Malat, bir NADH molekülü üreten oksaloasetat haline gelmek için malat dehidrojenaz tarafından etki edilir. Bundan sonra, transaminazlar bu keto asitleri diğerlerine tercih ettiğinden, oksaloasetat aspartata geri dönüştürülecektir. Bu geri dönüşüm, nitrojenin hücreye akışını sürdürür.

 

Amino asit sentezi

Diyette sağlanması gereken amino asitler esansiyel amino asitler (histidin, izolösin, lösin, lisin, metiyonin, fenilalanin ve treonin) olarak adlandırılırken, diğerleri temel olmayan amino asitler olarak adlandırılır. Oksaloasetat ve piruvattan altı temel amino asit ve üç temel olmayan amino asit sentezlenir 23) . Gerekli olmayan amino asitler oldukça basit reaksiyonlarla sentezlenirken, temel amino asitlerin oluşum yolları oldukça karmaşıktır. Örneğin, gerekli olmayan amino asitler alanin ve aspartat, sırasıyla piruvat ve oksaloasetattan, glutamat 24'ten transaminasyon yoluyla tek bir adımda sentezlenir ). Aksine, temel amino asitler için yollar 5 ila 16 adım gerektirir. Asparagin, metiyonin, lizin ve treonin aspartat ile sentezlenir, bu nedenle oksaloasetata onsuz olduğu için önem verilir, aspartat oluşmaz ve aşağıdaki diğer amino asitler de üretilemez.

 

Yağ asidi sentezi

Yağ asidi sentezi, asetil CoA'nın malonil CoA'ya karboksilasyonu ile başlar. Bu geri döndürülemez reaksiyon, yağlı asit sentezinde kararlı bir adımdır. Yağ asitleri sitozolde sentezlenirken, asetil CoA mitokondride piruvattan oluşur. Bu nedenle, asetil CoA, mitokondriden sitozole aktarılmalıdır. Bununla birlikte, mitokondri, asetil CoA'ya kolaylıkla geçirgen değildir. Asetil CoA'ya olan bariyer, asetil gruplarını iç mitokondriyal membran boyunca taşıyan sitrat tarafından atlanır. Asetil CoA'nın oksaloasetat ile yoğunlaştırılmasıyla mitokondriyal matrikste sitrat oluşur. Yüksek seviyelerde bulunduğunda sitrat, ATP-sitrat liyaz tarafından parçalandığı sitozole taşınır. Böylece, asetil CoA ve oksaloasetat, bir ATP molekülünün hidrolizi pahasına mitokondriden sitozole aktarılır.

 

Asetil gruplarının sitozole transferinde oluşan oksaloasetat şimdi mitokondriye geri döndürülmelidir. İç mitokondriyal zar, oksaloasetat geçirimsizdir. Bu nedenle, bir dizi baypas reaksiyonuna ihtiyaç vardır. En önemlisi, bu reaksiyonlar, yağ asidi sentezi için gereken NADPH'nin çoğunu üretir. İlk olarak, oksaloasetat, NADH ile malata indirgenir. Bu reaksiyon, sitozolde bir malat dehidrojenaz tarafından katalize edilir. İkincisi, malat, NADP + bağlantılı bir malat enzimi (malik enzim olarak da adlandırılır) tarafından oksidatif olarak dekarboksilatlanır. Bu reaksiyonda oluşan piruvat, kolayca mitokondriye girer ve burada piruvat karboksilaz ile oksaloasetata karboksilatlanır. Böylece, mitokondriden sitozole aktarılan her asetil CoA molekülü için bir NADPH molekülü üretilir.

 

Oksaloasetat faydaları

Oksaloasetatın muhtemelen felç veya travmatik beyin hasarı dışında çoğu hastalık için faydalı olacağına dair çok az kanıt vardır. Oksaloasetatın, muhtemelen yüksek dozlar dışında, Alzheimer hastalığı için faydalı olacağına dair çok az kanıt vardır. Yakın tarihli bir klinik öncesi çalışmada, Alzheimer hastalığının tedavisi için hastalara kapsül formunda oksaloasetat uygulandı. Kapsüller 100 mg oksaloasetat ve 150 mg askorbik asit içeriyordu. Oksaloasetatın Alzheimer hastalığı ve diyabet tedavisinde önerilen kullanımına ek olarak, son klinik öncesi araştırmalar travmatik beyin hasarı, felç ve amiyotrofik lateral skleroz (ALS) 25) , 26) tedavisinde kullanılabilecek oksaloasetatı da test etmiştir .

