PQQ Nedir?

 

PQQ pirolokinolin kinonun kısaltmasıdır, aynı zamanda metoksatin olarak da adlandırılır, hayvan ve bitki dokularında yaygın olarak dağılan ve memelilerde vazgeçilmez bir besin olan bilinen güçlü bir antioksidan kofaktördür, çünkü PQQ yoksunluğu bu türlerde mitokondri ve mitokondriyal işlevi etkiler 1) . Kimyasal bir perspektiften, redoks döngüsünü ölçen tahliller, PQQ'nun C vitamini (askorbik asit) 2 gibi diğer kinonlar ve enediollerden de 100-1000 kat daha verimli olduğunu göstermektedir . PQQ, bozulma veya polimerizasyon olmadan binlerce indirgeyici veya oksidatif döngüye maruz kalabilir 3). Kemirgenlerde beslenme çalışmaları, PQQ eksikliğinin büyüme bozukluğu, bağışıklık bozukluğu ve anormal üreme performansı dahil olmak üzere çeşitli sistemik yanıtlar sergilediğini ortaya çıkarmıştır 4) . PQQ şu anda bir vitamin olarak sınıflandırılmasa da, PQQ memelilerde önemli bir besin maddesi olarak gösterilmiştir. Son yıllarda PQQ, fizyolojik önemi ve farmakolojik etkileri nedeniyle büyük ilgi görüyor.

 

PQQ memelilerde biyosentezlenmiş birlikte, PQQ eser miktarlarda nanomolar seviyelerine pikomolardan insan ve sıçan dokularında bulunmuştur 5) , insan sütünde bulunan edilmiş ve özellikle de büyük miktarda ) 6 için, günlük gıdalar, de dahil olmak üzere sebzelerde varlığını , meyveler, çaylar ve etler 7) .

 

 

 

Pirolokinolin kinon (PQQ) bitkilerde, birçok basit ve tek hücreli ökaryotta (örneğin maya) ve belirli bakterilerde bulunan her yerde bulunan bir moleküldür. Yakın zamanda, rhizobacterium tarafından üretilen PQQ, önemli bir bitki büyüme faktörü olarak tanımlanmıştır 8) ve bitki kaynaklı gıdalarda olası bir PQQ kaynağıdır. Bu bağlamda, geniş bir bitki yelpazesinde her yerde bulunan PQQ varlığı, hayvan diyetlerinde nispeten sabit bir maruziyete yol açar. Daha da önemlisi, bitkilerden diyet alımından elde edilen PQQ seviyeleri, dokular için tipik olan PQQ konsantrasyonunu korumak için yeterlidir 9) . Pirolokinolin kinon (PQQ) çok sayıda fizyolojik ve biyokimyasal süreci etkiler ve hem bakterilerde hem de daha yüksek organizmalarda büyüme ve stres toleransı için faydalı olduğu tespit edilmiştir.10) . En önemlisi, beslenme çalışmaları, farelerde ve sıçanlarda PQQ eksikliğinin, büyüme bozukluğu, riskli bağışıklık tepkisi, anormal üreme performansı ve azaltılmış solunum bölümü 11 dahil olmak üzere çeşitli sistemik tepkiler sergilediğini ortaya çıkarmıştır . Ayrıca, 2003 yılında Kasahara ve Kato 12) , PQQ'nun B grubu vitaminlere yeni giren biri olarak nitelendirilebileceğini bildirdi. Bu yazarlar, maya geni, 2-aminoadipik asit redüktazın (LYS2) varsayılan bir fare homologunu (U26) klonladılar ve U26'nın, PQQ'ya bağımlı bir 2-aminoadipik 6- olarak hareket ederek diyet lizinin metabolik bozunmasına dahil olabileceğini öne sürdü semialdehit dehidrojenaz, çünkü U26, bakteriyel PQQ bağımlı dehidrojenazlar arasında korunan varsayılan PQQ bağlama motifini içerdiğinden 13). Bununla birlikte, bir memeli vitaminine ilişkin iddialar sorgulanmıştır çünkü bir memeli PQQ bağımlı enziminin varlığına dair kesin kanıtlar eksiktir 14) . Şu anda PQQ'nun memelilerde önemli bir vitamin olup olmadığı konusunda tartışmalar devam etse de, PQQ'nun son on yılda insan sağlığına faydalı olabilecek çok çeşitli fizyolojik özelliklere sahip olduğu keşfedilmiştir.

 

 

 

Şekil 1. Pirolokinolin kinon kimyasal yapısı

 

PQQ kimyasal yapısı

PQQ (4,5-dihidro-4,5-diokso-1H-pirolo [2,3-f] kinolin-2,7,9-trikarboksilik asit), pirolokinolinkinole geri dönüşümlü olarak indirgenebilen redoks aktif bir o-kinondur veya PQQH2 (4,5-dihidroksi-1H-pirrolo [2,3-f] kinolin-2,7,9-trikarboksilik asit) bir yarıkinon ara ürününden (Şekil 1) 15) . PQQ'nun bir dizi organik substrattan moleküler oksijene (O2) etkili bir elektron transfer katalizörü olarak kararlı bir şekilde hareket ederek kinoprotein model reaksiyonları oluşturduğu gösterilmiştir. Askorbat, NADPH ve glutatyon gibi tiyol bileşiklerinin varlığında, PQQ, PQQH2 (pirolokinolinokinol) 16 oluşturmak için iki elektronlu bir indirgeme geçirir )

