Costello Sendromu Nedir?

Costello sendromu, vücudun birçok bölümünü etkileyen oldukça nadir bir hastalıktır. Costello sendromu, gecikmiş gelişim ve zihinsel engellilik, özellikle ellerde ve ayaklarda belirgin olan gevşek cilt kıvrımları, alışılmadık derecede esnek eklemler ve dolgun dudaklı geniş bir ağız dahil olmak üzere ayırt edici yüz özellikleriyle karakterizedir. Anormal kalp atışı (aritmi), yapısal kalp kusurları ve kalp kasını büyüten ve zayıflatan bir tür kalp hastalığı (hipertrofik kardiyomiyopati) dahil olmak üzere kalp sorunları yaygındır. Costello sendromlu bebekler doğumda ortalamadan daha büyük olabilir, ancak çoğu beslenme güçlüğü çeker ve diğer çocuklardan daha yavaş büyür. Bu rahatsızlığı olan kişiler nispeten kısadır ve büyüme hormonu seviyeleri düşebilir.

 

Erken çocukluktan başlayarak, Costello sendromlu kişiler, belirli kanserli ve kanserli olmayan tümörler geliştirme riski altındadır. Bu durumla ilişkili en yaygın kanserli olmayan tümörler, genellikle burun ve ağız çevresinde veya anüs yakınında gelişen küçük, siğil benzeri büyümeler olan papillomlardır. Costello sendromuyla ilişkili en yaygın kanserli tümör, kas dokusunda başlayan rabdomyosarkom adı verilen bir çocukluk kanseridir. Sinir hücrelerinin gelişmesinde ortaya çıkan bir tümör olan nöroblastoma, bu sendromlu çocuklarda ve ergenlerde de bildirilmiştir. Ek olarak, Costello sendromlu bazı gençler, genellikle yaşlı yetişkinlerde görülen bir tür mesane kanseri olan geçiş hücreli karsinom geliştirmiştir.

 

 

 

Costello sendromu, RASopatiler adı verilen bir grup ilgili duruma aittir. Costello sendromunun belirti ve semptomları, diğer iki genetik durumla, kardiyofakiokutanöz sendromla (CFC sendromu) ve Noonan sendromuyla önemli ölçüde örtüşmektedir. Etkilenen bebeklerde, fiziksel özelliklerine göre üç durumu birbirinden ayırmak zor olabilir. Bununla birlikte, koşullar genetik nedenleriyle ve daha sonra çocuklukta gelişen spesifik belirti ve semptom kalıplarıyla ayırt edilebilir.

 

Costello sendromu çok nadirdir; muhtemelen dünya çapında 200 ila 300 kişiyi etkiliyor. Costello sendromu yaygınlığının bildirilen tahminleri, 300.000'de 1 ile 1.25 milyon kişide 1 arasında değişmektedir 1) .

 

Costello sendromuna HRAS genindeki değişiklikler (mutasyonlar) neden olur. Costello sendromu, otozomal dominant bir durum olarak kabul edilir, ancak hemen hemen tüm vakalar de novo gen mutasyonlarının sonucudur ve bu durumun aile öyküsü olmayan kişilerde ortaya çıkar 2) .

 

Costello sendromunun tedavisi, her kişide görülen spesifik belirti ve semptomlara yöneliktir 3) . Tedavi, bir uzman ekibinin koordineli çabalarını gerektirebilir. Çocuk doktorları, kalp anormalliklerini teşhis ve tedavi eden doktorlar (kardiyologlar), iskelet anormalliklerini teşhis eden ve tedavi eden doktorlar (ortopedistler), ortopedi cerrahları, cilt anormalliklerini teşhis ve tedavi eden uzmanlar (dermatologlar), konuşma patologları, diyetisyenler ve diğer sağlık bakım uzmanlarının, etkilenen bir çocuğun tedavisini sistematik ve kapsamlı bir şekilde planlaması gerekebilir.

 

 

 

Hipertrofik kardiyomiyopati gibi kardiyak anormallikleri olan kişiler, belirli ilaçlarla (örn., Beta blokerleri veya kalsiyum kanal blokerleri, antiaritmik ilaçlar) tedavi edilebilir, cerrahi müdahale ve / veya başka önlemler gerekebilir. Gerçekleştirilen spesifik cerrahi prosedürler, anatomik anormalliklerin ciddiyetine ve konumuna, bunlarla ilişkili semptomlara ve diğer faktörlere bağlı olacaktır.

 

Bileklerin ulnar deviasyonunu tedavi etmek için destek, mesleki ve fizik tedavi kullanılabilir. Aşil tendonlarını uzatmak için ameliyat kullanılabilir. Yüz papillomata kuru buzla temizlenebilir.

 

Erken müdahale, Costello sendromlu çocukların potansiyellerine ulaşmasını sağlamak için önemlidir. Yararlı olabilecek hizmetler arasında özel iyileştirici eğitim, konuşma terapisi, özel sosyal destek ve diğer tıbbi, sosyal ve / veya mesleki hizmetler yer alır.

 

Etkilenen bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir. Bu bozukluğun diğer tedavisi semptomatik ve destekleyicidir.

 

Costello sendromu hızlı gerçekler

 

Costello sendromu, vücudun birçok bölümünü etkileyen nadir, genetik bir hastalıktır. Tedavisi yoktur.

Costello sendromu, nörobilişsel gecikmelere ve öğrenmenin bozulmasına neden olur.

Pek çok çocuk yürümek, konuşmak ve beslenmek için mücadele eder.

Costello sendromlu bebekler doğumda iri olsalar da, beslenmede zorluk çekerler ve diğer bebeklerden daha yavaş büyürler. Bebekken bir beslenme tüpüne ihtiyaç duyabilirler, ancak büyüdükçe genellikle kendi başlarına yemek yiyebilirler.

Costello sendromlu birçok kişide gastroözofageal reflü hastalığı (GERD) vardır.

Kalp ile ilgili sorunlar yaygındır. Costello sendromu olanların yaklaşık% 85'inin kalplerinde en az bir sorunu var.

