Nattokinaz Nedir?

 

Nattokinaz, güçlü bir fibrin bozucu aktiviteye sahip (fibrin kan pıhtısını parçalayan) güçlü bir kan pıhtısı çözücü proteindir (fibrinolitik veya antitrombotik serin proteaz ) . Nattokinaz, fibrin ve plazmin substratı doğrudan hidrolize ederek kan pıhtılarını parçalayabilir, endojen prourokinase'i ürokinaza (uPA) dönüştürür, PAI-1'i (plazminojen aktivatör inhibitörü-1) bozar ve fibrinolitik aktiviteyi destekleyen doku plazminojen aktivatörünü (t-PA) arttırır (Şekiller 2 ve 3)  2) . Kanama gibi çeşitli yan etkilere neden olabilen doku plazminojen aktivatörü (t-PA), ürokinaz (uPA) ve streprokinaz gibi yaygın fibrinolitik enzimlerin aksine, nattokinaz çok az veya hiç yan etki göstermez 3)düşük maliyetli ve uzun ömürlüdür ve kardiyovasküler hastalıkları tedavi etmek için bir ilaç olarak kullanılma potansiyeline sahiptir ve fonksiyonel bir gıda katkı maddesi olarak hizmet eder 4) . Çalışmalar ayrıca, oral bir nattokinaz uygulamasının bağırsak yolu tarafından absorbe edilebileceğini de göstermektedir 5). Nattokinaz, intraduodenal absorpsiyondan sonra güçlü fibrinolitik aktivite sergiler. Bu özellikler, nattokinazı kan pıhtıları ile savaşmak için kullanılabilen çok yönlü ve güçlü bir fibrinolitik enzim yapar. Şu anda, ticari nattokinaz ürünleri Japonya, Çin, Kore, Avustralya, Avrupa Birliği Ülkeleri, Kanada ve Amerika Birleşik Devletleri'nde ince kana gıda takviyesi olarak yaygın olarak kullanılmaktadır, kan pıhtılarını önlemekte ve kan dolaşımını iyileştirmektedir. Nattokinaz takviyeleri maliyeti ürünü kaynağına bağlı olarak da yaklaşık olarak ABD $ 0.3 $ 0.8 olan 400 mg, 200 günlük doz maliyeti ile, nispeten ucuz olan 6) .

 

Nattokinaz takviyesinin fibrinoliz ve antikoagülasyon belirteçlerini artırdığı ve insan deneklerde kan basıncını ve aterosklerozu düşürdüğü gösterilmiştir 7) . Ek olarak, hem hayvan hem de insan çalışmalarında, nattokinaz ayrıca bir antihipertansif 8) , anti-aterosklerotik 9) , lipid düşürücü 10) , antiplatelet veya antikoagülan 11) ve nöroprotektif etkilere  12) sahiptir . Nattokinazın tüm bu farmakolojik etkileri, kardiyovasküler hastalığın önlenmesi ve tedavisi ile ilgilidir 13) . Bu nedenle, kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi, tedavisi ve uzun süreli bakımı için yeni nesil bir ilaç olarak geliştirme potansiyeline sahiptir 14). Ayrıca, nattokinaz, ağızdan uygulanabilen, kanıtlanmış bir güvenlik profiline sahip, kullanımı ekonomik olan ve diğer farmasötik ürünlere göre belirgin avantajlar sağlayan doğal bir üründür 15) .

 

 

 

Nattokinaz, Japonya'da geleneksel bir gıda olarak tüketilen fermente bir soya fasulyesi ürünü olan Natto'yu üretmek için soya fasulyesinin fermantasyonu sırasında Bacillus subtilis bakterisi tarafından üretilir 16) . Natto, fibrinolitik bir mucize gıda olarak kabul edilir. 1980'de, Chicago Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde Japon araştırmacı olan Hiroyuki Sumi, natto'nun yapay fibrini çözebileceğini keşfetti 17) . Sumi ve ekibi 18) , natto'dan sadece fibrini değil, aynı zamanda bir plazmin substratı bozan bir enzim çıkardı. Bu romana fibrinolitik enzime "Nattokinaz" adını verdi.

 

Yeterince ele alınmayan bir anahtar soru, nattokinazın oral uygulamadan sonra kan dolaşımına emildiği mekanizma 19) . Oral doz olarak uygulanan nattokinazın biyoyararlanımını ve metabolizmasını gösteren ikna edici güncel veri yoktur. İlgili tek çalışma, sıçanlarda intraduodenal Nattokinaz uygulamasının 80 mg / kg dozunda plazmada fibrinojenin bozulmasına yol açtığını gösteren bir çalışmadır  20). Kullanılan nattokinazın sindirim mide sıvılarına maruz kalmadığı ve dozun farmakolojik açıdan yüksek olduğu unutulmamalıdır. Bu nedenle, verilerin alaka düzeyi sorgulanabilir. Nattokinazın farmakokinetiği üzerine yapılan son pilot çalışmalar, nattokinazın vücuda nasıl emildiği sorusuna bir cevap vermemiştir  21) . Farmakokinetik veriler oldukça tutarsızdır ve farmakodinamik aktivitelerle uyumsuzdur. Ero ve diğerleri  22)

 

 

nattokinazın, oral uygulamadan 13.3 saat sonra doruk konsantrasyon ile doğrudan kendi çalışmalarında ölçüldüğünü, diğer bir çalışmada ölçülen nattokinazın trombolitik aktivitesinin, oral doz uygulamasından 2 ila 4 saat sonra doruğa çıktığını iddia etti 23) . Bu veriler, yayınlanmış çalışmalardaki nattokinaz ölçümlerinin sağlam nattokinaz molekülüne ait olamayabileceğini ima etmektedir. O Nattokinaz gastrointestinal sistemde stabil olduğu kabul edilmiş olmasına rağmen 24) , daha doğrudan kanıt ikna ile, vücuda Nattokinaz emilim mekanizmasının kilit soruyu ele almak önemlidir. Aslında, birkaç grup, nattokinazın moleküler boyutunun, gastrointestinal sistem yoluyla oral emilim için genel olarak çok büyük olduğu düşünüldüğünü belirtmiştir. 25) . Nattokinazın, gastrointestinal sistemde kimyasal oksidasyona ve ardından inaktivasyona veya denatürasyona duyarlı olabileceği kabul edilmektedir  26) . Bu nedenle, nattokinazın farmakokinetiğini tam olarak anlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

 

Şekil 1. Nattokinaz kimyasal yapısı

 

Nattokinaz kimyasal yapısı

Şekil 2. Nattokinaz etki mekanizması

 

Nattokinaz etki mekanizması

Dipnotlar: Nattokinaz, fibrin ve plazmin substratı doğrudan hidrolize ederek kan pıhtılarını çözer. Endojen prourokinazı ürokinaza (uPA) dönüştürür. Aynı zamanda plazminojen aktivatör inhibitörünü (PAI-1) degrade eder ve doku plazminojen aktivatörü (t-PA) seviyesini artırır.

 

[Kaynak 27) ]

Şekil 3. Nattokinaz faydaları

 

Nattokinaz faydaları

Dipnot: Nattokinazın kardiyovasküler sağlık ve hastalıkla ilgili farmakolojik etkileri.