 

 

. Daha sonra, üretilen PQQH2, kendiliğinden veya enzimatik olarak hidrojen peroksite (H2O2) 17) dönüşen iki eşdeğer O2'nin (oksijen) süper oksit anyonuna (O 2 - ) indirgenmesi yoluyla orijinal kinona oksitlenir . PQQ'nun sürekli redoks döngüsünü katalize etme kabiliyetine sahip olması dikkat çekicidir, böylece pikomol miktarları PQQ, mikromolar miktarlarda ürün 18 üretebilir . Bu arada, PQQ, belirli koşullar altında redoks döngüsü yoluyla süper oksit anyon (O 2 - ) ve H2O2 gibi reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumu ile pro-oksidan eylemler uygulayabilir ve oksidasyon dahil oksidatif protein modifikasyonlarını indükleyebilir. sisteinil tiyoller 19). PQQ ayrıca aerobik koşullar altında Schiff bazı oluşumu yoluyla elastin ve kollajendeki lizin kalıntılarının epsilon-amino grubu dahil olmak üzere birincil aminlerin oksidasyonunu katalize eder 20) . Cu2 + mevcudiyetinde PQQ tarafından elastin oksidasyonu, 2-aminoadipik semialdehit kalıntılarının ve sonuçta türetilmiş kovalent çapraz bağlarının oluşumuyla sonuçlanır. Öte yandan PQQ, biyolojik numunelerde imidazolopirolokinolin kinon gibi imidazol türevleri oluşturmak için amino asitlerle kolayca reaksiyona girer ve bu türevler bazı durumlarda biyolojik olarak aktiftir 21). Şekil 2'de gösterilen protonlanmış PQQ formu, suda sadece hafifçe çözünür ve PQQ'nun trikarboksilik asidi, nötr pH'lı suda ayrışır. Bu nedenle, PQQ disodyum tuzu (PQQ Na2), su içinde yüksek çözünürlüğü nedeniyle genellikle çeşitli incelemelerde kullanılır. PQQ Na2'nin (Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc.'in (Tokyo, Japonya) bir ticari markası olan BioPQQ ™ olarak ticari olarak temin edilebilir) atomik geometrisi, PQQ Na2 tri-hidrat olarak tek kristalli X-ışını yapı analizi kullanılarak çözüldü 22) . PQQ disodyum tuzu (PQQ Na2), serbest biçimli PQQ ile karşılaştırıldığında çeşitli deneylere uygulamada bir avantaja sahiptir, çünkü suda çözünür özelliği 23 sayesinde kolaylıkla işlenebilir .

 

Şekil 2. PQQ redoks reaksiyonu

 

Pirolokinolin kinon redoks reaksiyonu

Dipnot: PQQH2 = pirrolokinolinkinol (4,5-dihidroksi-1H-pirrolo [2,3-f] kinolin-2,7,9-trikarboksilik asit)

 

[Kaynak 24) ]

PQQ sağlık yararları

PQQ, anti-inflamatuar 25) , büyümeyi destekleyen 26) , anti-oksidatif 27) , anti-kanser ve anti-aging etkileri 28) uygulayan çok işlevli bir biyo-ajandır . PQQ'nun çok çeşitli genleri, özellikle mitokondri ile ilgili işlevlerle ilgili olanları etkilediği gösterilmiştir. Önemli olarak, redoks aktivitesi nedeniyle PQQ, NAD + oluşturmak ve hücrelerde NAD + bağımlı metabolik yanıtı artırmak için indirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotidi (NADH) oksitleyebilir 29) . Yerleşik PQQ etkilerinin çoğu, serin 133 30'da siklik AMP yanıt elemanı bağlayıcı proteinin (CREB) fosforilasyonu yoluyla peroksizom proliferatör ile aktive edilen reseptör gama ko-aktivatör 1α'nın (PGC-1α) uyarılmasıyla ilişkilendirilmiştir.. PGC-1a hedef genlerinin transkripsiyonel regülasyonu, transkripsiyon faktörü aracılı gen ekspresyonunun birlikte aktivasyonunun yanı sıra, yeni oluşan transkript 31'in alternatif birleştirmesinin modülasyonunu içerir . PGC-1α'nın insülin direnci ve tip 2 diyabetin patogenezindeki düzenleyici etkileri, farklı hayvan modellerinde ortaya çıkmıştır ve lipoliz ve lipogenezi kontrol eden çok sayıda genin modülasyonu ile ilişkilendirilmiştir 32) . Benzer şekilde, PQQ takviyesi, obez farelerin yavrularında metabolik esnekliği artırdı, eşzamanlı olarak karaciğer lipid bileşimini lipotoksik havuzlarda (yani CER ve sfingomiyelin 33) bir düşüş ile TAG içeriğine doğru kaydırdı .