Erken çocukluk döneminden başlayarak, Costello sendromlu kişiler kanserli (kötü huylu) ve kanserli olmayan (iyi huylu) tümörler geliştirme riski daha yüksektir. Costello sendromlu bireyler, en yüksek risk çocukluk döneminde meydana gelen, yaşam boyu kötü huylu tümörler geliştirme riskine sahiptir. Kas, sinir hücreleri veya mesanede kanserli olmayan (iyi huylu) papillomlar ve kanserli (kötü huylu) tümörler oluşabilir. Rabdomyosarkom, nöroblastom ve mesane karsinomu, Costello sendromlu kişilerde görülen en yaygın kötü huylu tümörlerdir.

Costello sendromlu çoğu insanın iskelet ve ortopedik sorunları olacaktır.

 

Costello sendromu nedenleri

HRAS genindeki mutasyonlar Costello sendromuna neden olur. Bu gen, hücre büyümesini ve bölünmesini kontrol etmeye yardımcı olan bir yolun parçası olan H-Ras adlı bir protein yapmak için talimatlar sağlar. Costello sendromuna neden olan mutasyonlar, anormal olarak açık (aktif) bir H-Ras proteininin üretimine yol açar. Aşırı aktif protein, hücreleri sürekli büyümeye ve bölünmeye yönlendirir, bu da kanserli ve kanserli olmayan tümörlerin gelişmesine yol açabilir. HRAS genindeki mutasyonların Costello sendromunun diğer özelliklerine nasıl neden olduğu açık değildir, ancak belirti ve semptomların çoğu muhtemelen aşırı hücre büyümesinden ve anormal hücre bölünmesinden kaynaklanmaktadır.

 

Costello sendromu gibi belirti ve semptomları olan bazı kişiler, HRAS geninde tanımlanmış bir mutasyona sahip değildir. Bu bireyler aslında ilgili genlerdeki mutasyonların neden olduğu CFC sendromuna veya Noonan sendromuna sahip olabilir. Bu genlerden üretilen proteinler, aynı hücre büyümesi ve bölünme yolunun bir parçası olarak birbirleriyle ve H-Ras proteini ile etkileşime girer. Bu etkileşimler, farklı genlerdeki mutasyonların neden örtüşen belirti ve semptomlara neden olabileceğini açıklamaya yardımcı olur.

 

Costello sendromu kalıtım modeli

Costello sendromu, otozomal dominant bir durum olarak kabul edilir; bu, her hücrede değiştirilmiş genin bir kopyasının bozukluğa neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Anormal geni etkilenen ebeveynden yavruya geçirme riski her hamilelik için% 50'dir. Risk erkekler ve kadınlar için aynıdır. Bununla birlikte, bildirilen vakaların neredeyse tamamı yeni gen mutasyonlarından kaynaklanmıştır ve ailelerinde hastalık öyküsü olmayan kişilerde meydana gelmiştir.

 

Bir ailede Costello sendromlu birden fazla kardeşin birkaç raporu var. Bu büyük olasılıkla ebeveynin üreme hücrelerinin (germ hücreleri) bazılarının HRAS gen mutasyonunu taşıdığı, diğerlerinin ise normal bir gen içerdiği germ hücre mozaisizminden kaynaklanmaktadır. Sonuç olarak, ebeveynin çocuklarından biri veya daha fazlası, otozomal dominant bozukluğun tezahürüne yol açan gen mutasyonunu miras alabilir, ancak ebeveynin belirgin semptomları olmayabilir.

 

 

 

Şekil 1. Costello sendromu otozomal dominant kalıtım paterni

 

Costello sendromu otozomal dominant kalıtım paterni

Kendileri veya aile üyeleri için genetik riskler veya genetik testler hakkında belirli soruları olan kişiler bir genetik uzmanıyla konuşmalıdır.

 

Topluluğunuzda bir genetik uzmanını bulmak için kaynaklar çevrimiçi olarak mevcuttur:

 

Ulusal Genetik Danışmanlar Derneği ( https://www.findageneticcounselor.com/ ), Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada'da aranabilir bir genetik danışman dizini sunmaktadır. Konum, isim, uygulama / uzmanlık alanı ve / veya Posta Koduna göre arama yapabilirsiniz.

American Board of Genetic Counseling ( https://www.abgc.net/about-genetic-counseling/find-a-certified-counselor/ ) dünya çapında sertifikalı genetik danışmanların aranabilir bir dizinini sağlar. Uygulama alanı, isim, organizasyon veya konuma göre arama yapabilirsiniz.

Kanada Genetik Danışmanlar Birliği'nin ( https://www.cagc-accg.ca/index.php?page=225 ) Kanada'da aranabilir bir genetik danışmanlar dizini vardır. Ada, bir adrese, bölgeye veya hizmetlere olan mesafeye göre arama yapabilirsiniz.

Amerikan Tıbbi Genetik ve Genomik Koleji ( http://www.acmg.net/ACMG/Genetic_Services_Directory_Search.aspx ), Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi genetik klinik hizmetlerinin aranabilir bir veritabanına sahiptir.

Costello sendromu semptomları

Costello sendromlu bebeklerin tipik olarak normal veya yüksek doğum ağırlığı vardır, ancak zayıf emme yeteneği gösterirler, yutma güçlükleri yaşarlar ve beklenen oranda büyüyüp kilo alamazlar (gelişememe). Doğumdan sonraki büyüme gecikmesi, tipik olarak çocukluk ve yetişkinlik döneminde kısa boy ile sonuçlanır. Etkilenen çocukların gelişimsel gecikmesi veya hafiften orta dereceye kadar zihinsel engelleri olabilir. Bazı kişilerde konuşma gelişimi ve / veya yürüme yeteneği önemli ölçüde gecikir. Costello sendromlu çocukların genellikle sıcak, sosyal kişilikleri vardır.