 

[Kaynak 28) ]

Nattokinaz ve serrapeptase

Serracor-NK (AST Enzymes), kapsül formunda ( 29) enterik kaplı serrapeptaz ve nattokinazdan oluşan tezgah üstü (OTC) bir takviyedir . Serratiopeptidase olarak da bilinen Serrapeptase, antiinflamatuar, antiemik ve analjezik ile Serratia bakterisinden türetilen bir proteolitik enzimdir 30) . Serrapeptaz (serratiopeptidaz) enziminin enterik kaplı oral formülasyonu, anti-enflamatuar ve anti-ödemik özellikleri nedeniyle cerrahi, ortopedi, kulak burun boğaz, jinekoloji ve diş hekimliği gibi çeşitli uzmanlık alanlarında yaygın olarak kullanılmaktadır 31) .

 

Serrapeptazın (serratiopeptidase) üç şekilde çalıştığı düşünülmektedir:

 

Antiinflamatuar : Serrapeptase (serratiopeptidase), dokulardaki sıvı miktarını azaltma, sıvıyı inceltme ve sıvının drenajını kolaylaştırarak şişmeyi azaltır. Ayrıca enzim aktivitesi yaralı bölgeyi çevreleyen ölü dokuyu çözerek iyileşmeyi hızlandırır 32) . Serrapeptaz (serratiopeptidaz) ayrıca enflamatuar hücreleri hedef inflamasyon bölgesine yönlendiren hücre yüzeyi adhezyon moleküllerini değiştirerek de hareket edebilir. Bu yapışma molekülleri, artrit ve diğer otoimmün hastalıkların gelişiminde önemli bir rol oynar 33) .

Analjezik : Serrapeptaz (serratiopeptidase), bradikinin gibi ağrıya neden olan aminlerin iltihaplı dokulardan salınmasını engelleyerek ağrıyı hafifletmeye yardımcı olabilir 34) .

Fibrinolitik / kazeinolitik: Serrapeptaz (serratiopeptidase), canlı dokuya zarar vermeden fibrin ve diğer ölü veya hasar görmüş dokuları parçalayarak hareket ettiği için aterosklerotik hastalıkta faydalı olabilir. Bu, kan pıhtılarının ve aterosklerotik plakların çözülmesini sağlayabilir 35) .

Serrapeptase, kardiyovasküler morbiditeyi önlemek için bir sağlık takviyesi olarak bile tanıtılmaktadır. Serrapeptaz (serratiopeptidase) için mevcut bilimsel kanıt, analjezik ve sağlık takviyesi olarak kullanımını desteklemek için yetersizdir 36) . Ortopedik, kulak burun boğaz ve diş hekimliği literatüründen birkaç küçük serrapeptaz (serratiopeptidaz) klinik çalışması, karpal tünel sendromu, artrit ve molar ekstraksiyon gibi durumlar için ağrı ve inflamasyonda iyileşmeler önermiştir. Serrapeptaz (serratiopeptidaz) ile yan etkileri detaylandıran raporlar az olmasına rağmen, pnömonit, eklem ağrıları ve dermatitin tümü oral preparatla bildirilmiştir  37). Serrapeptazın (serratiopeptidase) uzun vadeli güvenliği ile ilgili veriler eksiktir. Serrapeptazın (serratiopeptidaz) analjezik, anti-aterosklerotik etkinliği, güvenliği ve tolere edilebilirliği hakkında kanıta dayalı tavsiyelere ihtiyaç vardır 38) .

 

Adverse Drug Reactions serrapeptase (serratiopeptidase) 39) hakkında çok sayıda yayınlanmış rapor bulunmamaktadır . Mevcut olan tek bilgi ilaç şirketlerinin monografileridir. Serrapeptase (serratiopeptidase) yan etkiler Stevens-Johnson sendromu veya eritema multiforme, kas ağrıları ve eklem ağrıları, iştahsızlık, bulantı ve karın rahatsızlığı gibi mide bozuklukları, öksürük, nadiren pnömoniti aşırı durumlarda dermatit aralığı olabilir alerjik deri reaksiyonları dahil 40) ve pıhtılaşma anormallikleri.

 

 

 

Enzim aktivitesi birimler cinsinden ölçülür. Serrapeptase (serratiopeptidase) 10 mg, 20.000 ünite enzim aktivitesine eşittir.

 

Klinik çalışmalarda kullanılan ve ilaç monograflarında bahsedilen serrapeptaz (serratiopeptidase) dozu günde 10 mg ile 60 mg arasında değişmektedir. Serrapeptaz (serratiopeptidase), aç karnına veya yedikten en az iki saat sonra alınmalı ve Serratiopeptidase aldıktan sonra yaklaşık yarım saat boyunca yiyecek tüketilmemelidir. Spesifik endikasyonlar için önerilen serrapeptaz (serratiopeptidase) dozu, özellikle hiçbir yerde belirtilmemiştir.

 

Fibrinolitik aktiviteye sahip bir proteaz olan Nattokinaz, Bacillus subtilis 41) ' den türetildi  . Nattokinaz, şu anda mevcut olan trombolitik ajanlara bir alternatif olarak araştırılmaktadır ve bir iskemik hakaret ortamında beyni korumak için önerilmiştir 42) . İlginç bir şekilde, 2 ajan, serrapeptaz ve nattokinaz, Alzheimer hastalığı için bir sıçan modelinde birlikte çalışılmıştır 43) .

 

Nattokinaz gıda kaynakları

Fermente soya fasulyesi ürünü, natto, saflaştırılmış nattokinazın ( 44) elde edilmesi için ana kaynaktır . Thai thua nao 45) , Chinese douchi 46) ve Korean doen-jang 47) gibi diğer fermente edilmiş soya fasulyesi bazlı gıdalardan benzer bir enzim çıkarıldı .

 

Natto'nun hafif kokusu ve lifsi dokusu, yaygın bir gıda olarak kullanılmasının büyük bir dezavantajıdır. Japonya dışında, nattokinaz genellikle vejetaryenler için tipik olarak sebze bazlı malzemelerden yapılan kapsüllerde ağızdan tüketilir. Bununla birlikte, halihazırdaki nattokinaz ürünlerindeki safsızlıkların varlığı, bunların tromboz için terapötik ilaç olarak yaygın kullanımını engellemektedir. Mevcut nattokinaz ürünleri, tek bileşenli varlıklarda yüksek düzeyde saflık gerekliliği nedeniyle Federal İlaç İdaresi'nde (FDA) endişelere yol açmıştır. Bu nedenle, üretilen nattokinazın miktarlarını ve saflığını artırmak için rekombinant teknolojiler araştırılmıştır.