 

Alzheimer hastalığı açısından, oksaloasetatın faydalı olabileceği iki potansiyel mekanizma vardır. Sitrik asit döngüsünün (Krebs döngüsü) bir ara maddesi olarak mitokondriyal solunumu artırabilir. Ek olarak, glutamat oksaloasetat transaminaz 27) yoluyla glutamat toksisitesini azaltabilir . Glutamat oksaloasetat transaminaz, glutamat ve oksaloasetatı L-aspartat ve alfa-ketoglutarata dönüştürür. Bu nedenle, oksaloasetat uygulanarak, glutamat periferde azaltılır ve bu azalma, beyinden fazla glutamatı çekerek ve glutamat toksisitesini önleyerek bir glutamat 'yatağı' görevi görür 28) .

 

Oksaloasetat bildirildiğine göre tip 2 diyabette hiperglisemiyi azaltır 29) ve Caenorhabditis elegans'ta (yuvarlak kurt) 30) uzun ömürlülüğü uzatır . Williams ve arkadaşlarının Caenorhabditis elegans solucanlarında yaptığı çalışma, oksaloasetatın medyan ömrünü% 25 ve maksimum yaşam süresini% 13 artırdığını ileri sürdü. Bu artışlar, AMPK-FOXO 31 aracılığıyla gerekli sinyallemeyi artırır ) . Bununla birlikte, Caenorhabditis elegans (yuvarlak kurt) yaşam süresi çalışması 32) olmasına rağmen, oksaloasetatın yaşa bağlı hastalıklar için faydalı olacağını gösteren çok az kanıt vardır. Oksaloasetat ayrıca Ulusal Yaşlanma Müdahaleleri Test Programı Enstitüsü'nde test edildi ve farelerde yaşam süresini uzatmadı 33). Oksaloasetat, 2200 ppm'lik amaçlanan bir konsantrasyonda yem halinde öğütüldü. Oksaloasetat gıdalardaki bozuldu ve farklı zaman noktalarında yiyeceklerin ömür çalışması sırasında 250-560 ppm'den fazla oksaloasetat içermediği tahmin edildi. Bu nedenle, beklenen dozlamadaki keskin düşüşler nedeniyle, bu deneyden ( 34) sonuç çıkarılamaz .

 

Oksaloasetat, glutamatın alfa-ketoglutarata deaminasyonuna katıldığı için, bazıları nöbet, felç ve travmatik beyin hasarı kemirgen modellerinde oksaloasetatı test etmiş ve terapötik faydalar bulmuştur 35) . Wilkins ve arkadaşları  36) , oksaloasetat ile iki haftalık tedavinin mitokondriyal biyogenez (p-AMPK, PGC1αmRNA ve nükleer translokasyon) belirteçlerini artırdığını bildirdi. Sitokrom oksidaz alt birim 2'de (COX2) veya transkripsiyon 1'in (SIRT1) sessiz bilgi düzenleyicisinde hiçbir değişiklik yoktu; bununla birlikte, inflamasyon belirteçleri (NF-kB ve CCL11) azalırken nörogenez arttı. Oksaloasetat ayrıca rapamisin (p-mTOR) ve p-CREB'in fosforile mekanik hedefini artırdı. In vitro, oksaloasetat NAD / NADH oranını ve SIRT1 ekspresyonunu arttırdı 37). Beyine amiloid veya TNFa'nın enjekte edildiği bir sıçan modelinde, oksaloasetatın periferik tedavisi uzun vadeli kuvvetlenmenin azalmasını engelledi 38) . Hemorajik ve iskemik inmenin kemirgen modellerinde, oksaloasetat, nörolojik performansı, kan beyin bariyer bütünlüğünü, uzun vadeli potansiyasyonu ve azalmış lezyon boyutu 39) geliştirdi . Oksaloasetat kullanarak nöroproteksiyon için varsayılmış mekanizma, glutamat oksaloasetat transaminaz (GOT) yoluyla glutamat nörotoksisitesini azaltmaktır. GOT, glutamat ve oksaloasetatı L-aspartat ve alfa-ketoglutarata dönüştürür. Bu nedenle, oksaloasetat uygulanarak, glutamat periferde azaltılır ve bu azalma, beyinden fazla glutamatı çekerek bir glutamat 'yatağı' görevi görür.