 

Anti-oksidatif etki

PQQ, NADPH, sodyum borohidrit, glutatyon veya sistein gibi indirgeme ajanları ile reaksiyona girerek kolayca PQQH2'ye (pirolokinolinkinol) indirgenir. Birkaç in vitro çalışma, indirgenmiş PQQ formunun (PQQH2 veya pirolokinolinkinol) anti-oksidatif kapasite 34 sergilediğini göstermiştir . PQQH2'nin aroksil radikal temizleme aktivitesi, en aktif suda çözünür antioksidan olarak bilinen C vitaminiinkinden 7,4 kat daha yüksekti 35)

 

 

. PQQH2'nin tekli oksijen söndürme aktivitesinin, C vitamini 36'ninkinden 6,3 kat daha yüksek olduğu bulunmuştur ) . İlginç bir şekilde, PQQH2, tekli oksijen söndürme reaksiyonlarında katalizör olarak çalışır. Ayrıca, PQQH2'nin iki a-tokoferoksil radikal molekülünü hızlı bir şekilde a-tokoferol 37'ye dönüştürebildiği açıklığa kavuşturulmuştur . Bu sonuçlar, a-tokoferoksil radikallerinin pro-oksidan etkisinin, PQQH2'nin bir arada bulunması ile bastırıldığını göstermektedir.

 

Kültürlenmiş hücrelerin kullanıldığı deneylerde, PQQ disodyum tuzunun (PQQ Na2) oksidatif stresin neden olduğu nöronal ölümü engellediği bildirilmiştir 38) . PQQ'nun dopaminerjik nöroblastoma hücre hattı SH-SY5Y ve birincil fare nöronlarının 6-hidroksidopamin (6-OHDA) ile indüklenen hücre ölümünü önlediği ve önleyici etkisinin C vitamini ve E 39'dan daha güçlü olduğu gösterilmiştir . 6-OHDA, mitokondri kompleksi I'i tehlikeye atan ve süper oksit anyonu (O 2 - ), hidroksil radikalleri ve H2O2 gibi ROS üretimiyle sonuçlanan iyi bilinen bir nörotoksindir . H2O2 40) kullanılarak yapılan deneyde de benzer sonuçlar elde edilmiştir . Ayrıca, kardiyovasküler gibi in vivo sıçan modellerinde iskemi hasarında belirgin düşüşler bulunur.41) veya serebral iskemi modelleri 42) . Açıklanan altta yatan mekanizmalar, PQQ'nun süper oksit anyonu (O 2 - ) temizleyerek bir antioksidan görevi görmesi ve mitokondriyi oksidatif stres kaynaklı hasardan koruduğu idi 43) .

 

İnsanlarda, tek doz PQQ disodyum tuzunu (PQQ Na2) (0.2 mg / kg vücut ağırlığı) takiben, lipid hidroperoksitlerden üretilen malondialdehit ile ölçülen tiyobarbitürik asit reaktif ürünleri (TBARS), çalışma 44) . Ek olarak, TBARS değerlerinin değişimi, PQQ Na2 için maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ile önemli ölçüde ilişkiliydi. Bu sonuçlar, PQQ'nun bir antioksidan olarak potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.

 

Büyümeyi teşvik eden aktivite

Hayvanlarda PQQ'yu bir kofaktör olarak kullanan hiçbir enzim tespit edilmemiş olsa da, PQQ'nun hayvanlarda normal büyüme ve gelişme için gerekli olduğu gösterilmiştir. PQQ, farelere ve sıçanlara verilen kimyasal olarak tanımlanmış bir diyetten çıkarıldığında, büyüme bozukluğu, immün disfonksiyon, azalmış üreme performansı ve azaltılmış solunum bölümü dahil olmak üzere çeşitli sistemik yanıtlar gözlenir 45) . PQQ'nun (300 ng / g diyetin üzerinde) oral yoldan takviyesi, üremeyi iyileştirir ve PQQ 46 içermeyen diyetlerden alınan yanıtla karşılaştırıldığında neonatal büyüme oranlarını artırır ) . Daha yakın zamanlarda, broyler civcivlerde PQQ disodyum tuzunun (PQQ Na2) diyetle takviye edilmesinin büyüme performansını, karkas verimini, bağışıklığı ve plazma durumunu iyileştirdiği gösterilmiştir 47). Bu nedenle, bu benzersiz bileşik, hayvanlarda önemli bir büyüme faktörü veya varsayılan temel besin maddesi olarak karakterize edilirken, PQQ'nun insan büyümesi ve gelişimi için besinsel faydaları hala bilinmemektedir. Hayvanlarda PQQ etkisinin ayrıntılı mekanizması hala belirsiz kalsa da, sürekli redoks döngüsü gerçekleştirme yeteneği, PQQ'nun bir kofaktör, redoks sinyal molekülü veya antioksidan olarak bir rol oynadığını düşündürmektedir.

