Sülforafan Nedir?

 

1-izotiyosiyanato-4- (metilsülfinil) -bütan olarak da bilinen sülforafan, brokoli, lahana ve karnabahar ve turp 1) gibi turpgillerden elde edilen bir fitokimyasal özütüdür . Brokolideki glukorafanin, bitki çiğnendiğinde veya işlendiğinde salınan bir enzim olan mirosinaz (tiyoglukozit glukohidrolaz) tarafından enzimatik olarak hidrolize edilir (Şekil 1) 2) . Brokoliyi ısıtmak, mirosinazı kısmen denatüre eder ve inaktive ederek glukorafanini en azından kısmen bozulmadan bırakır. Sağlıklı bireylerin bağırsaklarında herhangi bir bozulmamış glukorafanin daha sonra mirosinaz üreten bakteriler tarafından metabolize edilir 3). Ağızdan alınan brokoli filizleri veya tohum ekstraktları, glukorafanini hidrolize edecek mirosinaz içermediğinden, sülforafana dönüşüm bağırsak mikroflorası tarafından gerçekleştirilmelidir 4) . Bozulmuş bağırsak florası ve düşük mirosinaz aktivitesi olan kişilerde, glukorafaninin normal bağırsak florasına sahip kişilerde gözlenenlerle aynı sistemik etkileri gösterip göstermediği açık değildir 5) . Sülforafan, sulu ortamda ve yüksek sıcaklıkta kararsızdır; bu nedenle, depolama sırasında sülforafanın stabilitesi biyolojik aktivite araştırmasının odak noktasıdır. Çalışmalar, sülforafan için en iyi saklama sıcaklıklarının −20 ° C ve 4 ° C olduğunu göstermiştir 6) .

 

Sulforaphane, geleneksel Çin bitkisel tıbbında sıklıkla antikanser ve / veya antiinflamatuar ilaç olarak kullanılır 7) . Sülforafanın, oksidatif stres, iltihaplanma ve DNA hasarıyla savaşan genleri düzenlediği biliniyor ve bunların hepsinin, uyuşmaya yol açan otizm spektrum bozukluğu semptomlarında yer aldığına inanılıyor. Sulforaphane, prostat, akciğer, meme ve kolon kanserleri gibi çeşitli kanser hücrelerinde hücre döngüsü durması ve apoptoz yoluyla anti-kanser etkileri bildirmiştir 8) . Sülforafanın kansere karşı kemoprevansiyon özellikleri, hem "bloke edici" hem de "baskılayıcı" etkilerdir 9). Sülforafanın "bloke etme" işlevi, prokarsinojenleri kanserojenlere dönüştüren Faz 1 metabolizma enzimlerini inhibe ederek ve kanserojenlerin atılımını teşvik eden Faz 2 metabolizma enzimlerini indükleyerek elde edilir 10) . Sonraki çalışmalar, sülforafanın, dönüştürülmüş hücrelerin büyümesini inhibe etmek için çeşitli hücresel aktiviteleri modüle etmede "baskılayıcı" etkilerini ortaya koydu 11) . Sülforafanın apoptozu ve hücre döngüsü tutuklanmasını indükleme yeteneği, Bcl-2 ailesi proteinleri, kaspazlar, p21, siklinler ve cdkler 12 dahil olmak üzere birçok molekülün regülasyonu ile ilişkilidir . Sülforafanın ayrıca VEGF, HIF-1α, MMP-2 ve MMP-9 13'ü aşağı regüle ederek anjiyogenezi ve metastazı baskıladığı da gösterilmiştir .

 

 

 

Şu anda, doğal bileşiklerin biyoyararlanımının değerlendirilmesinin, biyolojik aktivitelerini incelemek için klinik deneylerin tasarımında bir zorluk olduğu iyi bilinmektedir. Son zamanlarda, Fahey ve ark. 14) periferal kan mononükleer hücrelerindeki iltihaplanma ile ilgili genlerdeki değişikliklerin, 20 sağlıklı katılımcıda sülforafanın biyoyararlanımı üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğunu tespit etti. Benzer şekilde, 14 kadında sülforafanın biyoyararlanımını değerlendirmek için başka bir araştırma yapılmış ve tekrarlanan sülforafan dozunun zamanla idrarda toksik metabolitlerin birikmesine neden olamayacağını bulmuştur 15). Ayrıca, sülforafan yüklü nano yapılı lipit taşıyıcılar geliştirilmiş ve kanserlere karşı biyoyararlanımını ve sitotoksisite etkinliğini etkili bir şekilde iyileştirmek için optimize edilmiştir 16) . Bu bulgular, gelecekte sülforafanın işlevselliğini incelemek için klinik deneyleri daha iyi tasarlamak için değerli öneriler sağlar. Bugüne kadar, brokoli filiz ekstresi ile ön tedavinin, 98 erkekten alınan biyopside prostat kanseri gelişimi ile ilişkili birkaç genin aşağı regülasyonu ile birlikte, sülforafanın biyoyararlanımını ve kemopreventif aktivitesini iyileştirebileceğini göstermek için bir ön randomize kontrollü çalışma gerçekleştirildi 17) .

 

Şekil 1. Glukorafanin sülforafana metabolizması

 

Glukorafanin sülforafana metabolizması

[Kaynak 18) ]

Sulforaphane sağlık yararları

Sülforafan, en sık incelenen bitki kaynaklı izotiyosiyanat organosülfür bileşiklerinden biridir 19) . Sülforafanın, antioksidan 20) , antibakteriyel 21) , antikanser 22) , anti-inflamatuar 23) , anti-aging 24) , nöroprotektif 25) ve antidiyabetik 26) dahil olmak üzere çok çeşitli biyolojik etkiler sergilediği bildirilmiştir .

 

Sülforafanın ek bir yararı, enerji metabolizmasında önemli bir rol oynaması ve enerji tüketimini artırarak obeziteyi azaltabilmesidir 27) . Bir hayvan modelinde, sülforafan veya onun öncüsü (glukorafanin), leptin 28'in intraperitoneal enjeksiyonunun neden olduğu gıda alımı, adipozite ve kilo artışında azalmayı artırmıştır ) .

 

 

 

Tablo 1. Hastalık endikasyonları için brokoli ve sülforafan kullanan klinik çalışmaların özeti.