 

 

 

Soya fasulyesini natto yapmak için fermente etmenin geleneksel süreci basit ve anlaşılırdır ve evde kolaylıkla yapılabilir. Bacillus subtilis (natto), ticari olarak ve evde natto yapmak için kullanılan bir başlangıçtır. Bacillus subtilis (natto), aktiviteyi 6–12 pH'da koruyabilir ve 60 ° C'ye kadar yüksek sıcaklıklara dayanabilir 48). Mevcut ticari nattokinaz ürünlerinde bulunan Bacillus subtilis suşları, oda sıcaklığında en az altı ay süreyle canlılığı ve metabolik aktiviteyi koruyabilir. Pişmiş soya fasulyesi, Bacillus subtilis (natto) ile aşılanır ve bakteri tarafından üretilen ve glutamik asit polimerlerinden oluşan yapışkan ve viskoz bir madde ile kaplanana kadar en az 24 saat oda sıcaklığında fermente etmek için inkübe edilir. Ticari nattokinaz üretim uygulamaları, Bacillus subtilis (natto) tarafından üretilen nattokinaz verimini maksimize etmek için fermentasyon koşullarını optimize eder ve optimum sıcaklık, pH ve fermantasyon süresini içerir 49) . Gliserol, maya özütü, soya peptonu veya karides kabuğu tozu gibi çeşitli besinler, nattokinaz verimini artırma yetenekleri açısından incelenmiştir.50) . Beslemeli kesikli fermentasyon yöntemlerinde kullanılan optimum besleme stratejisi, yığın fermentasyon ( 51) ile elde edilen verimlere göre nattokinaz üretimini önemli ölçüde artırmıştır .

 

Basit fermentasyon işlemiyle karşılaştırıldığında, nattokinazın natto bulamacından aşağı akışta ekstraksiyonu ve saflaştırılması zordur ve verimsizdir. Organik bir çözücü ile homojenizasyon, proteinlerin tuzla uzaklaştırılması, protein iyon değişim kromatografisi ve diyaliz dahil olmak üzere birkaç adım gereklidir. Bu ilgili süreçlerden düşük nattokinaz aktivitesi geri kazanımı, araştırmacıları nattokinaz için daha ucuz, hızlı ve verimli teknikleri araştırmaya yöneltmiştir saflaştırma 52) . Garg ve Thorat 53)nattokinaz proteinini çökeltmek için t-butanol (1.5 x ham ekstrakte) ve amonyum sülfatı (% 30 w / v) birleştirerek nattokinazı saflaştırmak için üç fazlı bir bölümleme tekniği geliştirdi. Optimal pH (8.0) ve sıcaklık (37 ° C) kullanılarak istenen sonuçlar elde edildi. nattokinaz aktivitesi, bununla birlikte, farklı saflaştırma yöntemleri kullanıldığında değişir. Ayrıca, alerjenik bir reaksiyona ( 54) neden olandan, nihai üründe aşırı yan ürünlerin tutulması potansiyeli de vardır .

 

Nattokinaz faydaları

Nattokinaz, kalp ve kardiyovasküler hastalıkların tedavisi için güvenli, güçlü, düşük maliyetli ve tamamen doğal bir takviye olarak kabul edilir 55) . Hayvan 56) ve insan denemeleri 57) , nattokinazın kanı incelterek ve kan pıhtılarını çözerek dolaşım sistemine destek sağladığını göstermiştir. Köpeklere oral olarak dört nattokinaz kapsülü (2000 fibrinolitik ünite / kapsül) uygulandığında, ana bacak damarında kimyasal olarak indüklenen trombüs beş saat içinde tamamen çözüldü ve normal kan akışı geri yüklendi 58). Ortak karotid arterdeki bir sıçan tromboz modeli, nattokinaz ile tedavi edilen sıçanların arteriyel kan akışının% 62'sini geri kazandığını da göstermiştir. Nattokinaz, fibrinolitik ve fibrinolitik enzimler, plazmin veya elastazdan önemli ölçüde daha güçlü trombolitik aktivite sergiledi; bu, sıçan karotid arterindeki kan darbesinin sırasıyla% 15 ve% 0'ını geri kazandırmıştır 59) .

 

Nattokinazın hem oksidatif yaralanmanın aracılık ettiği arteriyel tromboz ( 60) hem de enflamasyon kaynaklı venal tromboz ( 61) üzerinde bir etkiye sahip olduğu bildirilmiştir . Yaralı arterlere demir klorür (FeCl3) uygulandığında oksidatif tromboz ve trombosit yapışması ile sonuçlandı. Nattokinaz ile tedaviden sonra trombüs oluşumu ve trombosit agregasyonu inhibe edildi. Nattokinazın etkileri, iyi bilinen kan inceltici aspirin 62'ye benzer . Genellikle kanamayı veya mide ülserini tetikleyen aspirinin aksine, nattokinaz herhangi bir yan etki olmaksızın kan akışını iyileştirir. Nattokinaz 63'ün etkisini incelemek için sıçan kuyruklarında karajenan kaynaklı inflamatuar trombi oluşumu kullanıldı.. Nattokinazın gavaj uygulamasından on iki saat sonra, kan örneklerinde daha yüksek seviyelerde fibrin bozunma ürün fragmanları ve d-dimer tespit edildi. Biyopsi analizi ile sıçan kuyruğunun kan damarlarında trombozda% 50'den fazla azalma gözlendi.

 

 

 

Yüksek faktör VII ve VIII seviyeleri, bu faktörlerin bir kan pıhtılaşma kademesini tetikleme potansiyeli nedeniyle daha yüksek kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkilidir. Bir insan denemesinde, üç gruba (sağlıklı gönüllüler, kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalar ve diyalize giren hastalar), günlük olarak iki kapsül nattokinaz (2000 fibrinolitik ünite / kapsül) oral olarak uygulandı. İki ay sonra tüm gruplarda faktör VII, faktör VIII ve fibrinojende anlamlı ve benzer bir düşüş gözlendi. İki aylık deneme sırasında hiçbir yan etki tespit edilmedi ve kalp atış hızı, vücut ağırlığı ve ürik asit seviyeleri sabit kaldı 64) .

 

Nattokinaz, trombi ve fibrini parçalama konusunda güçlü bir yeteneğe sahiptir. Tek bir nattokinaz dozunun bile, çapraz bağlı fibrin 65'in bölünmesi yoluyla fibrinoliz ile sonuçlandığı bildirilmiştir ) . Bu çalışmada, 12 sağlıklı, genç erkeğe rastgele tek bir Nattokinaz kapsülü (2000 fibrinolitik ünite) uygulandı 66). Nattokinaz kapsülün oral tüketiminden iki saat sonra kanlarındaki antitrombin konsantrasyonu önemli ölçüde artmıştır. Fibrin bozunma ürün fragmanları ve D-dimerler, sırasıyla nattokinaz uygulamasından dört ve altı saat sonra gözlendi ve faktör VIII aktivitesi, nattokinaz alımından dört saat sonra azaldı. Bu çalışmanın sonuçları, nattokinaz fibrinolizinde ve anti-pıhtılaşma aktivitesinde çok sayıda farklı yolun rol oynayabileceğini gösterdi.

 

Hem nattokinaz hem de lumbrokinaz (solucanlardan türetilmiştir), çoğu proteinden farklı olarak, midede yüksek asidik mide sıvılarına daha dirençlidir ve sindirim sisteminin sonraki bölümlerinde emilebilir. 1995 yılında, Fujita ve meslektaşları 67) nattokinazın fare bağırsak yolundan bozulmamış bir biçimde emilebileceğini ve plazma kan numunelerinde fibrinojenin bozunabileceğini gösterdiler. Daha sonra, 2013 yılında, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki bir araştırma ekibi, sağlıklı insanların serumunda tek bir oral nattokinaz dozu (2000 fibrinolitik ünite / 100 mg) bir kapsül 68) uygulandıktan sonra bozulmamış nattokinaz tespit etti.. Diğer çalışmalar da nattokinazın oral uygulamasının plazmadaki fibrinolitik aktiviteyi artırabildiğini göstermiştir. Nattokinazın sindirim sisteminden dolaşım sistemine taşındığı mekanizmanın hala açıklığa kavuşturulması gerekmektedir. Nattokinaz yüksek sıcaklığa (50 ° C) ve pH'a (10'a) direnebilir, bu da bu enzimin gastrointestinal kanalda bozulmadan kalmasına kesinlikle katkıda bulunur 69) .

