Kalsiyum D Glukarat Nedir?

Kalsiyum-D-glukarat aynı zamanda kalsiyum glukkarat, glukarat, kalsiyum sakarat veya kalsiyum-D-sakarat olarak da bilinir, insanlar dahil memeliler tarafından küçük miktarlarda doğal olarak üretilen bir madde olan D-glukarik asidin kalsiyum tuzudur 1) . Kalsiyum-D-glukarat ayrıca portakal, elma, greyfurt, havuç, patates, marul, fasulye filizi ve turpgillerden (örneğin roka, karnabahar, lahana, lahana, bahçe) bulunan en yüksek konsantrasyonlara sahip birçok meyve ve sebzede bulunur. tere, Çin lahanası, brokoli, Brüksel lahanası ve benzeri yeşil yapraklı sebzeler) 2)

 

 

. Kalsiyum-D-glukaratın oral takviyesinin, kolon mikroflorası tarafından üretilen ve Faz II karaciğer detoksifikasyonunda yer alan bir enzim olan beta-glukuronidazı inhibe ettiği gösterilmiştir. Artmış beta-glukuronidaz aktivitesi, çeşitli kanserler için, özellikle meme, prostat ve kolon kanserleri gibi hormona bağlı kanserler için artmış risk ile ilişkilidir 3) . Oral kalsiyum-D-glukaratın diğer potansiyel klinik uygulamaları, östrojen metabolizmasının regülasyonunu ve bir lipid düşürücü ajan olarak içerir.

 

Kalsiyum-D-glukarat bağırsakta emilir ve muhtemelen toksik maddelerin eliminasyonunu artırmak için beta-glukuronidazı inhibe eden bir moleküle dönüştürülür. Örneğin, karsinojenlere maruz bırakılan ve Kalsiyum-D-glukarat ile beslenen sıçanlar, kalsiyum glukaratla beslenmeyen sıçanlara göre daha yavaş bir tümör gelişimi başlangıcına ve daha az sayıda tümöre sahipti. Kalsiyum-D-glukarat ayrıca vücuttaki östrojen seviyelerini düşürebilen östrojen eliminasyonunu arttırır. Bu, östrojene duyarlı meme kanseri hastaları arasında destekleyici bakım olarak kullanımını açıklar. Bununla birlikte, hayvan çalışmalarındaki olumlu sonuçlar her zaman benzer bir yaklaşımın insanlarda işe yarayacağı anlamına gelmez. Ek olarak, Kalsiyum-D-glukaratın insanlarda bu etkilere sahip olup olmadığını test eden hiçbir klinik çalışma yoktur.

 

Yutulması ve midenin asidik ortamına maruz kalması üzerine, kalsiyum-D-glukarat, D-glukarik asit oluşturmak üzere metabolize edilir. D-glukarik asit ayrıca gastrointestinal sistemde dengede bulunan ve yaklaşık yüzde 40 D-glukarik asit, yüzde 30 D-gluko-1,4-lakton ve yüzde 30 D-glukoro'dan oluşan üç bileşiğe metabolize edilir. 6,3-lakton 4) . Bu bileşikler daha sonra kana ve çeşitli iç organlara taşınır ve daha sonra idrar ve safra ile atılır. D-glukaro-1,4-lakton, üçü arasında en farmakolojik olarak aktif gibi görünse de, ticari olarak mevcut değildir. Ayrıca, kalsiyum-D-glukarat uygulaması, beta-glukuronidazın (bir saate karşı beş saat) D-glukoro-1,4-laktondan daha uzun inhibisyonuna neden olur, bu nedenle kullanılan bileşiktir.5).

 

 

 

D-gluko-1,4-lakton, beta-glukuronidazı inhibe ederek ve bunların glukuronidlerinin hidrolizini önleyerek kanserojenlerin ve tümör destekleyicilerin detoksifikasyonunu arttırır. D-glukaro-1,4-laktonun midede takviye edilmiş kalsiyum-D-glukarat tuzundan oluştuğu ve bağırsak yolundan emildiği, kanla farklı iç organlara taşındığı ve idrarla atıldığı ve daha az ölçüde, safra 6). D-glukaro-1,4-lakton ve öncüleri, antikanser etkisini kısmen steroidojenezdeki değişikliklerle birlikte hormonal ortamdaki ve hedef organların proliferatif durumundaki değişikliklerle uygular. D-glukaratlar sadece hücre çoğalmasını ve iltihaplanmayı bastırmakla kalmaz, aynı zamanda apoptozu da uyarır. D-glukaratları takviye ederek, kanserojenleri ve tümör destekleyicileri ve bunların etkilerini ortadan kaldırmak için vücudun doğal savunma mekanizması desteklenebilir.