 

Ajan     Hastalık / durum         Katılımcılar, aracı, doz

ve program     sonuç  Referans

Brokoli / sülforafan     Kanser - meme          54 göğüs biyopsisi adayı; Brokoli tohumu özütü; 514 umol glukorafanin açısından zengin / gün; 56 gün)         Plaseboya kıyasla daha düşük Ki67, iyi huylu dokuda daha düşük HDAC3, periferik kan mononükleer hücrelerinde daha düşük HDAC           29)

Kanser - akciğer         30 sağlıklı, genç sigara içen; buharda pişirilmiş brokoli; Günde 250 gr; 10 gün      Kontrol diyetine kıyasla periferik kan mononükleer hücrelerinde artan DNA onarım aktivitesi      30)

291 sağlıklı katılımcı; brokoli filizi içecekleri; glukorafanin (600 umol) ve sülforafan (40 umol); 84 gün    Benzen (% 61) ve akroleinin (% 23) idrarla atılımında hızlı ve sürekli artışlar     31)

50 sağlıklı katılımcı; glukorafanin veya sülforafandan zengin brokkoli filizli içecek; 7 gün Akrolein, krotonaldehit ve benzenin glutatyon konjugatlarının glukorafanin, sülforafan veya her ikisinde birden atılım düzeylerinde başlangıca kıyasla% 20-50 artış   32)

Kanser - gastrointestinal sistem         40 H. pylori ile enfekte denek; brokoli filizi; 70 g / gün / 8 hafta       Yonca kontrol grubuna kıyasla brokoli müdahale grubunda azalmış üreaz, iltihaplanma ve bakteriyel kolonizasyon      33)

Kanser - prostat          Radiyal prostatektomi sonrası biyokimyasal rekürrens gösteren 90 erkek; Günlük 60 mg prostafan; 6 ay           Plaseboya kıyasla önemli ölçüde daha düşük log prostat spesifik antijen (PSA) eğimi     34)

Diyabet           103 İskandinav tip 2 diyabet hastası; brokoli filiz özütü; Doz başına 150 umol sülforafan; 12 hafta            Obez katılımcılarda iyileştirilmiş açlık glikozu ve hemoglobin A1C (HbA1C)          35)

81 tip 2 diyabet hastası; brokoli filiz tozu (22,5 umol / g sülforafan); Günde 5 g veya 10 g; 4 hafta          Plaseboya kıyasla azalmış açlık glikozu, azalmış inflamatuar belirteçler ve serum insülini      36)

Cilt rahatsızlıkları        Epidermolysis bullosa simpleksli 5 denek; brokoli filiz özütünün topikal uygulaması (500 nmol sülforafan / ml); 1 hafta         K17 ekspresyonunda artış, değişken ancak K6 ve K16'da indüklenen ekspresyon            37)

6 gönüllü; brokoli filiz ekstresi (200 veya 400 nmol sülforafan) ile topikal uygulama; 24 saatte bir 3 doz UV radyasyonunun neden olduğu azalmış eritem (ortalama =% 37,7) 38)

Kalp ve damar hastalığı         Yüksek kardiyovasküler hastalık riski olan 37 denek; standart veya yüksek glukorafanin bakımından zengin brokoli; Haftada 400 gr; 12 hafta Yüksek glukorafaninden zengin grupta azalmış plazma LDL-C (düşük yoğunluklu lipoprotein veya "kötü" kolesterol)         39)

H. pylori dışkı antijen testi pozitif olan 77 tip 2 diyabet hastası; brokoli filizi tozu veya standart terapi ile kombinasyon halinde; 6 g / gün; 28 gün       Kombinasyon grubunda sistolik ve diyastolik kan basıncında iyileşme       40)

Orak hücre hastalığı olan 14 yetişkin; brokoli filiz homojenatı; 21 gün boyunca 50-150 μmol doz artırımı            Hem oksijenaz 1'in tam kan mRNA seviyelerinde artış ve fetal hemoglobin alt birimi ile aynı eğilim     41)

Gelişimsel / davranışsal bozukluklar Orta ila şiddetli otizm spektrum bozukluğu olan 27 genç erkek; liyofilize brokoli filizinden elde edilen sülforafan; 50-150 umol sülforafan; 18 hafta  Sosyal etkileşim, anormal davranış ve sözlü iletişimde gelişme       42)

10 şizofreni hastası; brokoli tohumu özütü; 69 μmol glukorafanin açısından zengin (günlük 3 tablet); 54 gün            Bilişsel işlev testlerinde gelişme         43)

Solunum koşulları       FluMist canlı zayıflatılmış influenza virüsü ile aşılanmış 29 denek; brokoli filiz homojenatı; 100 umol sülforafan; 21 günler     Periferik kan NK hücre ekspresyonunda artış ve dolaşımdaki influenza RNA'sında azalma            44)

16 genç, sağlıklı sigara içen; brokoli filiz homojenatı; Günde 200 gr; 4 gün            Virüs kaynaklı enflamasyonda azalma; Sigara içenlerden gelen nazal lavaj sıvısındaki influenza sekanslarında azalma  45)

45 orta derecede astımlı; sülforafan; Günlük 100 μmol; 14 gün      Metakolinin bronkokonstriktör etkilerinde azalma; hava yolu direncinde azalma 46)

Kedi alerjenleri pozitif çıkan 29 sağlıklı denek; sülforafandan zengin brokoli filiz ekstresi; Günde 100 μmol; 4 gün            Dizel egzoz partikülünün neden olduğu nazal beyaz kan hücresi sayısında% 54 azalma  47)