 

Costello sendromlu bireyler tipik olarak boyun, avuç içi, parmaklar ve ayak tabanlarında gevşek bir cilde (cutis laxa) sahiptir. Bu bölgelerdeki cilt elastikiyetten yoksun olabilir ve gevşek bir şekilde sarkabilir; ayrıca cilt buruşuk ve kalınlaşmış görünebilir. Bazı durumlarda, cildin belirli alanları alışılmadık şekilde koyulaşabilir (hiperpigmentasyon). Ek olarak, bu bozukluğa sahip çoğu hasta, avuç içi ve ayak tabanlarında alışılmadık derecede derin kırışıklıklar ile kuru sertleşmiş cilt lekeleri (hiperkeratoz) geliştirir. Etkilenen bazı kişilerde ayrıca, çıkık kalçalar, anormal derecede esnek (aşırı uzayabilir) parmak eklemleri, küçük parmağa doğru bükülmüş bilekler (ulnar sapma) ve / veya topukların arkasındaki fibröz kordlarda olağandışı sıkışma (Aşil tendon). Ek iskelet anormallikleri arasında omurganın yan yana eğriliği (skolyoz),

 

 

 

Costello sendromlu çocuklar genellikle ağız ve burun deliklerinde papillomata geliştirir. Papillomata, iki yaşında veya daha ileri yaşlarda gelişebilir. Bazı durumlarda, bu siğil benzeri (verrüsal) lezyonlar anüs yakınında bulunabilir. Papillomata genellikle yaşla birlikte daha belirgin hale gelir. Diğer iyi huylu tümörler de rapor edilmiştir.

 

Costello sendromlu çocukların kendine özgü bir yüz görünümü vardır. Karakteristik yüz özellikleri arasında anormal derecede büyük bir kafa (makrosefali); büyük, kalın loblu alçak kulaklar; alışılmadık derecede kalın dudaklar; büyük, çökmüş bir burun köprüsü; anormal derecede geniş burun delikleri (burun delikleri); ve kaba bir yüz görünümü. Ek olarak, etkilenen çocuklarda alışılmadık derecede kıvırcık saçlar ve / veya başın önünde (ön) seyrek, ince saçlar olabilir. Bazı çocukların gözlerinin iç köşelerinde deri kıvrımları (epikantal kıvrımlar) vardır.

 

Erken çocukluk döneminde, arka beynin göreceli olarak aşırı büyümesi, kafatası boşluğunun arka fossasında bulunan boşluğa kıyasla kalabalıklaşma ve nörolojik sorunlara neden olabilir. Ciddi çapraşıklık cerrahi müdahale gerektirdiğinden, beyin ve servikal omurga MRG ile tarama önerilmiştir.

 

Göz ve görme değişiklikleri yaygındır ve genç bireylerde nistagmus (hızlı göz hareketleri), şaşılık ve nadiren yaşlı kişilerde keratokonus (korneanın anormal kalınlaşması) içerir.

 

Costello sendromlu çocuklar genellikle belirli kalp anormalliklerine sahiptir. Bunlar, doğumda mevcut olan kalbin yapısal bozukluklarını (doğuştan kalp kusurları) içerebilir; kalbin sol alt odasının kas duvarlarının anormal kalınlaşması (hipertrofik kardiyomiyopati); sol üst (atriyal) ve alt (ventriküler) kalp odaları arasında kapak sızıntısı (mitral kapak prolapsusu); ve / veya diğer kalp kusurları. İlişkili semptomlar ve bulgular, bir doktor tarafından stetoskop kullanılarak tespit edilebilen anormal kalp seslerini (kalp hırıltıları) içerebilir; özellikle efor sarf edildiğinde nefes darlığı; baygınlık; göğüs ağrısı; anormal kalp ritimleri (aritmiler); ve / veya uygun tedavi olmaksızın yaşamı tehdit eden komplikasyonlara yol açabilecek diğer bulgular.

 

Etkilenen bireyler, kas dokusu kanseri (rabdomyosarkom), sinir hücreleri kanseri (nöroblastom) ve mesanenin geçiş hücre karsinomu gibi kötü huylu tümörler geliştirme konusunda yaklaşık% 15 yaşam boyu riske sahiptir.

 

Bazı durumlarda, Costello sendromunun semptom ve bulguları, farklı genlerdeki mutasyonların neden olduğu Noonan sendromu ve kardiyofakiokütanöz sendrom olarak bilinen iki benzer bozuklukla örtüşmektedir.

 

Klinik açıklama

Costello sendromu birden fazla organ sistemini etkiler. Tipik görünümü yaygın hipotoni ve bebeklik döneminde şiddetli beslenme güçlükleri ile karakterizedir; kısa boy; gelişimsel gecikme veya zihinsel engel; karakteristik yüz özellikleri; kıvırcık veya seyrek, ince saç; derin palmar ve plantar kırışıklıkları olan gevşek, yumuşak cilt; yüz ve perianal bölgenin papillomatı; bileklerin ve parmakların ulnar sapması ile eklem gevşekliği; sıkı Aşil tendonları; ve kalp tutulumu (hipertrofik kardiyomiyopati, konjenital kalp defekti ve aritmi). Doğum sonrası serebellar aşırı büyüme, hidrosefali veya siringomiyeliye bağlı Chiari I malformasyonuna neden olabilir. Kötü huylu tümörler için yaşam boyu yaklaşık% 15'lik bir risk, küçük çocuklarda rabdomiyosarkom ve nöroblastomu ve ergenlerde ve genç yetişkinlerde mesanenin geçici hücreli karsinomunu içerir. Dişiler ve erkekler eşit derecede etkilenir.

 

Nadir durumlarda, altta yatan HRAS patojenik varyantı ile ilgili olarak, intrauterin hidrops, solunum yetmezliği olan postnatal pulmoner efüzyonlar ve şiddetli progresif hipertrofik kardiyomiyopati ile sunum daha şiddetlidir ve erken ölümle sonuçlanır 4) . Diğer nadir varyantlar, daha hafif gelişimsel gecikme, Noonan sendromuna benzeyen daha az çarpıcı yüz özellikleri ve daha düşük malignite riski içeren daha hafif veya zayıflatılmış fenotip ile ilişkilidir 5) .