 

Kültürlenmiş insan ve fare hücrelerinde, PQQ ayrıca kültür ortamına ( 48) eklendiğinde hücre proliferasyonunu teşvik etmek için potansiyel bir büyüme faktörü olarak işlev görür . PQQ, [3H] -timidinin, 3 nM kadar düşük konsantrasyonlarda PQQ içeren ortamda kültürlenen insan derisi fibroblastlarına dahil edilmesini artırır. Kumazawa vd. 49) , PQQ tedavisinin c-Ha-ras ile dönüştürülmüş NIH / 3T3 fare fibroblastlarında hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz 1 / 2'nin (ERK 1/2) aktivasyonunu uyardığını ve bunun da hücre proliferasyonunun artmasına neden olduğunu gözlemlemişlerdir. Mitojenle aktive olan protein kinazlardan biri olan ERK, ras sinyal yolundaki transkripsiyonu aktive eder ve hücre proliferasyonu ve hayatta kalmasında çok önemli bir rol oynar 50). Sıralı fosforilasyon ile bu sinyal transdüksiyonu genellikle peptit büyüme faktörlerinin reseptör tirozin kinazlara (RTK'ler) bağlanmasıyla başlatılır. Son zamanlarda, PQQ'nun ayrıca 10 nM'nin üzerindeki konsantrasyonlarda insan epitel A431 hücrelerinin proliferasyonunu önemli ölçüde artırdığı gösterilmiştir51 ). Ayrıca, PQQ'nun, ErbB ailesinin bir RTK'sı olan epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) aktivasyonunu (tirozin otofosforilasyon) ve liganddan bağımsız bir şekilde aşağı akış hedefi ERK 1 / 2'yi indüklediği bulunmuştur. EGF'nin bağlanması yoluyla EGFR fosforilasyonuna eşlik eden ERK yolağının aktivasyonu, epitel hücrelerinin proliferasyonunda önemli bir rol oynar. Öte yandan, EGFR sinyallemesi, aktive EGFR'nin tirozin defosforilasyonunu katalize eden protein tirozin fosfataz 1B (PTP1B) tarafından negatif olarak düzenlenir ve PTP1B'nin inhibisyonunun, EGFR 52'nin liganddan bağımsız bir aktivasyonunu uyandırdığı bildirilmiştir ). Son bulgular ayrıca, PTP1B aktivitesinin, katalitik merkezde ( 53) son derece reaktif bir sistein kalıntısının oksidasyonu ve alkilasyonu gibi translasyon sonrası modifikasyonla modüle edildiğini göstermektedir ) . Bu gerçekler temelinde, bazı bilim adamları, PQQ'nun, redoks döngüsü sırasında üretilen H2O2 tarafından katalitik sisteinil tiyolün oksidasyonu yoluyla PTP1B'yi inhibe ettiğini ve böylece EGFR'nin liganddan bağımsız aktivasyonunu indüklediğini açıkladılar. PTP1B, insülin reseptörü (IR), 47) insülin benzeri büyüme faktörü-I reseptörü 54) , trombositten türetilmiş büyüme faktörü reseptörü 55) , vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü 56) ve sinir dahil RTK'leri defosforile etmek için substrata özgü bir yeteneğe sahiptir büyüme faktörü reseptörü 57), çoklu büyüme faktörü ile aktive edilen sinyal yollarının modülasyonunu ima eder. Bu nedenle, verilerimiz, PQQ tarafından redoks döngüsü yoluyla PTP1B'nin inhibisyonunun, güçlendirilmiş RTK aracılı sinyalleşme ve gen ekspresyonu yoluyla çeşitli fizyolojik etkileri indükleyebileceğini ve büyüme faktörü benzeri bir etki uygulayabileceğini göstermektedir.

 

Anti-diyabetik etkiler

Diyabetik popülasyonun% 90-95'ini oluşturan tip 2 diabetes mellitus, dünya çapında son on yıllarda hızla artmıştır ve retinopati, nefropati ve kardiyovasküler hastalık gibi tip 2 diyabetin ikincil komplikasyonlarıyla ilişkili morbidite ve mortalite de önemli ölçüde artmıştır. 58) . Tip 2 diyabet, mitokondriyal bozukluk ve periferik dokuların insülin direncinden ve pankreastan bozulmuş insülin salgılanmasından kaynaklanan kronik hiperglisemi ve dislipidemi ile karakterizedir 59). Mitokondri, metabolik homeostaz ve hücresel fonksiyon için gerekli olan sinyal iletimi yoluyla metabolik yolları düzenler. Son araştırmalar, diyabetik deneklerin mitokondriyal disfonksiyonunun diyet, fiziksel aktivite, uyku ve stres gibi yaşam tarzı faktörleriyle yakından ilişkili olduğunu göstermektedir 60) . Uzun süreli egzersiz ve diyet müdahalesi, en azından kısmen mitokondriyal eksikliği tersine çevirebilir ve tip 2 diyabetli hastalarda metabolik esnekliği ve insülin duyarlılığını iyileştirebilir 61) . Son zamanlarda, diyetsel PQQ takviyesinin mitokondriyal fonksiyonu ve biyogenezi arttırdığı ve farelerde ve sıçanlarda metabolik homeostazı iyileştirdiği ortaya çıkmıştır 62). Genç farelerde PQQ eksikliği plazma glukoz seviyesini artırır, hepatik mitokondriyal içeriği% 20-30 oranında azaltır ve mitokondriyal solunumu baskılar 63) . Benzer şekilde, PQQ'dan yoksun bir diyetle beslenen sıçanlar, daha düşük mitokondriyal içerik ve azalan enerji harcaması nedeniyle yüksek plazma lipit ve keton gövdeleri sergilemektedir 64) . Daha da önemlisi, PQQ takviyesi mitokondriyal değişiklikleri ve metabolik bozukluğu tersine çevirir ve diyabetik UCD-tip 2 diyabet sıçanlarında lipid profilini önemli ölçüde iyileştirir 65). Mekanik olarak, mitokondriyal biyogenez ve fonksiyon, transkripsiyonel koaktivatör, peroksizom proliferatör ile aktive edilen reseptör gama koaktivatör-1 alfa (PGC-1α), nükleer solunum faktörünün (NRF-1 ve NRF-2) aktivasyonu yoluyla uyarılır 66) . Transkripsiyon faktörü cAMP'ye yanıt veren element bağlayıcı protein (CREB), proksimal promotörde korunan bir CREB bağlama sahası aracılığıyla PGC-1α'nın transkripsiyonunu arttırır ve egzersiz veya açlık ile aktive edilir 67) . Aslında, fare Hepa 1-6 hepatositlerinin PQQ'ya maruz kalması, CREB transkripsiyonel aktiviteyi arttırarak ve mitokondriyal biyogenezi uyararak PGC-1α promoter aktivitesini yükseltir 68). PQQ maruziyeti ayrıca NRF-1 ve NRF-2 seviyelerini artırarak mitokondriyal transkripsiyon faktörü A'nın (Tfam) ve mitokondriyal gen ekspresyonunun yukarı regülasyonuna neden olur. Bununla birlikte, CREB-PGC-1α sinyal yolunun PQQ tarafından aktivasyonunun altında yatan moleküler mekanizma belirsizliğini korumaktadır.