 

Çalışmalar ayrıca, nattokinazın hipertansiyon 70) , felç 71) , Alzheimer hastalığı 72) ve ateroskleroz 73) gibi diğer hastalıkları iyileştirebileceğini göstermektedir . Nattokinazın aterotrombotik riski azaltmak ve aterosklerozun ilerlemesini yavaşlatmak ve aynı zamanda bilişsel gerilemeyi yavaşlatmak için potansiyeli şu anda bir Faz II klinik denemesinde 74 değerlendirilmektedir .

 

Nattokinaz, son zamanlarda kardiyovasküler hastalık için bir aday ilaç olarak popülerlik kazanmış olsa da, nattokinazın insanlarda klinik araştırmaları nispeten sınırlıdır. 1990 yılında yapılan ilk nattokinaz klinik çalışması, oral uygulamadan sonra sağlıklı deneklerde fibrinolitik aktivitesini değerlendirmeyi amaçlamıştır  75) . Bir başka Japonca çalışması 76)akut iskemik inmeli hastalarda inme ilerlemesinin önlenmesinde nattokinazın etkinliğini incelemiş ve oral uygulamadan sonra bu hastalarda açık yararlı etkiler göstermiştir. Tablo 1'de gösterildiği gibi, Nattokinaz veya natto ekstresinin kullanımını kapsayan 10'dan fazla yayınlanmış klinik çalışma bulunmamaktadır. Diğer ilgili nattokinaz klinik çalışmaları, Kuzey Amerika 77) ve Asya 78) ' deki hastalarda antihipertansif etkilerin araştırılmasını içerir . Diğer çalışmalar ayrıca anti-aterosklerotik 79) ve lipid düşürücü etkiler 80) , fibrinolitik aktivite ve pıhtılaşma üzerindeki etkiler 81) ve farmakokinetik 82) ve toksikoloji 83) içerir.insanlarda. Nattokinaz klinik çalışmalarının az sayıda olması, muhtemelen nattokinazın bir ilaç olarak kaydedilmediği, ancak bir besin takviyesi olarak kaydedilmediği ve bugüne kadar klinik kanıtların yeterince kesin olmadığı gerçeğiyle ilgilidir.

 

Tablo 1. Nattokinaz ile ilgili yayınlanmış klinik çalışmaların listesi

 

Yıl        Çalışma yeri   Çalışmanın boyutu     Klinik durum gözlemlendi       Bulguların özeti           Referanslar

1990    Japonya          12        Fibrinolitik aktivite       Günlük 3 kat nattokinaz oral uygulama, plazmada artmış fibrinolitik aktiviteye ve doku plazminojen aktivatörünün üretilmesine neden olmuştur.     Sumi ve diğerleri 84)

2004    Japonya          24        İskemik inme  Nattokinaz, akut iskemik inmeli hastalarda net bir nöroprotektif etki göstermiştir.    Shah ve arkadaşları 85)

2008    Kore    86        Yüksek tansiyon (hipertansiyon)       Nattokinaz takviyesi, hem sistolik hem de diyastolik kan basıncında bir azalmaya neden oldu Kim et al 86)

2009    Tayvan           45        Kan pıhtılaşma faktörleri        2 aylık nattokinaz tedavisi, fibrinojeni, faktör VII'yi ve ümit verici bir kardiyovasküler faydayı doğrulayan faktörü önemli ölçüde azalttı           Hsia ve arkadaşları 87)

2009    Tayvan           30        Hiperglisemi (yüksek kan şekeri)      Nattokinaz grubunda serum kolesterol, LDL-C (düşük yoğunluklu lipoprotein veya "kötü" kolesterol) ve HDL-C (yüksek yoğunluklu lipoprotein veya "iyi" kolesterol) değerlerinde azalma 8 haftalık tedaviden sonra (4000 fibrinolitik ünite) gözlendi , ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildi Wu ve arkadaşları 88)

2013    Amerika Birleşik Devletleri    11        Farmakokinetik          Nattokinaz, tek dozlamadan sonra doğrudan insan kanında ölçülebilir. Serum nattokinaz seviyeleri yaklaşık 13.3 saat ± 2.5 saatte zirve yaptı          Ero ve diğerleri 89)

2015    Japonya          12        Tromboliz ve antikoagülasyon           İnsanlarda tromboz ve kardiyovasküler hastalık riskini azaltmak için yararlı bir fibrinolitik / antikoagülan ajan olarak nattokinazı destekleyen, 2000 fibrinolitik birimlik tek bir dozun ardından nattokinaz uygulamasından 4 saat sonra kan fibrin / fibrinojen bozunma ürünleri (tromboliz ve antikoagülasyon profili) önemli ölçüde artmıştır.       Kurosawa ve diğerleri 90)

2016    Amerika Birleşik Devletleri    79        Hipertansiyon ve von Willebrand faktörü (vWF)      8 haftalık Nattokinaz tüketimi, hipertansif hastalarda kan basıncında faydalı değişikliklere yol açtı. Nattokinaz tüketen kadın popülasyonda von Willebrand faktöründe (vWF) bir azalma görüldü.         Jensen ve diğerleri 91)

2016    Amerika Birleşik Devletleri    11        Toksikoloji / toksisite  4 hafta süreyle 10 mg / kg / gün nattokinaz tüketimi, sağlıklı insan gönüllülerde iyi tolere edilmiştir, bu da nattokinazın oral tüketiminin düşük toksikolojik kaygıya sahip olduğunu düşündürmektedir.   Lampe ve İngilizce 92)

2017    Çin      76        Ateroskleroz ve hiperglisemi  Günlük nattokinaz tedavisi (26 hafta boyunca 6500 fibrinolitik ünite), ortak karotis arter-intima-media kalınlığını ve karotis plak boyutunu önemli ölçüde azaltarak aterosklerotik plakları olan hastalarda aterosklerozun ilerlemesini etkili bir şekilde bastırmıştır. Nattokinaz tedavisi hiperlipidemik hastalarda toplam kolesterolü, LDL-C'yi (düşük yoğunluklu lipoprotein veya "kötü" kolesterol), trigliseridi ve HDL-C'yi (yüksek yoğunluklu lipoprotein veya "iyi" kolesterolü) düşürdü       Ren vd 93)