 

Büyüme

Gebelik yaşına göre artan doğum ağırlığı ve baş çevresi (genellikle> 50. yüzdelik), Costello sendromunun yanıltıcı olan makrozomi olarak sınıflandırılmasına yol açabilir. Boy kısalığı evrenseldir, gecikmiş kemik yaşı yaygındır 6) ve testler kısmi veya tam büyüme hormonu eksikliği gösterebilir.

 

Büyüme hormonu kullanmayan bireylerin ölçümlerinden türetilen normatif büyüme çizelgeleri, erken bebeklik döneminde çok yavaş kilo alımını ve Costello sendromlu bireyler için 95. yüzdelik kısa boyunun tipik yaşın düşük normal aralığına düştüğünü belgelemektedir. uyumlu bireyler 7) . Bildirilen yetişkin boy aralığı 135-150 cm'dir 8) .

 

Gelişememe ve şiddetli beslenme zorlukları neredeyse evrenseldir ve tipik olarak bir mide beslenme tüpünün yerleştirilmesini gerektirir. Anekdot olarak, etkilenen çocukların çok yüksek kalori ihtiyaçları vardır. Beslenme takviyesi yoluyla iyileştirildikten sonra bile, büyüme geriliği devam eder; bu nedenle agresif beslenme tedavisi etkili değildir.

 

Çocuklar iki ila dört yaşları arasında ağızdan beslenme alabilirler.

 

Kabul edilebilir ilk tatlar genellikle güçlüdür (ör. Ketçap).

 

Nörolojik

Çoğu bebek hipotoni, sinirlilik, gelişimsel gecikme ve nistagmus gösterir.

 

Hipotoni, düşük kas kütlesi ve iskelet miyopatisi ile şiddetli olabilir 9) .

 

Progresif postnatal serebellar aşırı büyüme, Chiari 1 malformasyonu, siringomiyeli ve hidrosefali gelişmesine neden olabilir 10) . Serebellar anormallikler arasında tonsiller ektopi veya bazen siringomiyeliyle ilişkilendirilen Chiari malformasyonu bulunur 11) .

 

EEG anormallikleri bireylerin yaklaşık üçte birinde görülür; % 20 ila% 50 arasında nöbet vardır 12) .

 

Kardiyak

Tipik olarak bebeklik veya erken çocukluk döneminde görülen kardiyak anormallikler her yaşta fark edilebilir. Moleküler olarak doğrulanmış Costello sendromlu 146 kişide,% 87'sinde bir tür kardiyovasküler anormallik vardı. En sık görülen bulgu progresif olmayan valvar pulmonik stenoz olmak üzere% 44 oranında doğuştan kalp defekti mevcuttu. Nadiren atriyal septal defektler görülür. Tipik subaortik septal hipertrofi içeren hipertrofik kardiyomiyopati, çalışılanların% 61'inde ve patolojik miyokardiyal bozukluk görüldü.

 

Birkaç yeni doğan, ölümcül olan çok şiddetli hipertrofik kardiyomiyopatiyle başvurabilir. Diğer bebeklerde, ilerleyen şiddetli hipertrofik kardiyomiyopati ve / veya şiddetli multifokal atriyal taşikardi, yaşamın ilk iki yılında ölüme neden olabilir. Multifokal atriyal taşikardi ve diğer atriyal taşikardi çok endişe verici olabilir, ancak genellikle agresif tedavi ile kendi kendini sınırlar.

 

Pulmonik kapak stenozu genellikle hafif ila orta derecelidir ve seyrek olarak ameliyat veya girişimsel kateterizasyon gerektirir.

 

Hipertrofik kardiyomiyopatili çocukların çoğunda hafif veya orta derecede tutulum vardır. Sol ventriküler obstrüksiyonun ortadan kalktığı (veya belirgin bir şekilde azaldığı) izlenimini veren, yıllarca "yeniden şekillenme" sergileyen, orta ila şiddetli tutulumu olan birkaç kişi büyük ilgi çekicidir. Bu bireylerin sadece küçük bir kısmı takip ediliyor ve uzun dönemli doğal geçmişleri eksik 13) . Nadir görülen ciddi letal forma ek olarak, hipertrofik kardiyomiyopati kronik (gradyan kalıcılığı) veya progresif (gradyan şiddetinde artış; 14/37 [% 37]), stabilize olabilir (şiddetinde daha fazla artış olmadan; 10/37 [27 %]) veya azalıyor (çözümleniyor; 5/37 [% 14]). Sonuç 8 / 37'de (% 22) 14) mevcut değildi ve ihtiyatlı sürveyansı gerektiriyordu.

 

Tekrarlayan olmayan atriyal taşikardiler genellikle kendi kendini sınırlar, ancak etkilenen bireylerin yaklaşık dörtte birinde devam edebilir veya kötüleşebilir. Girişimsel olmayan atriyal taşikardi, hipertrofik kardiyomiyopatiden bağımsız olarak ortaya çıkar 15) .

 

Orta derecede hipertrofik kardiyomiyopati veya yeni başlayan aritmi (hem atriyal hem de ventriküler) olan yaşlı bireyler (16 ila 40 yaş) en büyük zorluğu temsil eder ve daha fazla bilgi elde edilene kadar öngörülebilir bir sonuç “fenotipi” oluşturmazlar. Hipertansiyon nadir değildir.

 

Biküspit aort kapağı ile ilişkili olmayan hafif-orta aort genişlemesi , etkilenen bireylerin yaklaşık% 5'inde ortaya çıkan yeni bir kardiyovasküler bulgudur 16 .

 

Birincil vasküler hastalık nadiren bildirilmiştir. Nadir görülen p.Gly12Glu varyantına bağlı erken ölümcül Costello sendromu olan bir bireyde, belirgin hipertrofik kardiyomiyopati yokluğunda küçük arterleri ve anormal elastin dağılımlı damarları etkileyen pulmoner vasküler displazi görüldü 17) .