 

Nöroproteksiyon ve beyin fonksiyonu

Nöropsikolojik durumun (RBANS) değerlendirilmesi için tekrarlanabilir pilin kullanıldığı, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışma, bir aile tarafından tanımlanan kendi kendine unutkanlık veya unutkanlık ile başvuran 50 ila 70 yaş arasındaki 65 Japon deneğin katılımıyla gerçekleştirildi. üye, meslektaş veya tanıdık 69) . Nöropsikolojik durum, Randolph tarafından Amerika Birleşik Devletleri'nde geliştirilen nöropsikolojik bir bataryadır 70). Nöropsikolojik batarya soruları, çeşitli beyin hastalığı komplikasyonları ile birlikte yüksek beyin fonksiyon bozukluklarının tekrar ve hızlı bir şekilde değerlendirilmesine izin verir. Nöropsikolojik durumun (RBANS) içeriği, nörobilişsel test paradigmalarının (anlık bellek, görsel-uzamsal / yapısal, dil, dikkat ve gecikmiş bellek) beş alt testinden oluşur. PQQ disodyum tuzu (PQQ Na2) (20 mg / gün) ve PQQ Na2 (20 mg / gün) + Koenzim Q10 (300 mg / gün) grupları zaman içinde önemli ölçüde daha iyi toplam puan göstermesine rağmen, zamanla benzer bir iyileşme görülmüştür. plasebo grubu. Sekizinci haftada anlık bellek puanlarındaki farklılıklar, PQQ Na2 + Koenzim Q10 grubunda plasebo grubuna göre önemli ölçüde daha iyiydi. Anlık belleğin analizi için, denekler başlangıç ​​toplam puanlarına göre iki alt gruba ayrıldı. Yüksek skorlu alt gruptaki gruplar arasında anlamlı bir fark olmamasına rağmen, düşük skorlu alt gruptaki PQQ Na2 + Koenzim Q10 grubu, 8. haftada ve 16. haftada plasebo grubuna göre anlamlı derecede daha iyi skor gösterdi. Bu bulgu, daha düşük nöropsikolojik statü (RBANS) puanlarına sahip bireylerin, PQQ disodyum tuzu (PQQ Na2) desteğine yanıt olarak, daha yüksek puanlı bireylere göre daha iyi bir iyileşme derecesi elde edebileceğini göstermektedir.

 

Başka bir klinik insan çalışmasının sonucu çok yakın zamanda bildirildi 71). 41 sağlıklı yaşlı denek ile PQQ disodyum tuzunun (PQQ Na2) bilişsel işlevler üzerindeki etkisini incelemek için randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışma yürütülmüştür. Deneklere, 12 hafta süreyle oral yoldan 20 mg PQQ Na2 / gün veya plasebo uygulandı. Bilişsel işlevler için Stroop ve ters Stroop testi90) ile seçici dikkat ve Touch M91 dizüstü bilgisayar tableti ile görsel-uzaysal bilişsel işlev değerlendirildi. Stroop testinde, PQQ Na2 grubu için Stroop girişim oranlarındaki değişiklik plasebo grubuna göre önemli ölçüde daha küçüktü. Touch M testinde, her grubu iki gruba ayıran tabakalaşma analizleri, puanın sadece PQQ Na2 grubunun alt grubunda anlamlı olarak arttığını göstermiştir (başlangıç ​​puanı <70).