Sulforaphane ve kanser

Sulforaphane, birden fazla kanser türüne karşı anti-kanser aktivite gösterir 48) . Epidemiyolojik çalışmalar ayrıca sülforafan tüketiminin akciğer, kolon, meme, mide ve prostat dahil olmak üzere çeşitli insan kanserleri riskinin azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermiştir 49) . Sülforafanın kemopreventif aktivitesi, faz 1 enzimlerinin inhibisyonunu (böylelikle prokarsinojenlerin kanserojenlere dönüştürülmesini önler), faz 2 enzimlerinin aktivasyonunu (kanserojenlerin detoksifikasyonuna ve vücuttan atılmasına yol açar) ve proinflamatuar yanıtların baskılanmasını içerir 50) . Sulforaphane ayrıca, çeşitli kanser hücrelerinde büyümenin inhibisyonu, hücre döngüsü durmasının indüksiyonu ve apoptozun aktivasyonu yoluyla kanser hücreleri üzerinde doğrudan etkiler gösterir 51). Ayrıca sülforafan, hücre proliferasyonu, farklılaşması, apoptozisi veya hücre döngüsü ve kanser kök hücrelerinin canlılığı ile ilgili çeşitli moleküler hedefleri düzenleyen epigenetik değişiklikleri modüle eder 52) . Sülforafanın kemopreventif ve terapötik etkileri, çeşitli kanserlerde in vitro ve in vivo ( 53) kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır . Bu nedenle sülforafan, endometriyal kanser için terapötik bir ajan olarak geliştirilmesi için rasyonel bir adaydır 54) . Sülforafan ve sülforafandan zengin brokoli filiz özütünün güvenliği klinik olarak test edilmiştir 55)ve prostat kanseri ve meme kanseri olan hastalar arasında sülforafanın etkinliğini değerlendiren çoklu faz I ve faz II denemeleri tamamlanmıştır. Bu umut verici aktiviteler, sülforafanın endometriyal kanser tedavi rejimlerinde kullanım için de değerli olabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, korelasyonlar oluşturmak ve sülforafan ürünlerinin etkililiğini, güvenliğini ve olası advers reaksiyonlarını daha fazla doğrulamak için, esas olarak iyi tasarlanmış klinik deneyler olmak üzere daha fazla ek araştırma gereklidir.

 

Tablo 2. İnsan tümörlerinde sülforafenin etki mekanizması

 

Tümörler         Aksiyon           Sonuç Kullanılan Model         Referans

Meme kanseri            Akt – mTOR – S6K kinaz yolu ↓       Ters çoklu ilaç direnci, apoptoz ↑      SKBR-3, BT-474            56)

Üçlü negatif meme kanseri   Kirpi ↓, MMP-2 ↓, MMP-9 ↓  Göç ve istila ↓, apoptoz ↑, çoğalma ↓           MCF7, T47D, MCF10A, MCF10AT1, MCF10CA1a, SUM159       57)

Üçlü negatif meme kanseri   EGR1 ↑, ↓ siklinB1, Cdc2 ↓   Apoptoz ↑, hücre döngüsü G2 / M faz tutuklaması  MDA-MB-231, MDA-MB-453, MDA-MB-436, MDA-MB-468       58)

Hepatosellüler kanser            kaspazlar -3/7 ve -9 ↑, kaspaz-8 ↓    Apoptoz ↑, hücre döngüsü G0 / G1 faz tutuklaması     MFC-7, HT-29            59)

Hepatosellüler kanser            ROS ↑, mikrotübül polimerizasyonu ↑          Apoptoz ↑, radyasyona bağlı hücre ölümü ↑          HB-8065         60)

Hepatosellüler kanser            NF-κB ↓          Apoptosis↑, proliferation↓      HepG2, Hep3B          61)

Akciğer kanseri          PI3K-Akt ↓, PTEN ↓   Apoptoz ↑, göç ve istila ↓, çoğalma ↑           A549, H460, H446, HCC827, H1975, H1299       62)

Küçük hücreli olmayan akciğer karsinomu  ROS ↑, Bcl-2 ↓, Bax ↓, sitokrom C ↑, kaspaz 9/3 ↑ Apoptosis↑, proliferation↓   A549   63)

Rahim ağzı kanseri    Kaspaz 3 ↑, kaspaz 9 ↑, EGFR ↑      Apoptosis↑, proliferation↓      Bütün  64)

Yumurtalık kanseri     ROS ↑, mitokondriyal membran depolarizasyonu   Apoptosis↑, proliferation↓      SKOV 3, SNU 8 65)

Kolon kanseri  s38, CDK1, CDC25B Apoptoz ↑, hücre döngüsü G2 / M faz tutuklaması  HCT116, HT-29, DLD1, KM12  66)

Mide kanseri   ROS ↑, sitokrom c ↑, Casp-3 ↑, Casp-8 ↑, PARP-1 ↑         Apoptoz ↑, göç ve istila ↓       AGS    67)

Lenfoma         CRM1, p62 ↑, AMPK ↑          Apoptosis↑      U937, HUT78, Raji, JeKo-1, U2932  68)

Tiroid kanseri  Ras ↑, MEK ↑, ERK ↑, B-Raf ↑         Apoptosis↑, proliferation↓      FRO    69)

Kısaltmalar: MMP = matris metaloproteinazlar; EGR1 = erken büyüme yanıtı 1; Cdc2 = hücre bölünme döngüsü gen 2; ROS = reaktif oksijen türleri; PTEN = fosfataz ve tensin homologu; Bcl-2 = B hücreli lenfoma 2; CDK1 = sikline bağımlı kinaz 1; CDC25B = hücre bölünme döngüsü 25 B; CRM1 = kromozom-bölge-bakımı-1; AMPK = AMP ile aktifleştirilen protein kinaz; MEK = mitojenle aktive olan protein kinaz; ERK = hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz. ↑ = aktivasyon / yukarı düzenleme; ↓ = bastırma / aşağı düzenleme.

 