 

Gelişimsel gecikme ve zihinsel engel

Gelişimsel gecikme veya zihinsel engel tüm bireylerde mevcuttur 18) .

 

Sözel bellek işlevindeki tanıma belleği, diğer bilişsel görevlere kıyasla nispeten korunur 19) .

 

Konuşmanın başlangıcı, sıklıkla ağızdan beslenmeye istekli olmakla aynı zamana denk gelir.

 

Costello sendromlu bireylerin% 39'unda görülen ayrılma anksiyetesi erkeklerde kadınlara göre daha yaygındır 20) .

 

Davranışsal ve sosyal sorunlar

Dört yaşından küçük birçok çocuk, otizm spektrum bozukluğu için bir tarama aracındaki kriterleri karşılar. Gastrostomi tüpüne ihtiyaç duyulması ve bağımsız yürüyememe arasında pozitif bir korelasyon vardır. Buna karşılık, dört yaşından büyük çocukların hiçbiri otizm kriterlerini karşılamadı, bu da otizm spektrum bozukluğu ile tutarlı erken belirtilerin dört yaşına kadar düzelme eğiliminde olduğunu gösteriyor 21) .

 

Costello sendromlu yaşlı bireylerde yaşam kalitesi hakkında sınırlı ayrıntılı bilgi mevcuttur. 16-34 yaşları arasındaki bireylerde yaşam kalitesi dört faktör tarafından tehlikeye atılır 22) : yakın arkadaş çevresi dışında sınırlı ilişkiler, bağımsızlık eksikliği, erkek cinsiyeti ve önemli tıbbi sorunların varlığı 23) . Hareketliliğe ilişkin ortopedik sorunlardan kaynaklanan işlevsel sınırlamalar ve sosyal ve bilişsel alanlardaki sınırlamalar, normatif ölçekler 24) kullanılarak belgelenmiştir .

 

dermatolojik

Bebeklik döneminde bulunmayan papillomata, küçük çocuklarda, genellikle perinazal bölgede ve daha az yaygın olarak perianal bölge, gövde ve ekstremitelerde görülür. Papillomata çoğunlukla kozmetik açıdan endişe verici olsa da, farkedilebilir ve bazen rahatsız edici olabilirler.

 

Palmoplantar keratoderma yaygındır ve ciddi vakalarda işlevi etkileyebilir 25) . Ek bulgular arasında akantozis zencileri ve kalın ayak tırnakları bulunur.

 

Kas-iskelet sistemi

Costello sendromlu bireylerin, özellikle parmakları içeren çok gevşek eklemleri vardır. Bileklerde ve parmaklarda ulnar deviasyon da yaygındır. Gelişimsel kalça displazisi şiddetli ağrıya neden olabilir ve ambulasyonu önleyebilir. Sıkı Aşil tendonları gelişebilir.

 

Bir ortopedi cerrahı tarafından muayene edilen 43 kişiden oluşan bir kohortun yarısından fazlası, mevcut radyografilerin gözden geçirilmesi ile bağ gevşekliği, skolyoz, kifoz, karakteristik el ve bilek deformiteleri, omuz ve dirsek kontraktürleri, sıkı Aşil tendonları ve düz ayaklar 26) gösterdi . % 45 oranında görülen kalça displazisi evrensel olarak doğuştan değildi, ancak bazılarında edinildi.

 

Osteoporoz, Costello sendromlu genç yetişkinlerde yaygındır 27) . Yaşları 16 ila 40 arasında değişen yetişkinlerde, kemik yoğunluğu ölçümü yapılan sekiz kişinin hepsinde osteoporoz veya osteopeni düşündüren anormal sonuçlar vardı; üçünde kemik ağrısı, vertebra kırıkları ve boy kaybı vardı 28) . Çift enerjili X-ışını absorpsiyometrisine sahip olan Costello sendromlu dokuz kişiden oluşan bir çalışmada, hepsi yaş uyumlu kontrollere kıyasla önemli ölçüde azalmış kemik mineral yoğunluğu gösterdi 29) .

 

Solunum

Uyku laboratuvarında polisomnografi geçiren üç ila 29 yaşları arasındaki on kişiden yedisinde obstrüktif olaylar görüldü 30) . Bir literatür taraması, yenidoğanların% 78'inde solunum komplikasyonları olduğunu, çoğunluğu çözüldüğünü ve yalnızca şiddetli fenotip ile ilişkili nadir HRAS patojenik varyantları olanlarda daha ciddi komplikasyonlar olduğunu göstermiştir ( 31) .

 

Üst hava yolu tıkanıklığı daha büyük çocuklarda ve genç yetişkinlerde daha sık görüldü 32) .

 

Endokrin

Neonatal hiperinsülinizm bildirilmiştir33 ) ve bir vakada, pankreas nodülü 34 içinde 11 p için fokal uniparental disomi ile ilişkilendirilmiştir .

 

Yaşlı bireylerde hipoglisemi, büyüme hormonu eksikliğine bağlı olabilir. Büyüme hormonu eksikliği yaygındır (% 30-% 50) 35) .

 

Birkaç hastaya hormon replasmanı ile tedavi gerektiren hipotiroidizm teşhisi konmuştur.

 

Diğer endokrin sorunları, erken ergenlik de dahil olmak üzere gecikmiş veya düzensiz ergenlik içerebilir.

 

Solid tümörler

İyi huylu ve kötü huylu katı tümörler, Costello sendromlu bireylerde genel popülasyona göre çok daha sık görülür. Genel tümör insidansı, tanımlanmış bir HRAS patojenik varyantı 36 olan bireylerin yaşamları boyunca yaklaşık% 15'tir . Kratz ve arkadaşları 37) yayınlanmış vakaları gözden geçirdiler ve 20 yaşına kadar Costello sendromlu bireylerde% 15 kümülatif kanser insidansını doğruladılar. En sık rabdomyosarkom oluşur, bunu nöroblastom, mesanenin geçiş hücreli karsinomu ve diğer katı tümörler izler 38) .