 

Bilişsel işlevlerle ilgili olarak, PQQ disodyum tuzu (PQQ Na2) stres, yorgunluk ve uyku üzerindeki etkileri gösterir. On yedi yetişkin ve kadın denek, PQQ Na2'nin stres, yorgunluk, yaşam kalitesi ve uyku üzerindeki etkinliğini değerlendirmek için açık etiketli bir deneme kullanan bir klinik araştırmaya katıldı 72). Katılımcılar sekiz hafta boyunca günde 20 mg PQQ Na2 aldılar. Duygudurum Durumları Profili - Kısa Formundaki sonuçlar, PQQ Na2 takviyesini takiben altı canlılık, yorgunluk, gerginlik-kaygı, depresyon, öfke-düşmanlık ve kafa karışıklığı ölçümlerinin hepsinin, PQQ Na2 eklenmesinden önceki bu ölçümler için puanlarla karşılaştırıldığında önemli ölçüde iyileştiğini göstermiştir. . Oguri-Shirakawa-Azumi Uyku Envanteri'nin (Orta Yaşlı ve Yaşlı versiyonu) sonuçları, uyanma, uyku başlangıcı ve sürdürme ve uyku süresinde uyuşuklukta önemli iyileşme gösterdi. Doğrulama için, Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi Japonca versiyonu da uyku ile ilgili davranışta önemli gelişme gösterdi. Dahası, bu global skorlardaki değişiklikler, kortizol uyanma yanıtındaki değişikliklerle ilişkilendirildi, yani,

 

Son zamanlarda, PQQ Na2'nin insanlarda sağlık yararı üzerindeki etkisine ilişkin iki makale yayınlandı 73) . PQQ Na2, cilt koşullarının ve lipid metabolizmasının iyileştirilmesine yardımcı olur. PQQ Na2 sadece beyin fonksiyonlarının iyileştirilmesi için değil aynı zamanda çeşitli sağlık yararları için de faydalı olabilir. PQQ Na2'nin etkilerinin altında yatan mekanizmalar daha fazla açıklığa kavuşturulmalıdır.

 

PQQ gıdalar

PQQ'nun doğada her yerde yayıldığı ve fermente soya fasulyesi (natto), çay, yeşil biber, maydanoz, kivi meyvesi ve insan sütü 74 dahil olmak üzere çeşitli diyet kaynaklarında bulunduğu iyi bilinmektedir . PQQ için enstrümantal analizler ve biyoanalizler için çeşitli yöntemler geliştirilmiştir, ancak gıdalardaki PQQ içeriği farklı raporlarda değişiklik göstermektedir çünkü PQQ kimyasal olarak reaktiftir ve diğer besinlerle türevler veya yoğunlaşma ürünleri oluşturmaya eğilimlidir 75) . Kumazawa vd. 76)feniltrimetilamonyum hidroksit ile türetildikten sonra serbest PQQ için izotopik seyreltme ile gaz kromatografisi / kütle spektrometrisine (GC / MS) dayalı bir yöntem geliştirmiştir. Bu analitik yöntem kullanılarak sebzeler, meyveler ve çaylar dahil olmak üzere çeşitli gıdalardaki serbest PQQ seviyelerinin sıvı gıdalarda 3,7-61 ng / g ıslak ağırlık veya ng / mL aralığında olduğu belirlendi (aşağıdaki Tablo 1'e bakınız) ). Güvenilir bir sıvı kromatografi / elektrosprey-iyonizasyon tandem kütle spektrometresi (LC / MS / MS) yöntemi kullanılarak yapılan son PQQ analizleri, serbest PQQ'nun çeşitli gıda örneklerinde 0,19-7,02 ng / g taze ağırlık veya ng / mL aralığında mevcut olduğunu ortaya çıkarmıştır. sıvı gıdalarda 77) . Mevcut gıda bileşimi verilerine dayanarak, insanların günde 0.1-1.0 mg PQQ ve türevlerini tükettiği tahmin edilmektedir 78) .

 

Daha yüksek organizmalarda PQQ'nun biyosentezi gösterilmemiştir ve bu nedenle bitkiler ve hayvanlar da dahil olmak üzere bu organizmalardaki ana PQQ kaynağının mikroorganizmalardan türediğine inanılmaktadır. PQQ biyosentezinin ayrıntıları henüz çözümlenmemiştir, ancak çok sayıda bakteride korunan genlerin işlevleri temelinde varsayılan bir yol önerilmiştir 79) . PQQ üreten bakterilerin çoğu, bir operonda ( 80) altı gen (pqqABCDEF) içerir . Bu genler, PQQ olmayan bir üretici olan Escherichia coli'de ifade edilmiştir ve PQQ 81'in üretimine yol açmıştır ) . Bu genlerin her birinin genetik nakavt çalışmaları, altı gen ürününden dördünün (PqqA, PqqC, PqqD ve PqqE) PQQ üretimi için kesinlikle gerekli olduğunu göstermektedir 82). Her durumda, pqqA, PQQ biyogenezinde omurga görevi gören korunmuş bir glutamat ve tirozin içeren, tipik olarak 20-30 amino asit uzunluğunda küçük bir polipeptidi kodlar 83) . Glutamat ve tirozin, ara ürün 3a- (2-amino-2-karboksietil) -4,5-diokso-4,5,6,7,8,9-heksahidrokinolin-7,9-dikarboksilik oluşturmak için translasyon sonrası değişikliklere uğrar. asit (AHQQ) 84) . PqqC en belirgin olanıdır ve PQQ 85'i oluşturmak için AHQQ'nun sekiz elektron oksidasyonunu ve halka siklizasyonunu katalize ettiği gösterilmiştir ) . Çok sayıda bakteri hücre dışı olarak PQQ salgılar ve et suyu kültürünün mL'si başına mikrogram olarak belirtilir 86) . Öte yandan, insan bağırsak yolundaki yaygın bakteri türleri küçük PQQ sentezliyor gibi görünmektedir.87) ve dolayısıyla, diyetle alımın insan vücudundaki ana PQQ kaynağı olduğu görülmektedir.