 

Bir ön insan çalışmasında, kalsiyum-D-glukarat takviyesi, beta-glukuronidaz seviyelerini bastırırken, serum glukarik asit seviyelerini yükseltti 7) .

 

Kalsiyum-D-glukarat temel bir besin maddesi değildir, bu nedenle teknik olarak eksiklik durumu yoktur 8) . Bununla birlikte, insanlar tarafından sadece küçük miktarlarda üretildiğinden, diyet alımının yeterli olması önemlidir. Meyvelerde (özellikle portakal, elma ve greyfurt) ve turpgil sebzelerde (brokoli, lahana ve brüksel lahanası) düşük diyetler, göreceli olarak kalsiyum-D-glukarat ve metabolitlerinin eksikliğine neden olabilir. Araştırmalar, düşük bir D-glukarik asit seviyesinin, daha yüksek bir beta-glukuronidaz seviyesi ile ilişkili olduğunu ve bunun da çeşitli kanserler için artan bir riskle ilişkili olduğunu göstermiştir 9) .

 

Kalsiyum-D-glukarat etki mekanizması

Kalsiyum-D-glukaratın detoksifiye edici ve antikarsinojenik özellikleri, glukuronidasyonu ve potansiyel olarak toksik bileşiklerin atılımını artırma kabiliyetine atfedilir 10) . Bu, bağırsaktan D-glukarik asit olarak emilen kalsiyum-D-glukaratın aktivitesini açıklayan kalsiyum değil, glukarat bileşenidir. Bu ayrıca beta-glukuronidaz aktivitesini inhibe ettiği düşünülen D-glukaro-1,4-laktona dönüştürülür 11)

 

 

. Faz II detoksifikasyon sırasında, kimyasal karsinojenler, steroid hormonlar ve diğer yağda çözünen toksinler, karaciğerde glukuronik asit ile konjuge edilir (glukuronidasyon) ve safra yolundan atılır. Beta-glukuronidaz, bu potansiyel toksinleri dekonjüge etme yeteneğine sahiptir, bu da bunların atılmak yerine yeniden emilmesini mümkün kılar. Beta-glukuronidazın dekonjugasyon yoluyla polisiklik aromatik hidrokarbonlar ve nitrosaminler gibi östrojen ve kanserojenlerin eliminasyon oranını düşürdüğü gösterilmiştir 12) . Beta-glukuronidaz aktivitesinin kalsiyum-D-glukarat ile inhibisyonu, metabolize olmuş östrojen ve karsinojenlerin atılımını iyileştirir 13). Kalsiyum-D-glukarat ayrıca bağırsak bakterileri tarafından metabolize edilebilir, bakteriyel beta-glukuronidazı inhibe edebilir ve enterohepatik döngüyü potansiyel olarak değiştirebilir.

 

D-glukaro-1,4-lakton, beta-glukuronidaz aktivitesini inhibe ettiği, konjuge ksenobiyotik bileşiklerin atılımını artırdığı ve dekonjuge hallerinde en aktif olan zararlı maddelerin aktivitesini azalttığı gösterilen metabolittir 14) . Beta-glukuronidazın inhibisyonu, nihayetinde potansiyel olarak bir kanser oluşumu riskini (karsinojenez veya tümörijenez) 15) azaltmaya neden olur . Ek olarak, bağırsak bakterilerinin beta-glukuronidaz canlılığını ve aktivitesini azaltarak, D-glukarik asit tuzlarının enterohepatik dolaşımı arttırdığı ve kolesterol sentezinin kararlı durum seviyelerini düşürdüğü ve bunun sonucunda serum lipid seviyelerinin azaldığı gösterilmiştir 16) .