Sülforafan meme kanserinde

Meme kanseri, dünyada özellikle kadınlarda en sık görülen kötü huylu tümörlerden biridir 70) . İstatistiklere göre 45 yaşın altındaki kadınlar arasında meme kanseri şüphesiz kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenidir 71) . Şu anda meme kanserinin tedavisi esas olarak cerrahi rezeksiyon, radyoterapi ve kemoterapiyi içermektedir. Önceki araştırmalar, 5 μM kadar düşük konsantrasyonda sülforafan ile ön tedavinin, tedavi edilmeyen hücrelere kıyasla meme kanseri hücrelerinde hücre klonojenitesini yaklaşık% 70 oranında engellediğini bulmuştur. İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2'nin (HER-2 ) , özellikle Akt – mTOR – S6K kinaz yolu 73) yoluyla meme kanseri hücrelerinin çoğalması ve bölünmesinde rol oynadığı bilinmektedir 72). Anti-HER2 hedefli ilaç lapatinib, genellikle HER2 aşırı ekspresyonu olan göğüs kanseri hastalarında kullanılır 74) . Çalışmalar, sülforafan (2.5 μM) ve lapatinib (100 nM) kombinasyonunun, hücre apoptozunu etkili bir şekilde indükleyebileceğini ve esas olarak meme kanseri hücrelerinde Akt – mTOR – S6K yolunu inhibe ederek hücre canlılığını azaltabileceğini ve böylece lapatinibin terapötik etkisini artırdığını bulmuştur 75 ) . Üçlü negatif meme kanseri, östrojen reseptörü, progesteron reseptörü ve HER2 geni aşırı ekspresyonu içermeyen yaygın bir meme kanseri alt tipidir 76). sülforafan ayrıca üçlü negatif meme kanserine karşı önemli terapötik potansiyele sahiptir. Son yıllarda, Hedgehog (Hh) yolu, üçlü negatif meme kanserinde tümörijenezi harekete geçiren anahtar bir sinyal yolu olarak tanımlanmıştır 77) . Kirpi (Hh) sinyal yolunun inhibitörler tarafından aşağı düzenlenmesi, hücre göçünü ve istilasını azaltabilir 78) . Sulforaphane, Hedgehog (Hh) yolunu önemli ölçüde inhibe edebilir, böylece aşağı akış sinyal modülatörleri matris metaloproteinazlar 2 ve 9'un (MMP-2 ve MMP-9) aktivitesini azaltır ve insan üçlü negatif göğüs kanseri hücrelerinin istilasını inhibe eder 79). Erken büyüme yanıtı 1 (EGR1), hem kanseri baskılayıcı hem de teşvik edici aktiviteler uygulayabilen östrojen, büyüme faktörü veya stres sinyali tarafından indüklenen anlık erken bir gendir 80) . Aynı zamanda, EGR1, üçlü negatif meme kanseri hücre hatları MDA-MB453 ve MDA-MB-436'da sülforafan tedavisinden sonra tek tip olarak aktive edilmiş bir markör olarak başarıyla doğrulandı. Veriler, sülforafanın, tümör baskılayıcı EGR1'e aracılık ederek siklin B1 ve fosforile Cdc2'nin ekspresyonunu inhibe edebileceğini ve böylece üçlü negatif göğüs kanseri hücrelerinin G2 / M fazı durdurulmasını indükleyebileceğini gösterdi 81) .

 

Hepatosellüler karsinomda sülforafan

Hepatoselüler karsinom (karaciğer kanseri), insanlarda en ölümcül ve en yaygın kanserlerden biridir. Karaciğer kanserinin tedavisi çoğunlukla cerrahi rezeksiyon, transplantasyon ve ablasyonu içerir, ancak terapötik etki iyi değildir 82) . Bazı araştırmacılar, sülforafanın, morfolojik olarak hücre kasılması, kabarcıklanma, kromatin yoğunlaşması ve nükleer parçalanma olarak ortaya çıkan hepatoselüler karsinom hücrelerinin apoptozunu destekleyebileceğini bulmuşlardır. Ayrıca sülforafanın HepG2 hücrelerinde en toksik olduğunu buldular. sulforaphane, 72 saat boyunca HepG2 hücreleri ile inkübe edildiğinde 33.8 uM'lik bir IC50 değeri sergilemiştir. Bir annexin V testi, aynı tedavinin kaspaz 3/7 ve 9 aktivitelerini artırdığını, kaspaz 8 aktivitesinin 83 azaldığını buldu.. Kanser hücrelerini öldürmekten sorumlu olan oksidatif reaktif oksijen türleri (ROS) ayrıca ikincil sinyalleşme ağlarını da etkiler 84) . Sülforafan, hücre içi ROS oluşumunu indükleyebilir ve mikrotübüllerin polimerizasyonunu inhibe ederek hepatoselüler karsinom hücrelerinin apoptozuna ve nekrozuna yol açabilir 85) . Transkripsiyon faktörü nükleer faktör-κB (NF-κB), enflamatuar yanıtta anahtar bir transkripsiyon düzenleyicidir. NF-κB yolu, karaciğer hasarı ve iltihabı sırasında aktive olan önemli yollardan biridir ve karaciğer kanserinin gelişiminde geniş çapta çalışılmıştır 86). Sülforafan, hepatoselüler karsinom hücrelerinde NF-κB aktivitesini ve NF-κB yolağının aşağı yönde gen ekspresyonunu inhibe edebilir. sülforafan, NF-KB yolunu bloke ederek hepatoselüler karsinomun radyasyon duyarlılığını artırabilir 87) .

 

Akciğer kanserinde sülforafan

Akciğer kanseri, dünyada kanserden ölümlerin önde gelen nedenidir 88) . Akciğer kanserinin en sık görülen alt tipi olan küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC), hem insidans hem de mortalitede artış göstermiştir 89) . Şu anda, alandaki araştırma ilerlemesi, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde PI3K-Akt aşırı aktivasyonunun tümör destekleme rollerini ortaya çıkarmıştır 90) . PI3K – Akt yolu, negatif regülatör fosfataz ve tensin homologunun (PTEN) kaybı ve / veya Akt1'in kendisi 91) dahil olmak üzere çeşitli mekanizmaları aktive ederek proliferasyonu, göçü, istilayı ve tedaviye direnci destekler.. Sülforafan ile tedavi edilen küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücreleri, PTEN ekspresyonunun inhibisyonu ve Akt fosforilasyonunun inhibisyonu dahil olmak üzere PI3K-Akt sinyal yolu üzerinde önemli inhibe edici etkilere sahiptir 92) . Kemoterapi ilacı karboplatin (20 μM) ile birleştirilmiş sülforafan (7,5 μM), mitokondriyal membran potansiyelini ve hücre içi ROS depolarizasyonunu önemli ölçüde indükleyebilir. Kaspazları aktive ederek, matris metaloproteinazları yok ederek ve hücre döngüsünü durdurarak, sülforafan ve karboplatin ile kombinasyon tedavisi sinerjistik olarak insan küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücreleri A549d'nin apoptozunu ve antiproliferatif etkilerini destekler ve tek başına geleneksel tedavinin tümör toksisite etkisini arttırır 93) .