 

Tablo 1. Gıdalardaki PQQ konsantrasyonları

 

PQQ gıdalar

[Kaynak  88) ]

PQQ dozajı

Tipik serbest PQQ maruziyetleriyle ilgili olarak, insanlar için miktarın günlük 100-400 μg arasında değiştiği tahmin edilmektedir 89) , bu sırasıyla biyotin ve folik asit için günlük beslenme önerileriyle yaklaşık aynıdır. Bununla birlikte, PQQ, amino asitler ( 90) ile etkileşim üzerine kolayca yoğuşma ürünleri oluşturur ve bu tür tahminlerin kesinliğini karmaşıklaştırır. Birincil yoğunlaştırma ürünleri, kimyasal yapının bir parçası olarak bağlı amino asit yan zincirlerine sahip imidazolopirrolo-kinolin ve imidazolopirolokinolin türevleridir. Örneğin, PQQ'nun sadece yaklaşık yüzde 15'i insan sütü gibi biyolojik sıvılarda serbest formda bulunurken, yüzde 85'i imidazolopirolo-kinolin (IPQ) ve türevleri 91 olarak mevcuttur). Bu nedenle, insanlar için PQQ türevlerine toplam maruziyetin günde 1-2 mg kadar olabileceğini varsaymak mantıksız değildir. Bu miktar, hayvan modellerinde büyüme ve sağlığın optimizasyonunu açıkça etkileyen aralıktadır 92) . İnsan sütü söz konusu olduğunda, PQQ 1-2 μg PQQ / g katı süt miktarına karşılık gelir ve bu da inek sütü için bildirilen PQQ konsantrasyonlarına benzer 93) . PQQ'nun kolayca emilmiş göründüğüne dikkat etmek önemlidir. Smidt ve arkadaşları 94) , 14C-PQQ'luk bir oral dozun ap-ebeveyn absorpsiyonunun, tok durumda yetişkin farelere uygulandığında yüzde 20-80 arasında değiştiğini belirledi. Yüzdeler, uygulamadan 24 saat sonra idrarda ve dokularda bulunan radyoaktivite miktarından tahmin edildi.

 

PQQ yan etkileri

2009'dan beri, PQQ disodyum tuzu (PQQ Na2) içeren diyet takviyeleri Amerika Birleşik Devletleri'nde ticarileştirilmiş ve herhangi bir yan etki bildirilmemiştir. Oral toksisite çalışmalarına gelince, 14 günlük bir ön çalışma ve 28 günlük tekrarlanan doz çalışması, akut çalışmalar ve 13 haftalık bir subkronik çalışma sıçanlarda gerçekleştirildi 95). Ortalama ölümcül doz, erkeklerde 1000-2000 mg PQQ Na2 / kg vücut ağırlığı ve dişi sıçanlarda 500-1000 mg PQQ Na2 / kg vücut ağırlığı idi. 14 günlük çalışmada, yüksek PQQ Na2 dozları, yalnızca dişi sıçanlarda ilişkili histopatoloji ile göreceli böbrek ağırlıklarında artışlara neden olurken, dişi hayvanlarda 28 günlük bir takip çalışması, idrar proteini ve kristallerinde artışlarla sonuçlanmıştır. Bu bulgular geri döndürülebilirdi ve iyileşme döneminde çözüldü. 13 haftalık çalışmada, seviyeler tarihsel kontrol aralığında olduğundan toksikolojik önemi olmadığı kabul edilen bir dizi klinik kimya bulgusu ve histopatolojik değişiklik kaydedildi, benzer sıklıkta meydana geldi. kontrol gruplarında veya sadece kontrol grubunda meydana geldi. Bu bulgulara dayanarak,96) . Yakın zamanda yapılan bir çalışma, sıçanlarda PQQ Na2'nin NOAEL'inin her iki cinsiyet için de 400 mg PQQ Na2 / kg vücut ağırlığı olarak kabul edildiğini bildirmiştir, test edilen en yüksek doz 97) .