 

Erken çocukluk tümörleri olan rabdomyosarkom ve nöroblastoma, genel popülasyonla karşılaştırılabilir yaşlarda Costello sendromunda görülür. Aksine, genel popülasyonda yaşlı erişkinlerde (% 70 yaş> 65) ortaya çıkan geçici hücreli mesane karsinomu, Costello sendromlu ergenlerde bulunabilir. Mesanenin geçiş hücreli karsinomu olan Costello sendromlu üç kişinin başvuru yaşları on, 11 ve 16 idi.

 

Diğer

Pilorik stenoz genel popülasyona göre daha sık görülür 39) .

White ve ark. 40) serisinde dört kişide yetişkin başlangıçlı gastroözofageal reflü mevcuttu ; ek durumlar bilinmektedir.

Mine kusurları dahil olmak üzere diş anormallikleri sık sık meydana gelir. Maksiler birinci molarların mandibular birinci molar dişlerin arkasına yerleştirildiği maloklüzyon yaygındır ve obstrüktif uyku apnesine katkıda bulunabilir 41) . Aşırı salgılar sıklıkla not edilir 42) .

Yaygın görme bozukluğu ve nistagmusun yanı sıra, daha az görülen göz anormallikleri arasında retina distrofisi 43) ve keratokonus 44) yer alır .

Adolesanlar, kötüleşen kifoskolyoz, seyrek saç ve erken yaşlanmış cilt nedeniyle kronolojik yaşlarından daha yaşlı görünebilirler.

Costello sendromu teşhisi

Costello sendromu, klinik muayene ile teşhis edilir ve spesifik tanı kriterleri geliştirilmiştir. HRAS genindeki mutasyonlar için moleküler genetik test, teşhisi doğrulamak için mevcuttur. Klinik olarak etkilenen bireylerin çoğunda tanımlanabilir bir HRAS mutasyonu vardır. Alandaki uzmanlar, tanımlanabilir bir HRAS mutasyonu olmayan bireylere, büyük olasılıkla Noonan veya kardiyofakiokütanöz sendrom gibi ilgili bir duruma sahip oldukları için Costello sendromu teşhisi konulmaması gerektiğini öne sürdü. HRAS genindeki, genellikle ortaya çıkan amino asit değişikliğiyle anılan spesifik mutasyonun tanımlanması önemlidir. Costello sendromlu çoğu birey, 12. pozisyondaki glisin amino asitinin serin olarak değişmesine neden olan bir mutasyonu paylaşırken, bir dizi değişiklik görülmüştür.

 

Costello sendromu tedavisi

Gelişememe en yaygın ve en zorlu klinik sorundur; çoğu bebek nazogastrik veya gastrostomi ile beslenmeye ihtiyaç duyar; çoğu Nissen fundoplikasyonunu gerektirir. Kardiyak belirtilerin ve malignitenin tedavisi rutindir. El bileği ve parmakların ulnar sapması genellikle erken destek ve mesleki ve / veya fizik tedavi gerektirir; sıkı Aşil tendonları, cerrahi tendon uzatması gerektirebilir. Gelişimsel engellilik, erken müdahale programları ve bireyselleştirilmiş eğitim stratejileri gerektirir. Tekrarlayan yüz papillomatalarının kuru buzla rutin olarak çıkarılması gerekebilir. Hemodinamik olarak önemli valvar stenozları, subakut bakteriyel endokardit için antibiyotik profilaksisi gerektirir; anestezi, hipertrofik kardiyomiyopatisi olanlar veya bazı atriyal taşikardi tiplerine yatkın olanlar için risk oluşturabilir.

 

Tablo 1. Costello sendromlu bireylerde ilk teşhisi takiben önerilen değerlendirmeler

 

Sistem / Endişe          Değerlendirme           Yorum Yap

Anayasal         Boy, kilo, baş çevresi ölçümü           Gelişmekte başarısızlık yaygındır ve yeterli kalori alımına rağmen devam eder.

Gastrointestinal /

Beslenme       Beslenme durumu, beslenme, gastroözofageal reflü hastalığını değerlendirir.       Gelişememe tipiktir; tipik olarak bir besleme tüpü gereklidir.

Nörolojik         Chiari I malformasyonu ve / veya siringomiyelinin klinik belirtileri için nörolog tarafından muayene           

Chiari I malformasyonundan şüpheleniliyorsa Beyin MR

Siringomiyeliden şüpheleniliyorsa omurilik MRG

Nöbetler endişe verici ise EEG        

Geliştirme       Gelişimsel değerlendirme     

Motor, uyarlanabilir, bilişsel ve konuşma / dil değerlendirmesini dahil etmek

Erken müdahale / özel eğitim için değerlendirme

Kardiyak         Doğuştan kalp kusurları, hipertrofik kardiyomiyopati, aritmi için kardiyolog tarafından değerlendirme            Standart değerlendirme

Solunum         Gerektiğinde bir göğüs hastalıkları uzmanına başvurun       Üst ve alt hava yolu sorunları ortaya çıkabilir; bademcik ve geniz etinin hipertrofisi üst hava yolu tıkanıklığına katkıda bulunabilir.

Kas-iskelet sistemi     Pediatrik ortopedi uzmanı tarafından değerlendirme            Omurga ve ekstremiteleri kalça eklemi anormalliklerine ve hareket açıklığına dikkat ederek değerlendirin

Genitoüriner    Erkekleri kriptorşidizm için değerlendirin     

Gözler Oftalmoloji değerlendirmesi  

Nistagmus ve görme bozukluğu yaygın

Retina distrofisi ve nadir görülen keratokonus

Cilt       Papillomata ve hiperkeratoz, bir dermatoloğa sevk gerektirir          Semptomatik tedavi

Diş       Pediatrik diş hekimi tarafından değerlendirilmesi önerilir     Mine kusurları ve maloklüzyon yaygındır

Endokrin         Hipoglisemi, büyüme hormonu eksikliği için pediyatrik endokrinoloji değerlendirmesi       Düzensiz ergenlik için ek değerlendirme gerektirebilir

Psikiyatrik /

Davranışsal     Gerektiği gibi nöropsikiyatrik değerlendirme 4 yaşın üzerindeki bireylerde: uyku bozuklukları, dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, anksiyete ve / veya otizm spektrum bozukluğunu düşündüren özellikler dahil olmak üzere davranış problemleri için tarama yapın.