 

Rahim ağzı kanserinde sülforafan

Rahim ağzı kanseri, çok çeşitli tarama prosedürlerine rağmen gelişmekte olan ülkelerde en yaygın üçüncü kanser olmaya devam etmektedir 94) . Servikal intraepitelyal neoplazide (CIN) ve rahim ağzı kanserinde fotodinamik tedavinin terapötik etkileri kapsamlı bir şekilde çalışılmıştır 95). 27 J / cm²'lik (30 mW / cm², λmax ∼ 670 ± 3 nm) çok düşük dozda sülforafan (2,0 μg / ml) ve radaklorin (0,5 μg / ml) ile fotodinamik tedavinin insan servikal kanseri üzerindeki etkileri hücreler HeLa, hücre apoptozunu indüklemede sinerjik bir etki göstermiştir. Bu kombinasyon terapisi, mitokondriyal apoptotik yolu, öncelikle kaspaz 3 ve kaspaz 9 seviyelerini yukarı regüle ederek aktive eder. Bu terapötik strateji ayrıca kaspaz 8'e bağlı ölüm reseptörü yolunu aktive eder ve epidermal büyüme faktörü reseptörünü (EGFR) aşağı regüle ederek hücre proliferasyonunu inhibe eder 96) .

 

Gastrointestinal kanserde sülforafan

Hollanda Kohort Çalışmasında 97) , Brassica sebzelerinin tüketiminin mide kardi adenokarsinomu gelişimi ile ters orantılı olduğu gözlemlendi. Yeni Zelanda'da insanlar karşılaştırıldı Maori ve aralarında kolorektal kanser oranları Maori-olmayan yazarlar su teresi gibi sebzelerin tüketimi Maori insanlar arasında kanser düşük prevalansı atfedilen bir ekolojik çalışmada 98) yüksek kırmızı et tüketiminin rağmen, . İlginç bir şekilde, başka bir çalışma, turpgillerden sebzelerin tüketiminin, pişmiş ette bulunan kanserojen bir DNA eklentisi olan PhIP'nin idrarla atılımını arttırdığını gösterdi 99) .

 

Azalmış üreaz ve iltihaplanma, Helicobacter pylori ile enfekte olmuş insanlarda brokoli filizi açısından zengin bir diyetle beslendi ve izotiyosiyanatların yüksek riskli bireylerde mide karsinogenezini bloke etmek için kullanılabileceğini gösteriyor 100) . Daha az sayıda katılımcı ile daha küçük denemelerde benzer cesaret verici sonuçlar gösterilmiştir 101) . Bununla birlikte, dört hafta boyunca günde iki kez 1000 μg sülforafan veren 250 mg standardize brokoli filizinin kullanıldığı başka bir çalışmada, üre nefes testi ve mide suyu amonyak konsantrasyonlarında önemli bir değişiklik gözlenmemiş, ancak mide mukozasında plaseboya kıyasla lipid peroksidasyonunda hafif değişiklikler görülmüştür. 102) .

 

Prostat kanserinde sülforafan

Sülforafanın prostat kanserine karşı etkinliği birkaç küçük klinik çalışmada test edilmiştir. 20 prostat kanseri hastasının sülforafandan zengin özütlerle (200 μmol / gün) 20 hafta boyunca tedavi edilmesi, prostata özgü antijen (PSA) seviyelerinde önemli bir düşüşe (% 50) neden olmamıştır 103) . Bununla birlikte, başka bir çalışmada, radikal prostatektomiden sonra biyokimyasal rekürrens gösteren erkekler, 6 ay boyunca ticari bir besin takviyesi içinde günlük 60 mg (~ 340 μmol) stabilize serbest sülforafan alımından sonra umut verici sonuçlar göstermiştir 104) .

 

Diğer tümörlerde sülforafan

Sülforafanın, diğer insan habis tümör modelleri üzerinde de sitotoksik etkilere sahip olduğu açıktır. Örneğin cisplatin, yumurtalık kanseri 105 dahil olmak üzere çeşitli kanserler için birinci basamak bir kemoterapi ilacıdır . Sülforafan, ROS ve mitokondriyal membran depolarizasyonunu artırarak cisplatini duyarlı hale getirebilir ve yumurtalık kanseri SKOV3 ve SNU8 hücrelerinin proliferasyonunu sinerjik olarak inhibe etmek ve apoptozu indüklemek için çoklu apoptotik yolları aktive edebilir. Bu nedenle sülforafan, yumurtalık kanserinde sisplatinin etkinliğini artırmak için umut verici bir kemoterapi duyarlılaştırıcısı olarak kullanılabilir 106) . Sulforaphane ayrıca mide kanseri hücrelerinin canlılığını azaltabilir ve apoptozu indükleyebilir 107). Ek olarak, sülforafan, kolon kanseri hücrelerinin G2 / M fazında, CDK1 ve CDC25B inhibitör bölgelerinin fosforilasyonu ve p38 ve JNK yollarının 108 yukarı regülasyonu eşliğinde hücre döngüsü durdurulmasını ve apoptozu indükleyebilir . Şaşırtıcı bir şekilde, sülforafan, CRM1 aracılı SQSTM1 / p62 aşırı ekspresyonu ve AMPK aktivasyonu yoluyla lenfoma hücrelerini seçici bir şekilde temizleyebilir. Aynı zamanda sülforafan, kofaj ve apoptozu indükleyerek normal lenfositleri korur 109). Sülforafan ve ışığa duyarlı fiber aracılı fotodinamik terapi, önemli ölçüde artan Ras, mitojenle aktive edilmiş protein kinaz (MEK), hücre dışı sinyalle düzenlenmiş kinaz (ERK) ve B-Raf protein ekspresyon seviyeleri yoluyla tiroid kanseri hücrelerinin apoptozunu indükleyebilir. Kombine tedaviden sonra, proapoptoz ve antiproliferatif etkilerinin her ikisi de, tek doz 110'dan çok daha yüksek bir seviyeye önemli ölçüde artmıştır .