 

Hayvan çalışmalarında kalsiyum glukarat, DNA eklentisinin çıkarılması, mutajenik baskılama ve anti-enflamatuar aktivite yoluyla başlangıç ​​sonrası fazda mutasyona uğramış K-ras ve p53 genleri ile benzo [a] piren kaynaklı akciğer lezyonlarının miktarını azaltmıştır 17) . Topikal kalsiyum glukarat ait Antitumorigenic etkileri nedeniyle stimüle transglütaminaz aktivitesi ve çoğalmasının bastırılması indüksiyonu yoluyla farklılaşmasına olabilir 18) , hem de inhibisyonu timidin kinaz ve aril hidrokarbon hidroksilaz aktiviteleri, böylece bağlayıcı kanserojen-DNA engelleyen 19). Kemopreventif etkiler, kemirgen cilt tümörlerinde kullanılan topikal bir butirik asit, nikotinamid ve kalsiyum glukarat kombinasyonunun, indüklenmiş mitokondri aracılı apoptoz, yukarı regüle edilmiş p21 ve aşağı regüle edilmiş Bcl-2, mut p53 20 yoluyla meydana geldi )

 

 

. Başka bir çalışmada bu kombinasyon, tümör gelişiminden önce ve sonra epigenetik veya biyogenetik modülasyonlar yoluyla miR-203 durumunu ayrı ayrı bileşiklerin ( 21) her birinden daha büyük bir dereceye kadar düzenledi . Topikal ursolik asit ve diyetle alınan kalsiyum glukarat takviyesinin bir kombinasyonu ile azaltılmış epidermal hiperplazi, COX-2 ve IL-6 ekspresyonunda belirgin bir azalmaya neden oldu 22) .

 

Kalsiyum-D-glukaratın faydaları

Kanseri önleme ve tedavi

Laboratuvar çalışmaları antikanser etkileri öne sürse de, kalsiyum-D-glukarat veya kalsiyum glukkaratın insanlarda kanseri tedavi ettiği veya önlediği gösterilmemiştir. Bir avuç hayvan araştırması, kalsiyum-D-glukaratın kanserojenlere maruz kalan sıçanlarda gelişimi yavaşlattığını ve tümör sayısını azaltabildiğini gösteriyor, ancak insan verileri eksik. İnsanlarda yapılan sadece küçük bir çalışma, kalsiyum-D-glukarat takviyesinin bazı bireyler için kanser riskini azaltabileceğini göstermektedir. Bu tür etkileri doğrulamak için daha iyi tasarlanmış çalışmalara ihtiyaç vardır.

 

D-glukarik asit ve tuzlarının antikarsinojenik özellikleri, kolon 23) , prostat 24) , akciğer 25) , karaciğer 26) , deri 27) ve meme kanseri 28) dahil olmak üzere çeşitli hayvan tümörü modellerinde şu mekanizma ile çalışılmıştır. tümör inhibisyonu için etki, her birinde çok benzerdir. Bu çalışmalar, beta-glukuronidaz aktivitesi, karsinojen seviyeleri ve tümörijenezde düşüşler olduğunu göstermiştir.

 

Kolon 29) ve akciğer kanseri modellerinde 30) , kalsiyum glukarat uygulaması, karsinojenezin başlangıç ​​sonrası fazında kemopreventif etkiler uyguladı. Diyetle alınan kalsiyum-D-glukarat ayrıca oral karsinojenez 31) inhibe etti . Topikal kalsiyum glukarat, murin deri tümörlerinde tümör gelişimini baskıladı ( 32) ve bir topikal butirik asit, nikotinamid ve kalsiyum glukarat kombinasyonu ( 33) ile kemopreventif etkiler artırıldı . Topikal ursolik asit ve diyetle alınan kalsiyum glukarat takviyesinin bir kombinasyonu, cilt tümörü gelişimini ve enflamatuar sinyallemeyi azaltmıştır 34) .

 

Bir insan çalışmasından elde edilen ön bulgular, düşük glukarik asit seviyelerinin ve / veya yüksek beta-glukuronidaz seviyelerinin detoksifikasyon sistemi bozukluğunun belirteçleri olduğunu ve kalsiyum-D-glukarat takviyesinin bazı bireylerin kanser riskini azaltabileceğini göstermektedir35 ) . Sonraki çalışmalar gerçekleşmedi ve bu tür etkileri doğrulamak için gerekli.