Nattokinaz ve kan pıhtıları

1987'de nattokinaz keşfinden bu yana, çok sayıda laboratuvar ve insan çalışması, nattokinaz 94'ün güçlü fibrinolitik ve antitrombotik etkisini sürekli olarak rapor etmiştir . Nattokinazın trombolitik etkilerini in vitro ve hayvan modellerinde değerlendirmek için önemli miktarda çalışma yapılmıştır. Fujita ve ark. 95) bir sıçan modeli kullanarak nattokinazın ortak karotid arterde kimyasal olarak indüklenen trombüs üzerindeki etkisini inceledi ve nattokinazın trombüs çözünmesinde plazminden 4 kat daha güçlü olduğunu buldu. 2836 fibrinolitik ünite konsantrasyonunda, nattokinaz trombinin% 88'ini 6 saat içinde parçaladı 96)ve nattokinaz, in vivo olarak önemli profilaktik antitrombotik etkiler sergilemiştir. Nattokinazın tromboza karşı etkinliği, bir karragenanın neden olduğu kuyruk trombozu modelinde ( 97) doğrulanmıştır  . Pulmoner trombozlu farelerin hayatta kalma oranı, nattokinaz tarafından arttırıldı ve farelerde tromboz oluşumu, nattokinaz tarafından önemli ölçüde inhibe edildi, bu da önemli antitrombotik etkiler gösterdi  98) . Ek olarak, bir sıçan deneysel pulmoner tromboz modelinde, nattokinazın oral uygulaması trombüs sayısında ve plazma öglobulin liziz süresinde bir azalmaya ve ayrıca doku plazminojen aktivatöründe (tPA) bir artışa yol açarak, nattokinazın plazmayı aktive edebildiğini gösterir. fibrinoliz in vivo  99) . Omura ve diğerleri  100)ayrıca, esas olarak nattokinazdan oluşan saflaştırılmış bir protein tabakası olan NKCP'nin, heparininkine benzer olarak tanımladıkları hem fibrinolitik hem de antitrombotik etkilere sahip olduğunu bulmuştur. Sıçanlarda, Natto tedavisi, öglobulin parçalanma süresini kısalttı ve tedavi edilmeyen bir sıçan grubuna kıyasla kısmi tromboplastin süresini önemli ölçüde uzattı ( 101) .

 

Nattokinazın sadece fibrini doğrudan ve etkili bir şekilde bozmadığı, aynı zamanda plazmin 102 oluşumunda müteakip bir artışla tPA salımını da arttırdığı artık bilinmektedir . Plazminojen aktivatör inhibitörü 1 (PAI-1), tPA'nın birincil inhibitörüdür ve fibrinolitik kaskad 103'te fibrinolitik aktiviteyi düzenler  ) . Nattokinazın fibrinolitik etkisini gösterdiği mekanizmayı araştıran bir çalışmada, nattokinaz, PAI-1 104'ün bölünmesi ve inaktivasyonu yoluyla fibrinolizi arttırmıştır ) . Bu çalışmada 105)nattokinazın, aktif rekombinant prokaryotik PAI-1'i düşük moleküler ağırlıklı fragmanlara ayırdığı ve doku tipi plazminojen aktivatörü ile indüklenen fibrin pıhtı erimesini arttırdığı gösterilmiştir. PAI-1'in yokluğunda gözlemlenen artmış fibrinolitik aktivitenin, Nattokinaz 106 tarafından doğrudan fibrin çözünmesi yoluyla indüklendiği görülmüştür . Nattokinaz ayrıca, prourokinase'in ürokinaz 107'ye dönüştürülmesi yoluyla ürokinaz gibi pıhtı çözücü ajanların üretimini de arttırmıştır . Ayrıca, nattokinazın tromboksan oluşumunu bloke edebildiği ve kanamanın yan etkisini üretmeden trombosit agregasyonunun inhibisyonuna neden olduğu gösterilmiştir  108). Dolayısıyla, nattokinazın güçlü bir antitrombotik ajan olduğu bulundu ve trombüs oluşumunu azaltarak plak oluşumunun ilerlemesini yavaşlattı ve gelişen aterosklerotik lezyonları tersine çevirdi 109) .

 

İnsan çalışmalarından elde edilen veriler ayrıca güçlü ve ümit verici bir fibrinolitik ajan olarak Nattokinaz veya natto'yu güçlü bir şekilde desteklemektedir. Erken bir insan denemesinde, oral nattokinaz uygulamasının, plazma öglobülin liziz süresi ve tPA 110 üretimi ile gösterildiği gibi, plazmada fibrinolitik aktivitenin kademeli olarak artmasına neden olduğu gösterilmiştir  . Natto basilinin (100 mg / kg) sağlıklı yetişkin gönüllülere uygulanmasını takiben, öglobulin liziz süresi azaldı ve tPA aktivitesi önemli ölçüde arttı 111) . Açık etiketli, kendi kendini kontrol eden bir klinik çalışmada, Hsia ve arkadaşları 112)2 aylık uygulamadan sonra, fibrinojen, faktör VII ve faktör VIII seviyelerinin, nattokinaz uygulamasından gelecek vaat eden bir kardiyovasküler fayda anlamına gelecek şekilde önemli ölçüde azaldığını bulmuşlardır. 2000 fibrinolitik ünitede tek bir oral nattokinaz dozundan sonra bile, kandaki fibrin / fibrinojen bozunma ürün seviyeleri, nattokinaz uygulamasından 4 saat sonra önemli ölçüde artmıştır, bu da tromboliz ve antikoagülasyon profillerinin yükseldiğini doğrulamaktadır  113) . Hsia'nın çalışması 114) , insanlarda tromboz ve kardiyovasküler hastalık riskini azaltmak için faydalı bir fibrinolitik / antikoagülan ajan olarak nattokinazı destekledi.

 

Tromboz, iskemik kalp hastalığı, iskemik felç ve venöz tromboembolizmin altında yatan yaygın bir patolojidir 115) . Trombolitik / fibrinolitik tedavi miyokard enfarktüsü, serebral enfarktüs ve bazen masif pulmoner embolide kullanılmaktadır. Fibrinolitik tedavi, birçok durumda mortaliteyi azaltabilir. Sonuç olarak, bu tür tedavilerin kullanımı son yıllarda hızla artmıştır 116). Plazminojen aktivatörleri, streptokinaz ve anizoile edilmiş plazminojen streptokinaz-aktivatör kompleksi gibi yaygın olarak kullanılan ticari trombolitik ajanların tümü ciddi dezavantajlar ve yan etkilerle birlikte gelir. Bu trombolitik ilaçlar genellikle pahalıdır, intravenöz uygulamadan sonra kısa bir yarı ömre sahiptir ve fibrinoliz ve kanamanın kontrol edilemeyen hızlanmasına neden olur. Bu risklerin üstesinden gelmek için, trombolitik bozuklukların veya kardiyovasküler hastalığın tedavisi için nattokinaz gibi daha güvenli bir trombolitik ajana ihtiyaç vardır 117) .

 

Antiplatelet ve antikoagülan etkiler

Düşük doz aspirin (günlük 85-100 mg), güçlü bir antikoagülan ajan olarak, kalp krizi, felç ve aterotrombotik hastalıkların önlenmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Aspirin, trombosit karşıtı etkisini siklooksijenazı (COX) inhibe ederek ve ardından trombositlerde trombojenik tromboksan A2 (TXA2) sentezini azaltarak gösterir. Bununla birlikte, aspirinin uzun süreli kullanımı ciddi gastrointestinal yan etkiler ve kanamayla birlikte gelir  118) . Nattokinaz ve aspirinin antitrombosit etkilerini karşılaştıran bir çalışmada, nattokinazın mükemmel antitrombosit agregasyonu ve antitrombotik aktiviteler sergilediği, in vitro ve in vivo olarak, kolajenle aktive edilmiş trombositlerden tromboksan B2 oluşumunu inhibe ettiği gösterilmiştir 119) . Wang ve diğerleri 120)nattokinazın bir serebral iskemik modelde fibrinojen seviyelerini düşürdüğünü bulmuş ve buna aspirininkine benzer bir yolun aracılık ettiği sonucuna varmıştır. Natto, adenosin 5p difosfat ve kolajen 121'in neden olduğu trombosit agregasyonu üzerinde mükemmel bir inhibe edici etki gösterdi . Ek olarak, nattokinazın kırmızı kan hücresi agregasyonunu ve düşük kesme viskozitesini azaltarak in vitro hemoreolojik etkilere sahip olduğu bulunmuştur 122) .