 

Sulforaphane ve otizm

Sülforafan tedavisi (18 hafta süreyle günde 50-150 μmol, ardından 4 hafta tedavisiz), genç erkek hastalarda otizm spektrum bozukluğu ile ilgili sonuçları (büyük ölçüde Sosyal Duyarlılık Ölçeğine dayalı olarak) iyileştirdi 111) . Bu bulgu özellikle önemliydi çünkü sülforafan, otizm spektrum bozukluğunun semptomlarını standart terapi 112 ile tedavi etmek yerine potansiyel olarak otizm spektrum bozukluğunun (oksidatif stres ve antioksidan eksiklik) patofizyolojik özelliklerini ele alıyordu ) . Bu tür sonuçlar, sülforafanın, otizm spektrum bozukluğu da dahil olmak üzere çeşitli beyin bozukluklarında eylemi taklit eden kimyasalların fare kortikal kültürlerine verdiği hasarı azaltabildiğini gösteren yakın tarihli bir raporun bulgularıyla uyumludur 113).. Otizm spektrum bozukluğunda sülforafan / brokoli preparatlarının kullanımını değerlendiren boru hattında çok sayıda klinik çalışma vardır ve bu çalışmalardan elde edilen bulgular, bu bileşiklerin otizm spektrum bozukluğu tedavi yöntemlerine dahil edilmesine değerli bir içgörü sağlayacaktır. Diyetle alınan brokoli filiz özütü ayrıca hastalardaki şizofreni ile ilgili sonuçları iyileştirdi ( 114) , bu da izotiyosiyanatların toplu olarak nörolojik ve gelişimsel durumların tedavisinde çok önemli bir role sahip olabileceğini düşündürmektedir.

 

Sulforaphane ve diyabet

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 103 İskandinav tip 2 diyabet hastasına 12 hafta boyunca günlük oral brokoli filizi ekstresi (doz başına 150 μmol sülforafan içeren) verildi ve iyileşmiş açlık glikozu ve hemoglobin A1C (HbA1C) gözlendi. düzensiz, obez katılımcılarda meydana gelen en güçlü gelişme 115) . Bu hastaların çoğu eşzamanlı olarak metformin tedavisi alıyordu, bu nedenle tip 2 diyabette tek başına sülforafanın terapötik etkisi bu çalışmada bilinmemektedir. Tip 2 diyabetli hastalarda İran önceki çalışmalar bu brokkoli filiz toz tükendiğini gösterdi (112 veya 225 umol / ticari glukorafanine bağlıdır açısından zengin bir besin takviyesi olarak verilen sülforafan eşdeğerlerinin gün), 4 hafta boyunca, düşük serum insülin konsantrasyonu 116). Aynı müdahale, tip 2 diyabet hastalarında olumlu lipid profilleri ile sonuçlandı, bu da izotiyosiyanatların diyabetle ilişkili komplikasyonları azaltmada da yararlı olduğunu düşündürdü 117) . Sülforafanın ve diğer izotiyosiyanatların metformin gibi mevcut diyabet ilaçlarının yerini alıp alamayacağı veya tamamlayıp tamamlayamayacağı daha fazla araştırmayı gerektirir.

 

Sülforafan ve cilt hastalıkları

Brokoli filizinin keratin bazlı bozukluklar için topikal uygulaması, küçük bir çalışmada Kerns ve meslektaşları tarafından test edildi 118) . Burada, epidermolizis bullosa simplex (keratin 14 veya 5'teki mutasyonların neden olduğu) olan beş denek, özü (500 nmol sülforafan / mL) günlük olarak uyguladı. Uygulamadan sonra keratin 16 ve 6'nın değişken ancak indüklenmiş ekspresyonu gözlemlendi, bu da keratinle ilişkili benzer bozukluklarda kullanılmak üzere brokkoli filiz ekstresinin potansiyelini gösterdi. sülforafandan zengin brokkoli filiz ekstresi uygulamasının gönüllülerin cildini ultraviyole radyasyonun neden olduğu eriteme karşı koruduğu gösterilmiştir 119) . Bununla birlikte, izotiyosiyanatların deri hastalığında olası kullanımlarının geniş spektrumunu anlamak için daha büyük numune boyutları ile daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.

 

Sulforaphane ve kardiyovasküler hastalık

2015 yılında yapılan bir çalışma, yüksek seviyelerde glukorafanin içeren bir brokoli diyetinin plazma LDL kolesterol (düşük yoğunluklu lipoprotein veya "kötü" kolesterol) seviyelerini önemli ölçüde düşürdüğünü göstermiştir 120) . Helicobacter pylori ile enfekte tip 2 diyabet hastalarında kardiyovasküler hastalık riskinin, brokoli filizi tozu 121 uygulamasından sonra azaldığı gösterilmiştir ) . Bununla birlikte, 4 hafta boyunca 10 g kurutulmuş brokoli filizi tüketen 40 hipertansiyon hastasında, kan basıncında veya akış aracılı genişlemede herhangi bir değişiklik tespit edilmemiştir 122) . Sulforaphane / brokoli'nin kalp ve damar hastalıklarına karşı koruyabildiği kesin mekanizma şu anda bilinmemektedir, ancak muhtemelen NRF2 sinyallemesiyle ilişkili redoks değişiklikleriyle ilgilidir 123). Bu, daha fazla klinik çalışma gerektiren aktif bir araştırma alanıdır. Orak hücre hastalığı olan erişkinlerde sülforafan içeren brokoli filiz homojenatı (14 gün boyunca 50-150 μmol doz artışı) kullanılan bir faz 1 çalışmasında, hem oksijenaz1 ve fetal hemoglobin alt biriminin tam kan mRNA düzeylerinde artışlar gözlenmiştir 124) .

 

Sulforaphane ve solunum koşulları

Bir brokoli filiz homojenatının insan gönüllülerde influenza ile ilgili sonuçları azalttığı gösterilmiştir 125) . İnfluenza virüsünün neden olduğu inflamasyon belirteçleri, brokoli filiz homojenatlarının tüketilmesinden sonra sigara içenlerde önemli ölçüde daha düşüktü ( 126) . Başka bir çalışmada, 14 gün boyunca günlük 100 μmol sülforafanın astımlılarda bronkoprotektif yanıtı iyileştirdiği gösterilmiştir 127) . Brokoli filiz özütü (100-200 g brokoli tüketimine eşdeğer doz) ayrıca insan deneklerde dizel egzoz parçacıklarına karşı nazal alerjik yanıtı azalttığı gösterilmiştir 128). Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan sigara içen kişilere dört hafta boyunca 25 veya 150 μmol sülforafan ağızdan uygulandığında, plasebo 129 ile karşılaştırıldığında enflamatuar belirteçlerde önemli bir değişiklik gözlenmedi . Bu sonuç, temel oksidatif stres ve inflamasyonun böyle bir hasta popülasyonunda zaten çok yüksek olması ve bir diyet ajanı tarafından geri döndürülemeyeceği gerçeğiyle ilişkili olabilir.