Çeşitli /

Diğer   Klinik genetikçi ve / veya genetik danışman ile konsültasyon         Genetik danışmanlığı dahil etmek

Büyüme hormonu tedavisi

Büyüme hormonu ile tedavi düşünülüyorsa, Costello sendromlu bireylerde kardiyomiyopati ve malignite gibi yerleşik riskler göz önünde bulundurularak, kanıtlanmamış faydası ve potansiyel riskleri etraflıca tartışılmalıdır. Büyüme hormonu replasmanının bu riskleri artırdığı gösterilmemiştir.

 

Kanıtlanmamış fayda. Costello sendromlu bireyler sıklıkla düşük büyüme hormonu seviyelerine sahiptir:

Gerçek büyüme hormonu eksikliği, büyüme hormonu replasmanını gerektirir. Büyüme hormonu eksikliği olan üç kişi, üç ila yedi yıllık replasman tedavisinden sonra yan etkiler olmaksızın artmış büyüme hızı gösterdi, ancak ikisi kısa boylu olmaya devam etti 45) .

Kısmi büyüme hormonu eksikliği olan Costello sendromlu bireylerde büyüme hormonu kullanımının yararlı olup olmadığı literatürden belirsizdir. Testte anormal bir büyüme hormonu tepkisi ve iyi bir ilk büyüme tepkisi bildirilmiştir 46) .

Kardiyak hipertrofi. Büyüme hormonunun anabolik etkilerinin önceden var olan kardiyak hipertrofiyi hızlandırıp hızlandırmadığı bilinmemektedir, ancak erken tanımlayıcı çalışmalar net bir ilişki olduğunu göstermemektedir 47) . Nadir durumlarda, kardiyomiyopati, büyüme hormonu tedavisinin başlamasından sonra ilerledi; ilişkinin nedensel mi yoksa tesadüfi mi olduğu bilinmemektedir 48) .

Kötücül hastalık. Büyüme hormonunun tümör yatkınlığı üzerindeki etkisi belirlenmemiştir. İki rapor bir ilişkilendirme olasılığını gündeme getirdi:

Mesane karsinomu, büyüme hormonu 49 ile tedavi edilen 16 yaşında bir hastada meydana geldi .

12 aylık 50 yaşından itibaren büyüme hormonu alan 26 aylık bir çocuğa rabdomyosarkom teşhisi kondu .

Gelişimsel Gecikme ve Zihinsel Engellilik Yönetimi Sorunları

Aşağıdaki bilgiler, Amerika Birleşik Devletleri'nde gelişimsel gecikme / zihinsel engelli bireyler için tipik yönetim önerilerini temsil etmektedir; standart öneriler ülkeden ülkeye değişebilir.

 

0-3 yaş arası. Mesleki, fiziksel, konuşma ve beslenme terapisine erişim için erken müdahale programına yönlendirilmesi önerilir. ABD'de erken müdahale, federal olarak finanse edilen bir programdır ve tüm eyaletlerde mevcuttur.

3-5 yaş arası. ABD'de, yerel devlet okulu bölgesi aracılığıyla gelişimsel anaokulu önerilir. Yerleştirmeden önce, ihtiyaç duyulan hizmet ve tedavileri belirlemek için bir değerlendirme yapılır ve bireyselleştirilmiş bir eğitim planı (Bireysel Eğitim Planı) geliştirilir.

Her yaştan. Uygun toplum, eyalet ve eğitim kurumlarının katılımını sağlamak ve ebeveynleri yaşam kalitesini en üst düzeye çıkarmak için desteklemek için bir gelişimsel çocuk doktoruna danışılması önerilir. Dikkate alınması gereken bazı konular:

Bireysel Eğitim Planı hizmetleri:

 

Bireysel Eğitim Planı, uygun niteliklere sahip çocuklara özel olarak tasarlanmış eğitim ve ilgili hizmetler sağlar.

Bireysel Eğitim Planı hizmetleri, herhangi bir değişikliğin gerekip gerekmediğini belirlemek için yıllık olarak gözden geçirilecektir.

Özel eğitim kanunu gereği, çocuklar okulda mümkün olan en az kısıtlayıcı ortamda olmalı ve mümkün olduğunca ve uygun olduğunda genel eğitime dahil edilmelidir.

Görme ve işitme danışmanları, akademik materyallere erişimi desteklemek için çocuğun Bireysel Eğitim Planı ekibinin bir parçası olmalıdır.

YT, OT ve konuşma hizmetleri, ihtiyacın çocuğun akademik materyale erişimini etkilediği ölçüde Bireysel Eğitim Planında sağlanacaktır. Bunun ötesinde, etkilenen kişinin ihtiyaçlarına göre özel destekleyici terapiler düşünülebilir. Bir gelişimsel pediatrist tarafından tedavi türüne ilişkin özel öneriler yapılabilir.

Bir çocuk gençlik yıllarına girerken, bir geçiş planı tartışılmalı ve Bireysel Eğitim Planına dahil edilmelidir. Bireysel Eğitim Planı hizmeti alanlar için, devlet okul bölgesinin 21 yaşına kadar hizmet sağlaması gerekmektedir.

Bir 504 planı (Bölüm 504: engelliliğe dayalı ayrımcılığı yasaklayan bir ABD federal yasası), sınıf başı oturma düzeni, yardımcı teknoloji cihazları, sınıf yazmaları, sınıflar arası ekstra zaman, değiştirilmiş ödevler ve büyütülmüş metin.