 

Meme kanseri

Bir dizi çalışma, kalsiyum-D-glukaratın tek başına ve retinoidlerle kombinasyon halinde, sıçanlarda meme karsinojenezini yüzde 70'e kadar 36 oranında engellediğini göstermiştir . Doğal retinoidlerin yüksek dozlarda etkili kemopreventif ajanlar oldukları gösterilmiştir, ancak ne yazık ki yüksek dozların kümülatif toksik etkileri, uzun süreli kullanımlarını kısıtlamıştır. Çeşitli çalışmalar hayvan modellerinde ve insan hücre çizgilerinde hem de meme tümör büyümesini inhibe etmek için etkileşim sinerjistik kalsiyum glukarat ile kombinasyon halinde düşük doz retinoid göstermiştir 37). Bu iki ajanın kemopreventif etkilerinden sorumlu mekanizmalar benzer olabilir. Hem retinoidler hem de kalsiyum-D-glukarat, yükselme ve başlangıç ​​aşamalarında karsinogenezi inhibe eder. Kalsiyum-D-glukarat, protein tirozin kinaz-C aktivitesini inhibe eder ve transformasyon büyüme faktörü beta'yı indükler, muhtemelen hücresel farklılaşmada bir artışa ve hücre döngüsü boyunca daha yavaş ilerlemeye neden olur 38) . Retinoidler, bu aynı biyokimyasal etkilerin çoğunu tetikler 39). Ek olarak, kalsiyum-D-glukarat, glukuronidasyonu ve ardından kanserojenlerin ve diğer kanseri teşvik edici ajanların atılımını arttırır. Bununla birlikte, kalsiyum-D-glukarat ve meme kanseri ile ilgili yayınlanmış insan çalışmaları azdır. Göğüs kanseri olan hastalar bazen ameliyat veya yardımcı tedavileri takiben kalsiyum-D-glukarat takviyeleri ile kendi kendilerine ilaç alırlar. Glukarat bileşeninin, kalsiyumun değil, aktivitesinden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Kalsiyum-D-glukarat uygulamasının ardından, glukarat, beta-glukuronidaz 40'ı inhibe eden D-glukaro-1,4-laktona dönüştürülür ) .

 

Test tüpü ve hayvan çalışmaları, beta-glukuronidaz inhibisyonunun karsinojenez 41) yanı sıra kanser hücrelerinin başlaması ve ilerletilmesini önleyebileceğini göstermektedir 42) . Östrojen dahil kanserojenlerin ve hormonların artan eliminasyonu da gösterilmiştir 43) .

 

Kolon kanseri

Sıçanlarda yapılan çalışmalar, D-glukarat tuzlarının tek başına ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kolon kanserojenezini inhibe ettiğini göstermiştir. Bir çalışmada, kalsiyum-D-glukarat, hem tümör insidansında hem de çeşitliliğinde yüzde 60'lık bir azalma ile kanıtlandığı üzere, azoksimetan kaynaklı kolon karsinojenezini belirgin şekilde inhibe etti. Beta-glukuronidaz inhibisyonu ile kötü huylu hücre çoğalmasının baskılandığı hipotezi öne sürüldü. Bir başka olası mekanizma, kolesterol sentezinde değişiklikleri veya bunun safra asitlerine dönüştürülmesini içerebilir 44) . İkinci çalışma, sıçan kolon tümörü eksplantlarında 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde D-glukarat tuzlarının, 5-FU'nun antitümör aktivitesinin kuvvetlenmesine yol açtığını gösterdi. Tek başına D-glukarat ayrıca antitümör aktivite gösterdi 45) .

 

Karaciğer kanseri

Hepatokarsinojenezin, daha sonra habis hücrelere dönüşen premalign hepatik odaklardan önce geldiği düşünülmektedir. Ohio Eyalet Üniversitesi'ndeki bir grup araştırmacı tarafından yapılan iki ayrı sıçan çalışması, kalsiyum-D-glukaratın, değişmiş hepatik odakların görünümünü geciktirdiğini ve hem başlangıç ​​hem de terfi aşamalarında verilirse, hepatokarsinogenezi önemli ölçüde engellediğini göstermiştir. Kalsiyum-D-glukarat, kanserojen ajan dietil nitrosamin 46) öncesinde gavaj yoluyla uygulandığında maksimum inhibisyon elde edildi .