 

Sülforafan gıdalar

Sülforafan bakımından zengin yiyecekler arasında brokoli, su teresi, lahana, lahana, lahana yeşillikleri, brüksel lahanası, Çin lahanası, hardal yeşillikleri ve karnabahar gibi turpgillerden sebzeler bulunur 130) . Turpgillerden sebzelerde sülforafan, öncü glukozinolat glukorafanin 131 olarak bulunur . Turpgil bitkilerinin dokuları kesilerek, pişirilerek, dondurularak veya çiğnenerek işlendiğinde, turpgillerden sebzelerdeki glukorafanin ve mirosinaz adı verilen bir enzim birbirine maruz kalır, bu da glukorafanin üzerindeki glikoz parçasını çıkarır ve glukorafanini sülforafana hidrolize eder 132) . İnsan gastrointestinal mikrobiyomunda meydana gelen beta-tiyoglukosidazlar ayrıca öncü glukorafanini biyoaktif sülforafana dönüştürür 133) .

 

Sülforafan oluşumu için kritik bitki enzimi mirosinaz (tiyoglukosit glukohidrolaz) ve insan mide-bağırsak mikrobiyomu meydana gelen p-thioglucosidases olan 134) biyolojik olarak aktif sülforafan ön madde glukozinolat glukorafanine bağlıdır dönüştürmek. Bir insan mirosinaz homologu tarif edilmemiştir. Doğrudan uygulanan sülforafan, glukozinolat glukorafaninden çok daha yüksek biyoyararlanıma sahiptir 135), içsel lipofilikliklerini yansıtır, ancak daha da önemlisi, sindirilen glukozinolatların emilimden ve daha fazla metabolizmadan önce ilk önce izotiyosiyanatlara dönüştürülmesi ihtiyacını yansıtır. Çeşitli çalışmalarda oral biyoyararlanımı belirlemek için sülforafan ve sülforafan metabolitlerinin idrarla atılımının ölçümü rutin olarak kullanılmıştır. Katılımcılara sülforafan veya glukorafanin bakımından zengin içeceklerin uygulandığı randomize, çapraz bir klinik çalışmada, sülforafan bakımından zengin içecek alan katılımcıların, glukorafaninden zengin olanlara göre önemli ölçüde daha yüksek idrardan sülforafan metabolit atılım oranlarına sahip olduğu gözlenmiştir. içecek 136). Glukorafaninden zengin tatbik edilenlerin sadece% 5'i, sülforafan uygulandığında% 70'e kıyasla, sülforafan metabolitleri olarak geri kazanılmıştır. Egner ve meslektaşları 137) , sağlıklı Çinli yetişkinlerden oluşan bu kohortta, daha önce başkaları tarafından bildirilen bir bulgu olan sülforafanın üriner metabolitlerinin hızlı bir şekilde klirensi olduğunu gösterdi. Mirosinaz (ortalama izotiyosiyanat dozu ~ 201 μmol) ile hidrolize edilmiş 3 günlük brokoli filizi ekstresi ile beslenen dört sağlıklı gönüllü, hızlı izotiyosiyanat atılım oranları gösterdi (ortalama kümülatif 8 saatlik atılım ~ 117 μmol; verilen doz) 138) .

 

 

 

Diğerleri, taze brokoli filizlerinin tüketiminin, glukorafanin açısından zengin olduğunu iddia eden ancak mirosinaz içermeyen ticari bir diyet takviyesinin tüketiminin ardından elde edilenden önemli ölçüde daha yüksek plazma ve idrarda sülforafan konsantrasyonlarına yol açtığını göstermiştir 139) . Başka bir küçük klinik çalışmada, glukorafanin açısından zengin ancak mirosinaz içermeyen farklı bir ticari takviye, laboratuvarda hazırlanmış, dondurularak kurutulmuş brokoli filiz özütü 140 ile aynı ham farmakokinetik sağlamıştır., glukorafanin uygulamasında gözlemlenen kişiler arası değişkenliği gösterir. Benzer şekilde, yüksek mirosinaz aktivitesinin, düşük mirosinaz aktivitesine sahip ısı uygulanmış brokoli çiçekleri ile karşılaştırıldığında, sülforafanın daha yüksek biyoyararlanımına ve üriner sülforafan konjugatlarının biraz daha kısa atılım yarı ömürlerine (düşük aktivite için 3,1 saate kıyasla yüksek aktivite için 2,2 saat) karşılık geldiği gösterilmiştir. 141) .

 

Brokolinin mirosinaz içeren preparatlarının, mirosinaz içermeyenlere göre daha yüksek biyoyararlanıma sahip olduğu bulgusu, diğer çalışmalarla tekrarlanmıştır 142) . Taze brokoli filizlerinin, mirosinaz içermeyen glukozinolat bakımından zengin brokoli tozunun ve her ikisinin kombinasyonunun bir karşılaştırması, filizlerden en yüksek üriner sülforafan geri kazanımını, ardından kombinasyon ve sülforafan takviye tozunu vermiştir. 143). Bu çalışmada, idrarda ve plazmada sülforafan metabolitlerinin görülmesi, sülforafan takviyesi tozlarının tüketiminden sonra, muhtemelen aktif ve kolayca temin edilebilen, sindirilen mirosinaz eksikliği ve bağırsak mikrobiyomuna bağımlılık nedeniyle brokoli filizlerinin tüketimine kıyasla gecikmiştir. tedarik etmek için. Şaşırtıcı olmayan bir şekilde, brokoli ve diğer turpgillerden sebzeleri pişirme yöntemleri, izotiyosiyanatların oluşumu ve içeriği üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir. Taze brokoli, pişmiş brokoliye kıyasla yaklaşık 3 kat daha fazla izotiyosiyanat verir 144)Bu, turpgillerden sebzelerden sülforafan verilmesi için ısıdan kaçınarak endojen mirosinaz aktivitesinin muhafaza edilmesinin önemli bir düşünce olduğuna dair açık bir öneriye yol açar. Bu endişeler, Tang ve meslektaşları tarafından gözden geçirilen epidemiyolojik verilerle desteklenmektedir 145) .