 

Yukarıdaki verilerin tümü, nattokinazın, kan akışının iyileştirilmesi için herhangi bir belirgin yan etki olmaksızın iyi bir aday olabileceğini ve muhtemelen aspirinden daha üstün olabileceğini düşündürmektedir.

 

Anti-aterosklerotik ve lipid düşürücü etkiler

Birçok kardiyovasküler hastalığın paylaştığı altta yatan patolojik değişiklik, kalp hastalığı ve inmenin birincil nedeni olan aterosklerozdur  123) . Bu nedenle, anti-aterosklerotik etkilere sahip ilaçların geniş klinik önemi olacaktır; ancak bu tür ilaçların elde edilmesi zordur. Nattokinaz, bu kadar umut verici anti-aterosklerotik ve lipid düşürücü etkilere sahip ilaçlardan biri gibi görünecektir.

 

Nattokinazı bir anti-aterosklerotik ajan olarak araştıran bir dizi hayvan çalışması, diyetle alınan natto ekstresi desteğinin, kontrol grubu 124 ile karşılaştırıldığında sıçanlarda intimal kalınlaşmayı baskıladığını göstermiştir  . Vasküler yaralanmadan sonra intimal kalınlaşmanın baskılanması, Nattokinaz 125'in artmış trombolitik aktivitelerine atfedilebilir  . Kontrol grubu ve hayvanların yaralanmadan 3 hafta önce natto ekstresi veya nattokinaz ile beslendiği natto ile beslenen grup arasında intimal kalınlaşmada çarpıcı bir fark vardı. Hem nattokinaz hem de natto özütü, endotel hasarı olan sıçanlarda intimal kalınlaşmayı baskıladı. Chang ve ark 126 olmasına rağmen )Natto özütünün, antioksidan ve antiapoptotik özelliklerine atfedilen sinerjik bir etki yoluyla intimal kalınlaşmayı bastırdığına inanılan başka bir çalışma, nattokinazın, lipid peroksidasyonunun azalmasına ve geliştirilmiş lipid metabolizmasına (düşük yoğunluklu lipoprotein [LDL'nin inhibisyonu) yol açan doğrudan antioksidan etkisiyle arteriyosklerozu önlediğini göstermiştir. veya "kötü" kolesterol] oksidasyonu) 127) . Kırmızı ginseng ile kombinasyon halinde kullanıldığında, nattokinazın hiperkolesterol diyetiyle beslenen tavşanlarda aortik plak alanını azalttığı bulunmuştur ( 128) .

 

Bir laboratuvarda yapılan yakın tarihli bir klinik çalışmada 129)Günlük nattokinaz takviyesi, aterosklerotik plakları olan hastalarda aterosklerozun ilerlemesini baskılamanın etkili bir yoluydu. 26 haftalık nattokinaz tedavisinin ardından, tedaviden önceki taban çizgisi ile karşılaştırıldığında, ortak karotis arter intima-media kalınlığında ve karotis plak boyutunda önemli bir azalma olmuştur. Karotis plak boyutu ve ommon karotis arter intima-media kalınlığı sırasıyla 0.25 ± 0.12 cm²'den 0.16 ± 0.10 cm²'ye ve 1.13 ± 0.12 mm'den 1.01 ± 0.11 mm'ye düşmüştür. Nattokinaz grubundaki azalma, simvastatin (günlük 20 mg doz) ile tedavi edilen gruptan daha önemliydi. Çalışma verileri, nattokinazın, aterosklerozu azaltmak için yaygın olarak kullanılan bir ilaç olan statinlere daha iyi bir alternatif olduğunu ve dahası,130).

 

Nattokinazın aterosklerozu baskıladığı temel mekanizmalar bilinmemektedir. İlk çalışmalar, nattokinazın trombolitik aktiviteleri arttırdığını göstermiştir  131) . Mevcut veriler, nattokinazın anti-aterosklerotik etkisinin, nattokinaz veya nattokinaz içeren natto özütünün antitrombotik, antikoagülan, antioksidan ve lipid düşürücü etkilerinin kombinasyonunun toplu etkilerinden kaynaklandığını göstermektedir 132) .

 

Anti-aterosklerotik etkilerine ek olarak, Nattokinaz veya natto ekstresi de lipidler üzerinde olumlu bir etkiye sahiptir. Nattokinaz içeren Nattokinaz veya natto ekstresi kullanılarak, çeşitli laboratuarlardan 133) yapılan çalışmalar , nattokinazın hipolipidemik bir etkiye sahip olduğunu ve hayvan modellerinde artmış serum trigliseridleri, toplam kolesterol ve LDL kolesterol ("kötü" kolesterol) seviyelerini önemli ölçüde azaltabildiğini doğruladı. Çalışmalarımız hiperlipidemili hastalarda nattokinaz tedavisinin (6500 fibrinolitik ünitede 26 hafta) toplam kolesterolü, LDL kolesterolü (“kötü” kolesterol) ve trigliseridleri düşürdüğünü bulmuştur. Ek olarak, nattokinaz, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyesini (HDL-C veya “iyi kolesterol) arttırdı  134) . Bununla birlikte, küçük bir pilot çalışmada Wu ve ark 135)4000 fibrinolitik ünite dozunda 8 haftalık tedaviyi takiben nattokinaz tedavi grubunda serum kolesterol, LDL-C ve HDL-C'de bir düşüş gözlemlemiş, ancak fark istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır. Wu ve arkadaşları ( 136) tarafından gözlemlenen serum lipid seviyesindeki önemsiz değişiklik, kullanılan nispeten düşük dozajlar ve daha kısa bir tedavi süresi ile ilişkili olabilir. Laboratuvar çalışmalarında kullanılan dozajlar göz önüne alındığında, hipolipidemik etkilerin oldukça yüksek olduğunu gösteren (örn., Xie ve ark.137) farelerinde günlük 90 ila 360 mg / kg, Wu ve ark. 138) günde 400 mg kullandı. nattokinazın lipid düşürücü etkisi muhtemelen nispeten daha yüksek doz veya daha uzun tedaviler gerektirir.

 

Yüksek tansiyon tedavisinde Nattokinaz

Natto'nun kan basıncını düşürerek kardiyovasküler hastalıklar üzerinde faydalı bir etkiye sahip olduğu gözlemlenmiştir. Bir in vitro çalışmada, natto'nun, renin-anjiyotensin sisteminde hipertansif bir peptid hormonu olan anjiyotensin II'nin üretiminden sorumlu anahtar bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ACE) baskılayan nispeten güçlü inhibitörler içerdiği bulundu 139) .