 

Akciğer kanseri

Fareler üzerinde yapılan bir çalışma, kalsiyum-D-glukaratın, benzo [a] pirenin DNA'yı bağlama ve pulmoner adenomları indükleme kabiliyetini inhibe ettiğini göstermiştir 47) . 62 hastayı içeren başka bir yayınlanmamış faz I klinik araştırması, sigara içenlerde sigara içmeyenlere göre D-glukarik asit seviyelerinin yaklaşık yüzde 29 daha düşük olduğunu buldu. Cinsiyete bakılmaksızın, sigara içen deneklerin yüzde 38'inde K-ras (akciğer kanserine bağlı anonkogen) mutasyonlarının mevcut olduğu, sigara içmeyen kontrol deneklerinde ise K-ras mutasyonları bulunmadığı bulundu. D-glukarik asit eksikliğinin K-ras mutasyonları ile ilişkili olduğu ve akciğer kanseri gelişimi için daha yüksek bir riskin göstergesi olabileceği hipotezi öne sürüldü 48) .

 

Cilt kanseri

Kemopreventatif bir ajan olarak diyetle alınan kalsiyum-D-glukaratın etkinliği, fare deri tümörijenez sisteminde de incelenmiştir. Farelere, deri tümörijenezini indüklemek için 7,12-dimetilbenz [a] antrasen (DMBA) verildi ve ya normal bir yemek diyeti ya da kalsiyum-D-glukarat ile güçlendirilmiş bir yemek diyeti ile beslendi. Kalsiyum-D-glukarat yemi, hem başlangıç ​​hem de terfi aşamalarında beslendiğinde, papilloma oluşumu yüzde 30'un üzerinde engellendi. Veriler, kalsiyum-D-glukaratın eklenmesinin kanserojen maddelerin tutulmasında, aktivitesinde ve metabolizmasında belirgin bir değişikliğe yol açtığını göstermektedir 49) .

 

Kalsiyum-D-glukarat östrojen metabolizması

Kalsiyum-D-glukaratın beta-glukuronidaz aktivitesini inhibe etmesi, vücudun östrojen gibi hormonları yeniden emilmeden önce salgılamasına izin verir. Kalsiyum-D-glukaratın geniş dozlarının ağızdan uygulanmasının, sıçanlarda serum östrojen düzeylerini yüzde 23 oranında düşürdüğü gösterilmiştir.21 Birçok meme kanseri östrojene bağımlı olduğundan, kalsiyum-D-glukaratın östro-gen ve diğer hormon düzeylerini etkileme yeteneği vardır. Amerika Birleşik Devletleri'ndeki birkaç büyük kanser merkezinde Faz I klinik denemelerine yol açtı. Bu çalışmaların sonuçları beklemede.

 

Kalsiyum-D-glukarat lipit düşürücü

Hali hazırda mevcut hipolipidemik ajanların yan etkileri, güvenli ve etkili lipit düşürücü ajanlara ihtiyaç duymaktadır. Kalsiyum-D-glukaratın sıçanlarda toplam serum kolesterolünü yüzde 12-15'e kadar ve LDL-kolesterolü (“kötü” kolesterol) yüzde 30-35 oranında önemli ölçüde düşürdüğü gösterilmiştir. İnsanlarda ilk sonuçlar, kalsiyum-D-glukaratın toplam serum kolesterolünü yüzde 12'ye, LDL-kolesterolü yüzde 28'e ve trigliseridleri yüzde 43'e kadar düşürdüğünü gösteriyor. Kalsiyum-D-glukaratın lipid düşürücü etkisi, gelişmiş enterohepatik sirkülasyona atfedilebilir, bu da safra asitlerinin artan salgılanmasına ve kolesterol biyosentezinin kararlı durum seviyelerinde bir azalmaya yol açar 50) .

 

Kalsiyum-D-glukarat dozajı

Önerilen oral kalsiyum-D-glukarat dozu genellikle günlük 1500-3000 mg aralığındadır. İnsan denemeleri tamamlanıncaya kadar, optimal dozaj belirsiz kalır.

 

Kalsiyum-D-glukarat yan etkileri

İnsanlarda yapılan klinik deneylerin ilk sonuçları, kalsiyum-D-glukaratın yan etkisiz olduğunu göstermiştir 51) . Sıçanlara veya farelere 70, 140 veya hatta 350 mmol / kg'lık konsantrasyonlarda uzun süreli beslemeden sonra hiçbir yan etki gözlenmemiştir ( 52) .

 

İlaç etkileşimleri

Kalsiyum-D-glukarat ile bilinen bir ilaç etkileşimi yoktur, ancak birçok ilaç ve hormon karaciğerde glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir. Bu nedenle, kalsiyum-D-glukarat almak bu maddelerin eliminasyonunu artırabilir ve muhtemelen etkinliklerini azaltabilir.