 

Sülforafan takviyesi

Amerika Birleşik Devletleri'nde, hem brokoli hem de su teresi, diyet takviyesi kapsülleri formunda mevcuttur. Bu ürünlerin çoğu, randomize klinik çalışmalarda etkililik açısından test edilmemiştir veya biyoaktif içerik açısından izlenmemiştir ve bu nedenle, daha sağlam çalışma gerektiren araştırma veya üretim alanları sunmaktadır. Çoğu üretici, bu ürünlerin etiketlerinde doğrudan sağlık veya hastalık tedavisi iddialarında bulunmazken, bazıları bunu açıkça yapıyor. Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) geçtiğimiz günlerde kanseri önleyici ve tedavi edici özellikleri olduğunu iddia eden takviyeler üreten şirketlere bir dizi uyarı yayınladı 146). Brokoli ve su teresi takviyeleri üzerinde bulunan yaygın ifadeler arasında, detoksifikasyonu desteklediği iddiaları yer alıyor - bu, esasen bu bitkiler ve biyoaktif maddeleri üzerindeki daha geniş araştırma grubundan elde edilen bir bulgu ve mutlaka ilgili ürünlerin doğrudan test edilmesiyle değil. Bu nedenle, yalnızca bu ürünler üzerinde titiz bilimsel deneyler yapmak değil, aynı zamanda insanların neyi, nasıl ve ne zaman tüketeceklerini bilmeleri için halkın farkındalığını artırmak da önemlidir.

 

Sülforafan iletimi ile ilgili bazı zorlukların üstesinden gelmek için ilerlemeler kaydedilmiştir. Daha düşük veya daha yüksek sülforafan konsantrasyonlarına yol açabilecek müstahzarlar veya bireylerdeki mirosinaz aktivitesindeki değişkenliği (veya eksikliği) hesaba katmak için, hem glukorafanin hem de aktif mirosinaz içeren tabletler üretilmiş ve ABD'de ve uluslararası olarak satılmıştır. Ek olarak, daha yüksek glukorafanin içeriği üreten turpgillerden mahsuller seçilebilir ve bu alanda gelişen teknolojiler, bakterilerin belirli hücreleri bağlamak ve hedeflenen bir kemoprevansiyon yaklaşımında mirosinaz salgılamak için nasıl tasarlanabileceğini değerlendiriyor 147). Yakın zamanda yapılan bir çalışma, bir alfa-siklodekstrin inklüzyon sülforafan preparasyonunun veriliş verimliliğini ticari bir sülforafandan zengin besin takviyesi ile karşılaştırmıştır 148) .

 

Sülforafan dozajı

Mevcut araştırmalara göre, brokoli filizi ve tohum ekstraktları için tipik dozaj, bölünmüş dozlarda günlük 50-100 mg sülforafan glukozinolattır (glukorafanin ) .

 

Sulforaphane yan etkileri

Sülforafanın belirli hücrelere olan toksisitesinden dolayı, sülforafanın ( 150) klinik güvenliğini değerlendirmek büyük önem taşımaktadır . Bazı araştırmacılar, akut toksisite analizlerinde sülforafanı test etmişlerdir. Gece boyunca aç kaldıktan sonra 48 fareye 400, 300, 225, 168.8 ve 126.6 mg / kg'da (her grupta 8) beş farklı dozda sülforafan verildi ve uygulamadan sonra herhangi bir ciddi etki veya ölüm dikkatle gözlemlendi. 14 gün sonra 126.6 mg / kg sülforafan ile tedavi edilen sekiz farenin tümü, tedavi sırasında hayatta kaldı. Bununla birlikte, 400, 300, 225 veya 168.8 mg / kg sülforafan ile tedavi edilen sekiz, yedi, dört veya iki hayvan, dozlamadan sonraki 24 saat içinde öldü 151). Ek olarak 225 veya 168.8 mg / kg sülforafan ile tedavi edilen bir fare 48 saat içinde öldü. 126.6 mg / kg sülforafan grubu için, uyku düzenlerinde, davranış kalıplarında, kürkte, deride, gözlerde, mukozalarda, titreme veya tükürük salgısında hiçbir fiziksel veya anormal değişiklik gözlenmedi 152) . Başka bir çalışmada, bilim adamları lenfoma hücrelerini çıplak fare ksenograftlarına implante ettiler ve bunlara haftada iki kez her seferinde 100 mg / kg olmak üzere sülforafan uyguladılar. 10 gün sonra, kontrol grubuna kıyasla vücut ağırlığında önemli bir değişiklik olmamıştır, bu da sülforafanın daha az toksik olduğunu göstermektedir 153) . Bu nedenle, advers reaksiyonları azaltmada sülforafanın doza bağlı üstünlüğü, mevcut klinik öncesi araştırmalarda açıktır. Ek olarak, Li ve ark. 154)Sülforafanın, C57BL / 6J farelerinde artan bağırsak enflamatuar faktörleri ile bağlantılı hastalıkların patolojik sürecini açıkça sınırlayabildiğini göstermişlerdir. Hayvanlarda sülforafan uygulamasıyla indüklenen hiçbir görünür toksisite göstermediler.

 

İnsanlarda sülforafanın güvenliğini değerlendirmek için çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışma, brokoli filiz ekstrelerinin yedi gün boyunca 25 ve 100 μmol glukorafanin dozlarında önemli yan etkilere sahip olmadığını gösterdi  155) . İki hafta boyunca günlük brokoli filiz infüzyonu tüketen 200 sağlıklı yetişkini içeren başka bir randomize, plasebo kontrollü çalışma (400 μmol veya yaklaşık 175 mg glukorafanin) hiçbir yan etki göstermedi 156) . Bir doz artırma güvenlik çalışmasında, 340 nmol'e kadar yüksek sülforafan dozları içeren brokoli filiz özleri, önkol derisine arka arkaya üç kez uygulanmıştır. Araştırmacılar herhangi bir yan etki olmaksızın biyopsi yapılan doku faz II enzim aktivitesinin önemli bir indüksiyon rapor 1