 

Demans

Swerdlow ve arkadaşları 40) , 28 gün boyunca günde iki kez 100 mg oksaloasetat ile 6 Alzheimer hastasını tedavi etti. Birinci günde plazma oksaloasetat seviyelerinde 28 gün sonra artış olmaksızın geçici (~ 30 dakika) bir artış olmuştur. Yazarlar, günde iki kez 100 mg oksaloasetatın, oksaloasetat 41'in arka plan serum seviyelerinde bir artış görmek için çok düşük bir doz olduğu sonucuna varmışlardır . Alzheimer Hastalığında Oksaloasetat Denemesi (TOAD) denemesi, 28 gün boyunca 21 Alzheimer hastasında günde iki kez 500 mg oksaloasetatın etkilerini günde iki kez 1000 mg oksaloasetat ile karşılaştıran açık etiketli bir çalışmadır 42). Bir ara analiz, başlangıçtan itibaren günde iki kez 500 mg grubuna kıyasla günde iki kez 1000 mg oksaloasetat grubunda hipokampal florodeoksiglukoz pozitron emisyon tomografisinde (FDG PET) sinyalinde daha büyük bir artış buldu (1000 mg için% 2,5'e karşı% 0,3 artış ve Sırasıyla 500 mg grupları) 43) . Tedavi ayı boyunca, günde iki kez 500 mg grubunda daha düşük bölgesel FDG PET tarafından belirlenen glikoz alımına doğru önemsiz bir eğilim ve günde iki kez 1000 mg'da daha yüksek bölgesel FDG PET tarafından belirlenen glikoz alımına doğru önemsiz bir eğilim vardı. grubu. Bu eğilimler, birden fazla bölgede tutarlıydı ve varsayılan mod ağında, günde iki kez 500 ila 1000 mg dozu karşılaştırmak, günde iki kez 1000 mg doz için önemli bir fayda gösterdi 44). Günde iki kez 1000 mg oksaloasetat denekleri, ancak günde iki kez 500 mg deneklerde, paryetal ve frontal-parietal bölgelerde beyinde azaltılmış glutatyonda (GSH) bir artış gösterdi 45) . Yazarlar, kan seviyelerinde, nispeten yüksek başlangıç ​​plazma oksaloasetat konsantrasyonlarını yansıtabilecek tutarlı değişiklikler gözlemlememişlerdir. 1 aylık bir tedavi süresi boyunca, günde iki kez 1000 mg oksaloasetat, beyin enerjisi metabolizmasını başlatıyor gibi görünmektedir. Bununla birlikte, bilişsel puanlar her iki grupta da iyileşmedi 46) . Alzheimer hastalarında 1 ay boyunca alınan günde iki kez 1000 mg oksaloasetat güvenlidir ve iyi tolere edilir.

 

Parkinson hastalığı

Randomize kontrollü bir çalışma, 4 ay boyunca 33 Parkinson hastasında günlük olarak alınan, yalnızca 100 mg askorbik asit (C vitamini) içeren plasebo kapsüllerine kıyasla 100 mg oksaloasetat artı 100 mg askorbik asit (C vitamini) etkilerini test etti 47) . Herhangi bir sonuçta önemli bir farklılık yoktu 48) .