Gelişimsel Engelliler İdaresi (DDA) kaydı önerilir. DDA, nitelikli kişilere hizmet ve destek sağlayan bir ABD kamu kuruluşudur. Uygunluk duruma göre farklılık gösterir ancak tipik olarak tanı ve / veya ilişkili bilişsel / uyarlanabilir engellerle belirlenir.

Sınırlı gelire ve kaynaklara sahip aileler, engelli çocukları için ek güvenlik geliri (SGK) almaya da hak kazanabilirler.

Motor İşlev Bozukluğu

Büyük motor disfonksiyon

 

Hareketliliği en üst düzeye çıkarmak için fizik tedavi önerilir.

Gerektiğinde dayanıklı tıbbi ekipman kullanmayı düşünün (örneğin, tekerlekli sandalyeler, yürüteçler, banyo sandalyeleri, ortezler, uyarlanabilir pusetler).

İnce motor disfonksiyon. Beslenme, tımarlama, giyinme ve yazma gibi adaptif işlevi etkileyen ince motor becerilerdeki zorluklar için mesleki terapi önerilir.

 

Oral motor disfonksiyon. Bireyin ağızdan yemek yemesinin güvenli olduğunu varsayarsak, zayıf oral motor kontrolü nedeniyle beslenmede güçlük çeken etkilenen bireyler için beslenme terapisi (tipik olarak bir meslek veya konuşma terapistinden) önerilir.

 

Oral motor disfonksiyon her ziyarette değerlendirilmeli ve beslenme sırasında boğulma / öğürme, zayıf kilo alma, sık solunum hastalıkları veya başka türlü açıklanamayan beslenme reddi için klinik beslenme değerlendirmeleri ve / veya radyografik yutma çalışmaları yapılmalıdır. Çocuğun ağızdan yemek yemesinin güvenli olduğunu varsayarsak, koordinasyon veya duyusal beslenme sorunlarını iyileştirmeye yardımcı olmak için beslenme terapisi (tipik olarak bir meslek veya konuşma terapistinden) önerilir. Güvenlik için yemler kalınlaştırılabilir veya soğutulabilir. Şiddetli beslenme bozukluğu tipik olarak bir NG-tüpü veya G-tüpü gerektirir.

 

İletişim sorunları. İfade edici dil güçlüğü çeken bireyler için alternatif iletişim araçları (örneğin, Arttırıcı ve Alternatif İletişim) için değerlendirmeyi düşünün. Bir Artırıcı ve Alternatif İletişim değerlendirmesi, bu alanda uzmanlığa sahip bir konuşma dili patoloğu tarafından tamamlanabilir. Değerlendirme, en uygun iletişim biçimini belirlemek için bilişsel yetenekleri ve duyusal bozuklukları dikkate alacaktır. AAC cihazları, resim alışverişi iletişimi gibi düşük teknolojiden ses üreten cihazlar gibi yüksek teknolojiye kadar değişebilir. Yaygın inanışın aksine, Artırıcı ve Alternatif İletişim cihazları, konuşmanın sözlü gelişimini engellemez ve birçok durumda onu iyileştirebilir.

 

Sosyal ve Davranışsal Kaygılar

Çocuklar, uygulamalı davranış analizi (ABA) dahil olmak üzere otizm spektrum bozukluğunun tedavisinde kullanılan müdahalelere hak kazanabilir ve bunlardan yararlanabilir. Uygulamalı davranış analizi terapisi, her bir çocuğun davranışsal, sosyal ve uyarlanabilir güçlü ve zayıf yönlerini hedef alır ve tipik olarak kurul onaylı bir davranış analisti ile bire bir gerçekleştirilir.

 

Gelişimsel bir çocuk doktoruna danışmak, ebeveynlere uygun davranış yönetimi stratejileri yoluyla rehberlik etmede veya gerektiğinde dikkat eksikliği / hiperaktivite bozukluğunu tedavi etmek için kullanılan ilaçlar gibi reçeteli ilaçlar sağlamada yardımcı olabilir.

 

Ciddi saldırgan veya yıkıcı davranışlarla ilgili endişeler bir pediatrik psikiyatrist tarafından ele alınabilir.

 

Gözetim

Yenidoğan hipoglisemisinin izlenmesi; tanıda elektrokardiyogram ile ekokardiyografi ve ardından kardiyak hastalık spektrumu ve doğal seyrinin farkında olan bir kardiyolog tarafından takip edilir; rabdomiyosarkom ve nöroblastomu taramak için sekiz ila on yaşına kadar her üç ila altı ayda bir abdominal ve pelvik ultrason muayeneleri düşünülebilir; on yaşında başlayan mesane kanseri taraması için hematüri kanıtı için yıllık idrar analizi.

 

Costello sendromu ömrü

Yaşam süresi analizi, hayatta kalma ve kümülatif mortalite ile Costello sendromunun resmi bir epidemiyolojik çalışması yapılmamıştır 51) . Lin vd. 52) , literatürden en az 85 klinik olarak tanımlanmış vaka ile 146 mutasyon doğrulanmış hasta üzerinde çalıştı. Toplam sayı en az 220'dir ve dünya çapında ek bildirilmemiş hastalarla, bu rakam muhtemelen 300'e yaklaşmaktadır. Son kardiyovasküler çalışmanın bir parçası olarak 53) , ölümlerin% 10'unda ve çalışmada ve literatürdeki hastaların% 20'sinde rapor edilmiştir. , ön tanımlayıcı veriler sağlamak. Kardiyovasküler bulguların analizine dahil edilen bireylerin% 10'unda bildirilen ölüm nedenleri 54)ve literatürde tanımlanan etkilenen bireylerin% 20'sinde: neoplazi ile birlikte 11 (% 48) hipertrofik kardiyomiyopati, dört hastada koroner arter fibromüsküler displazi ve multifokal taşikardi vardı. Neoplazi, beşinde (% 22) ölüm, ikisinde (% 9) pulmoner neden ve beşinde (hipertrofik kardiyomiyopatili dördü) (% 22) multiorgan yetmezliği görüldü.