 

2008 yılında, Kim ve arkadaşları 140) prehipertansiyon veya aşama 1 hipertansiyon kişilerde kan basıncı ile ilgili Nattokinaz desteğinin etkilerini araştırmak için, ilk randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir deneme gerçekleştirilmiştir. Nattokinazın 8 hafta süreyle oral yoldan verilmesi, hem sistolik hem de diyastolik kan basıncında bir azalmaya yol açtı (net değişiklikler sırasıyla 5.55 ve −2.84 mm Hg idi). Sonuçlar, nattokinazın hipertansiyonun önlenmesi ve tedavisinde rol oynayabileceğini öne sürdü 141) . Yakın zamanda, Jensen ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışma 142)hipertansiyonu olan hastalarda 8 hafta süreyle nattokinaz tüketiminin kan basıncında faydalı değişiklikler ile ilişkili olduğunu ileri sürdü. Bu, nattokinaz uygulamasıyla spontan hipertansif sıçanlarda kan basıncının etkili bir şekilde azaldığını gösteren birkaç laboratuvar çalışmasıyla tutarlıdır 143) .

 

Nattokinazın hipertansif koşullarda kan basıncını düşürme mekanizması net değildir. Jensen ve arkadaşları  144) çalışmalarında hipertansif hastalarda kan basıncındaki düşüşün plazma renin aktivitesinden bağımsız olduğunu ve nattokinazın antihipertansif etkisinde ACE'nin rolünün biraz tartışmalı olduğunu bulmuşlardır. İnsanlarda yapılan çalışmalar, ACE konsantrasyonları hastalarda istatistiksel olarak anlamlı bir fark Nattokinaz tedavi görülmedi gösterdi, ancak 145) , hayvan modelleri kullanılarak başka çalışmalar önerilen Nattokinaz Antihipertansif etki eden enzimin, I-anjiyotensin dönüştürücü inhibisyonu ile ilişkili olduğunu 146). Kendiliğinden hipertansif sıçanların kullanıldığı bir çalışmada, nattokinaz ve parçaları farklı mekanizmalarla hipertansiyonu azaltmıştır 147) . Nattokinaz, plazmada fibrinojenin bölünmesi yoluyla kan basıncını düşürebilirken, nattokinaz fragmanları, sıçanlarda hipertansiyonu bastırmak için plazma anjiyotensin II düzeyinin yükselmesini potansiyel olarak engellemiştir 148) . Ibe ve arkadaşları, 149) natto'nun, spontan hipertansif sıçanlarda oral uygulamadan 4 saat sonra kan basıncını önemli ölçüde düşürdüğünü ve natto'nun ACE inhibisyonunun doza bağlı olduğunu bulmuşlardır. B subtilis ile fermente edilmiş güvercin bezelyesinden elde edilen Natto özleri ayrıca hipertansif sıçanlarda ACE inhibitör aktivitesini önemli ölçüde artırmıştır 150) .

 

Antihipertansif ilaçların uzun süreli kullanımıyla ilişkili önemli yan etkiler göz önüne alındığında ( 151) , nattokinaz, kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda hipertansiyonun yönetimi için umut verici bir alternatif olabilir. Bu nedenle, nattokinazın günlük kullanımı hipertansiyon tedavisi için başarılı bir strateji olabilir 152) .

 

Nöroprotektif etkiler

Nattokinaz, nötr pH ve normal vücut sıcaklığında amiloid fibrilleri indirgeme yeteneğine sahiptir, bu da Alzheimer hastalığı gibi amiloid ile ilişkili hastalıkların tedavisinde bir rol olduğunu düşündürür 153) . Nattokinazın amiloid ayrışma yeteneği, nattokinazın amiloid ile ilişkili bozukluklar için potansiyel bir ilaç adayı olduğunu ortaya koydu ve bu, hem in vivo hem de in vitro modelleri içeren yeni bir çalışmada doğrulandı 154) . Alzheimer hastalığının sıçan modelinde nattokinazın oral uygulaması, Alzheimer hastalığı yolağında spesifik faktörlerin modülasyonunda olumlu bir etki gösterdi  155). Kolşisinin zehirlenmesi ile indüklenen Alzheimer hastalığının bilişsel eksikliklerinin bir sıçan modelinde, nattokinaz içeren nano-nutrasötiklerin, bozulmuş öğrenme ve hafıza kapasitesini arttırdığı ve beta-amiloid ve BACE-1 aktivitesinin baskılanmasında etkili inhibitörler oldukları gösterilmiştir. Nattokinaz 156'nın nöroprotektif bir etkinliğini düşündürmektedir ) . Ahmed ve arkadaşları 157) , 360 fibrinolitik ünite / kg dozunda nattokinazın, tedavi edilmeyen bir gruba kıyasla Bcl-2 seviyelerinde önemli bir artışa eşlik eden kolinesteraz aktivitesini, TGF-β, IL-6 ve p53 seviyelerini önemli ölçüde azalttığını göstermiştir. Alzheimer hastalığı kontrol grubu. Verileri, nattokinazın nöroprotektif etkisinin proteolitik, anti-enflamatuar ve antiapoptotik etkilerinden kaynaklandığını ileri sürdü.

 

Nattokinazın akut iskemik inmeli hastalarda inme ilerlemesinin önlenmesindeki rolünü açıklayan erken klinik çalışmalardan birinde yazarlar, hastalarda açık bir nöroprotektif etki gösterdiler 158) . Nattokinazın nöroprotektif etkileri, bir fototrombotik inmeli fare modelinde gösterilmiştir. Ahn ve arkadaşları, 159) , iskemik beyindeki nöroprotektif etkinin, bir konferans özetinde bildirildiği gibi, nattokinaz tarafından trombosit agregasyonu ve trombüs oluşumunu inhibe ederek iyileştirilmiş kan akışı yoluyla indüklendiğini ileri sürdü. Nattokinazın oral alımının, fokal serebral iskemiye karşı nöroprotektif etkiler sağladığı da gösterilmiştir, bu da, artmış fibrinolitik aktivite yoluyla gerbillerde azalmış enfarktüs hacmi ile kanıtlanmıştır  160). Nattokinaz iskemik inme beyin korur mekanizma, Ji tarafından bir çalışma ile ilgili olarak ve diğerleri 161) Nattokinaz nöroprotektif etkisi, antiplatelet etkinliği, antiapoptotik etkisi, düz damar kaslarını gevşetici kabiliyeti, ve onun koruma ile ilgili olduğunu göstermiştir artan fibrinolitik aktivite ve spontan trombolizi kolaylaştırarak endotel hücreleri.

 

Kardiyovasküler sağlık, beyin sağlığı ile yakından bağlantılıdır. Kardiyovasküler hastalık risk faktörleri ile bilişsel gerileme insidansı ve Alzheimer hastalığı arasında güçlü bir nedensel ilişki vardır 162) . Bu nedenle, kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda kullanılan ilaçların nöroprotektif etkileri büyük bir potansiyele sahiptir ve hastaların genel sonucuna fayda sağlayacaktır. Son klinik öncesi çalışmalarda fokal iskemik inme üzerinde nöroprotektif etkiler gösteren 100'den fazla nöroprotektif ajana rağmen, hiçbirinin klinik çalışmalarda yararlı olduğu kanıtlanmamıştır 163) . Bu nedenle, iskemik kalp hastalığı ve felç gibi serebrovasküler hastalıkların yönetimi için kanıtlanmış nöroprotektif etkilere sahip daha etkili ilaçlara acilen ihtiyaç duyulmaktadır.