 

Kanser

Bir çalışma, oksaloasetatın glioma implante edilmiş kemirgenlerde tümör boyutunu azalttığını ve özellikle bir glioma kemoterapötik ile birlikte uygulandığında sağkalımı artırdığını bildirdi 49) . Yukarıdaki nöroprotektif çalışmalara benzer şekilde, oksaloasetat tedavisinin faydalarının periferik glutamatta bir azalmaya bağlı olduğu düşünülüyordu. Oksaloasetik asit takviyesinin, normal dokuları etkilememekle birlikte bazı kanser hücre tiplerinin çoğalma yeteneğini ortadan kaldırdığı gösterilmiştir 50). O Oksaloasetatın mikromolar seviyeleri, in vitro olarak insan A549 akciğer kanseri dokusuyla temas halinde, kanser dokusu içinde, ancak normal doku içinde değil, farklı büyük birikintilere neden oldu. Büyük döküntü, kanser dokusu oksaloasetat çözeltisinden altı haftalık bir süre boyunca uzaklaştırılsa bile kanser dokusunun çoğalamamasına neden oldu 51) . İlginç bir şekilde, Euonymus alatus ("kanatlı Euonymus" veya "yanan çalı") bitkisi, oksaloasetik asidin anti-diyabetik aktivitesi için ekstrakte edildiği ve tespit edildiği aynı bitki, aynı zamanda düşük sitotoksisiteye sahip bazı kanser türlerinin yayılmasını da önler 52 ) . Etki mekanizması, tümör metastazına dahil olabilecek matriks metaloproteinaz (MMP) -9 üzerinde önleyici etkiler gibi görünmektedir 53). İn vitro düşük oksaloasetat seviyelerine sahip insan akciğer kanseri dokularının hücresel çoğalmasının durdurulması önemli bir bulgudur, ancak in vivo doğrulanması gereken bir bulgudur.

 

Şeker hastalığı

Açık etiketli bir çalışma, oksaloasetatın tip 1 ve tip 2 diyabetli hastaların çoğunda etkili olduğunu ileri sürdü 54) . Yoshikawa makalesi 1968'den kalmadır ve verilerin kalitesi düşüktür (oksaloasetatın etkilerinin belirli bir sonuç ölçüsü yoktur, sadece etkili ya da etkisiz) 55) . Yoshikawa 56)100 ila 1.000 mg oksaloasetik asit sodyum tuzunun, diyabetik hastaların kan ve idrar glikoz seviyelerini düşürmede etkili olduğunu gösterdi. Yoshikawa, bileşiği, yüzlerce yıldır kullanılan ve hala kullanımda olan geleneksel bir bitki olan Asya dağ çalılarından "Euonymus alata" dan ("kanatlı Euonymus" veya "yanan çalı") ekstrakte edilen aktif bileşen olarak tanımladıktan sonra, başlangıçta diyabet tedavisi için oksaloasetik asidi araştırdı. Asya ülkelerinde diyabet tedavisi için bugün 57) . Yoshikawa, oral sodyum oksaloasetat tüketiminin, tüketildikten sonraki bir saat içinde kan dolaşımına girdiğini ve diyabetik hastaların çoğunda kan ve idrardaki açlık glikoz seviyelerini, herhangi bir yan etki görülmeden normal seviyelere düşürdüğünü gösterdi 58). Hayvan çalışmalarında Yoshikawa, sodyum oksaloasetatın dokular tarafından glikoz alımını diyabetik hayvanlarda% 300 ve normal hayvanlarda% 180 artırdığını gösterdi.

 

Oksaloasetat dozajı

Oksaloasetat kararsızdır ve termal olarak stabilize edilmiş bir ilaç kullanılmalıdır. Alzheimer Hastalığı çalışmasında devam eden Oksaloasetat Denemesi, 500 veya 1000 mg oksaloasetat 59 kullanıyor) .

 

Oksaloasetat takviyesi yan etkileri

Oksaloasetat muhtemelen güvenlidir, ancak çok az insan çalışması vardır. Parkinson hastalarında yapılan küçük bir çalışma, oksaloasetatın gastrointestinal semptom riskini artırdığını ve Parkinson semptomlarının ve uykusuzluğun olası kötüleşmesini artırdığını öne sürdü. Bununla birlikte, çalışma sonuç çıkarmak için çok küçüktür 60) . Küçük, açık etiketli bir çalışma, veriler zayıf olsa da hiçbir yan etki bildirmedi 61) .

 

İlaç etkileşimleri

Tamamlanan çok az klinik çalışma vardır ve ilaç etkileşimleri bilinmemektedir.