 

Sıçanlarda tek doz oral toksisite testleri İyi Laboratuvar Uygulamasına uygun olarak yapılmıştır. Tek doz oral toksisite testleri, PQQ'nun yaklaşık öldürücü dozunun, sıçanların vücut ağırlığındaki 1.000 mg / kg'dan az, ancak 500 mg / kg'dan yüksek olduğunu göstermiştir. Test sıçanlarının ölüm sonrası patolojik incelemeleri, böbreğin PQQ'nun akut etkileri için ana hedef organ olduğunu göstermektedir. Kısmen, bu, PQQ'nun 11-12 mg / kg vücut ağırlığı dozunda sıçanlara intraperitoneal olarak uygulandığı daha önce yayınlanmış bir toksikoloji çalışmasının doğrulanmasıdır 98) . Renal tübüler hasar ve enflamasyon belirtileri gözlendi. Bununla birlikte, daha düşük dozlar kullanıldığında, hiçbir tedavi etkisi veya bariz patolojik belirti gözlenmedi 99). Benzer şekilde, PQQ'nun sıçanlara oral gavaj yoluyla uygulandığı (3, 20 veya 100 mg PQQ / kg vücut ağırlığı) 90 günlük tekrarlanan bir doz çalışmasında hiçbir yan etki gözlenmedi. Ayrıca, farelerde 250-2,000 mg PQQ / kg oral dozaj seviyelerinde, kırmızı kan hücrelerinde mikronükleus indüksiyonu için yapılan bir inceleme hiçbir etki göstermedi 100) . Son olarak, bir dizi genotoksisite testinin in vitro sonuçları (Ames, mikronükleus ve kromozomal aberasyon testleri) negatifti, yani PQQ klastojenik toksisiteye (kromozom kırılmaları, yeniden düzenlemeler ve kromozom sayısında değişiklikler) neden olmadı 101) .

 

Ek olarak, PQQ Na2'nin genotoksik potansiyeli, bir çekirdek dizi genotoksisite testinde ( 102) değerlendirildi . Bakteriyel mutasyon testinin (Ames testi) sonuçları negatifti. Çin hamsteri akciğer fibroblastlarında en yüksek dozda iki ayrı in vitro kromozomal aberasyon testinde zayıf pozitif sonuçlar elde edildi. İnsan periferik kan lenfositlerinde bir in vitro kromozomal aberasyon testinde test edildiğinde, hiçbir genotoksik aktivite kaydedilmedi. Farelerde in vivo mikronükleus deneyinde, 2000 mg / kg vücut ağırlığına kadar olan dozlarda PQQ Na2, kemik iliği eritrositlerinde in vivo genotoksik etkilerin ifade edilmediğini gösterdi. Bu sonuçlardan, PQQ'nun in vivo genotoksik aktiviteye sahip olmadığı sonucuna varıldı.

 

Birkaç insan kullanımı patenti 103) , 104) için hazırlık amacıyla insanlarda plasebo kontrollü, çift kör bir güvenlik araştırması yapılmıştır . PQQ, bir PQQ takviyesi veya bir plasebo verilen sağlıklı yetişkinlerden oluşan iki gruba (her biri 10) dört hafta boyunca 20 veya 60 mg / gün olarak uygulandı. Bu çalışmalar çift körleştirildi ve iki farklı ticari ilaç test tesisinde yürütüldü: Yeni İlaç Klinik Merkezi, Fukuhara Kliniği, Eniwa, Hokkaido, Japonya ve Cronova Co., Ltd., Suminoeku, Osaka, Japonya 105) , 106). Her iki dozda da standart klinik testlerde hiçbir yan etki gözlenmemiştir (örn., Glikoz, trigliseritler ve çeşitli lipoprotein fraksiyonları). Karaciğer toksisitesi için fonksiyonel testler de normaldi (örneğin, aspartat aminotransferaz ve serum glutamik oksaloasetik transaminaz). Günlük 60 mg PQQ'da, renal tübüler hasara duyarlı bir biyobelirteç olan idrar N-asetil-β-d-glukozaminidaz (NAG) aktivitesi miktarları da normal sınırlar içindeydi. N-asetil-glukozaminidaz, esas olarak renal tübüler hücrenin lizozomal fraksiyonunda bulunan renal hidrolitik bir enzimdir. Böbrek tübüler fonksiyonundaki anormal değişiklikler veya hasar, idrarda N-asetil-β-d-glukozaminidaz (NAG) yükselmesine neden olur 107) .

 

Özetle, birlikte ele alınan bu gözlemler, insanlar için günde 60 mg'a kadar veya hayvanlara beslenen diyetin kg'ı başına birkaç yüz mg'a varan miktarlarda PQQ tüketmekten kaynaklanan akut yan etkilere veya açık toksisiteye dair hiçbir kanıt olmadığını göstermektedir 108) .

 

PQQ özeti

Lipidemik ve glisemik kontrol, kardiyovasküler ve nörodejeneratif hastalıkların önlenmesi ve beyin fonksiyonlarının iyileştirilmesi ile ilgili PQQ takviyesinin potansiyel faydaları vardır. Son kanıtlar, PQQ'nun redoks aktivitesi, radikal temizleme aktivitesi ve hücre sinyal yollarının modülasyonu dahil olmak üzere farklı mekanizmalar yoluyla çeşitli sağlık yararları için faydalı olabileceğini göstermektedir. Son gözlemlere göre, PQQ oral uygulamada hiçbir toksisite ve genotoksisite göstermemektedir ve bu nedenle PQQ'nun oral takviyesi, sağlık durumunu iyileştirmek için umut verici bir yaklaşım olacaktır. Öte yandan, PQQ'nun etkisinin altında yatan kesin moleküler mekanizma tam olarak anlaşılmamıştır. PQQ'nun işlevini tanımlamaya yardımcı olan mekanik çalışmalar, insan sağlığı için daha fazla fayda sağlayabilir.