 

Nattokinaz dozajı

Nattokinaz için belirlenmiş etkili bir dozlama yoktur, ancak bazı çalışmalarda günde 3 defaya kadar alınan 100 mg (2.000 fibrinolitik üniteye [FU] eşdeğer) Nattokinaz kullanılmıştır. İskemik inme, peptik ülser ve pıhtılaşma bozuklukları olan hastalarda ve ayrıca ameliyat öncesi ve sonrası nattokinazdan kaçının.

 

Nattokinaz tehlikeleri

Hamilelik ve emzirme döneminde nattokinaz güvenliği ve etkinliği ile ilgili bilgiler eksiktir. İnsanlarda nattokinaz kullanımına yönelik potansiyel ilaç etkileşimleri ve kontrendikasyonları şu anda bilinmemektedir 164). Nattokinaz, antikoagülanlar ve antiplatelet ajanlarla kanama riskini artırabilecek farmakolojik etkilere sahiptir. Natto'daki yüksek K2 vitamini (menakinon) konsantrasyonları, warfarin ile uluslararası normalize oranı (INR) azaltabilir; Bu, üretim sürecinde K2 vitamini (menakinon) çıkarılmazsa, nattokinaz takviyeleri ile de ortaya çıkabilir. Nattokinazın etkisini değerlendiren küçük kısa süreli çalışmalar, hiçbir advers reaksiyon bildirmemiştir. İskemik inme öyküsü olan bir hastada akut serebellar kanama vaka raporuna göre teorik bir kanama riski vardır. Mekanik aort kapağı olan bir hastada varfarin yerine nattokinazın ikame edilmesinden sonra tromboz bildirilmiştir. Natto ile nadir görülen geç başlangıçlı anafilaksi vakaları poli (gama-glutamik asit) ile ilişkilendirilmiştir. nattokinaz takviyelerinde bulunabilen fermantasyon işleminin bir ürünü. Aynı anda aspirin ve nattokinaz (günde 400 mg) kullanan ve akut serebellar kanama (beynin serebellumunda kanama) yaşayan bir hasta bildirilmiştir.165) . Ek olarak, beyin manyetik rezonans görüntülerinde çoklu mikrokanamalar gösterildi, bu da nattokinazın, kanamaya eğilimli serebral mikroanjiyopatisi olan ve aynı anda aspirin kullanan hastalarda intraserebral kanama (beyin dokusu içinde kanama) riskini artırabileceğini düşündürdü  166) . Başka bir raporda, bir hasta yaklaşık bir yıl varfarin içermeyen nattokinaz kullanımından sonra mekanik bir kapakta bir kan pıhtısı (trombüs) geliştirdi ve başarılı bir tekrar kapak değişimi geçirdi  167) . Aynı anda birden fazla ilacın kullanımı kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda yaygındır. Bu nedenle, nattokinazın kardiyovasküler sistem üzerinde etkili olan diğer ilaçlarla olası olası etkileşimlerini açıklığa kavuşturmak özellikle önemlidir.

 

Serin proteazlar (ürokinaz ve doku-plazminojen aktivatörü [t-PA], plazminojen aktivatör inhibitörü 1 [PAI-1]), şu anda inme hastalar için klinik kullanımda, tümör büyümesi ve metastaz olarak sorumlu olduğu gerçeği göz önüne alındığında ) 168 , in vitro ve in vivo model sistemlerinde nattokinaz kullanımının potansiyel kanserojen etkilerini ve hücre invazivliği üzerindeki etkilerini değerlendirmek ve bu bileşik 169 ile bağlantılı herhangi bir kardiyotoksisitenin varlığını tespit etmek için çalışmalar tasarlamak gereklidir .

 

Nattokinaz yan etkileri

Nattokinazın güvenliği, kemirgenler ve insan gönüllüler üzerinde yapılan birkaç İyi Laboratuvar Uygulaması ile uyumlu çalışmalarda kapsamlı bir şekilde değerlendirilmiştir 170) . Nattokinazın in vitro mutajenik olmayan (genetik değişikliklere neden olmadığı) ve klastojenik olmadığı (kromozomal değişikliklere neden olmadığı) bulunmuştur ve farelerde 1000 mg / gün'e kadar dozlarda yapılan 28 günlük ve 90 günlük subkronik toksisite çalışmalarında herhangi bir yan etki gözlenmemiştir. insanlarda kullanılan normal dozdan 100 kat daha yüksek olan kg / gün. Gönüllü insanlarda, 28 gün boyunca günlük 10 mg / kg dozda 4 haftalık nattokinaz tüketiminin ardından hiçbir yan etki gözlenmedi  171). Nattokinaz tedavisini takiben Ames testinde, kemik iliği hücre mikronükleus testlerinde veya fare sperm anormalliği testlerinde hiçbir toksisite belirtisi gözlenmedi. Fu ve ark.172 ) tarafından yürütülen bir akut toksikoloji çalışmasında , 30 günlük bir süre boyunca 4 g / kg'a kadar günlük nattokinaz dozlarında hiçbir toksisite belirtisi gözlenmemiştir. Tüm bu veriler toplu olarak nattokinazın toksikolojik kaygıları çok az olan veya hiç olmayan güvenli bir ürün olduğunu doğrular.

 

Nattokinaz özeti

Özetle, geleneksel antitrombotik ve antihipertansif ilaçlarla karşılaştırıldığında, nattokinaz, yüksek güvenlik, düşük maliyet, basit üretim süreci, oral kullanılabilirlik ve uzun in vivo yarılanma ömrü ile karakterizedir 173). Bu nedenle, nattokinazın trombotik bozukluklar veya kardiyovasküler hastalıklar için yeni nesil bir ilaç olması beklenmektedir. İnsan deneyleri ve klinik çalışmalar, klinik ortamlarda nattokinazın klinik yararlarını göstermesine rağmen, hala bir takım sınırlamalar bulunmaktadır. Bununla birlikte, nattokinazın kardiyovasküler hastalık yönetiminde tPA, aspirin, varfarin veya daha yeni antikoagülanlara alternatif bir ilaç olarak olasılığını tam olarak incelemek için daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç vardır. Yakın gelecekte, kardiyovasküler hastalığı olan hastaların, tPA, antihipertansifler, statinler, aspirin ve warfarin dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalığın önlenmesi ve yönetimi için uygulanan birden fazla ilacı değiştirmek için yalnızca tek bir nattokinaz hapına ihtiyaç duyması mümkündür.

 

Nattokinazın, kardiyovasküler hastalıklar için bir ilaç veya ilaç adayı olarak daha geniş çapta kabul görmesi için aşılması gereken birkaç engel vardır ve bunlar, insanlarda nattokinazın emilimi ve metabolizmasına ilişkin farmakokinetik kanıtların oluşturulmasını ve Etkilenen hastalarda kardiyovasküler hastalığın önlenmesi, tedavisi ve yönetiminde yaygın olarak ve eşzamanlı olarak kullanılan nattokinaz ve diğer kardiyovasküler ilaçlar arasındaki potansiyel ilaç etkileşimlerini aydınlatmak