Telomeraz Nedir?

Telomeraz, telomer uzunluğunu koruyan bir ribonükleoprotein DNA polimeraz kompleksidir. Kompleks, telomeraz ters transkriptaz proteinini (insanlarda TERT veya hTERT) ve bir katalitik telomeraz RNA bileşenini (TERC) içerir 1). Telomeraz ters transkriptaz proteini (TERT), kromozomun telomerik ucunda DNA'nın tandem tekrarlarını tekrar tekrar sentezlemek için katalitik telomeraz RNA bileşeni (TERC) içindeki entegre RNA şablonu ile birleşir. Telomeraz aktivitesinin yokluğunda telomerler giderek kısalır. Telomeraz, çoğu ökaryotik hücrede replikatif potansiyeli korumak için ana düzenleyicidir. Bunu kromozom uçlarındaki telomer uzunluğunu kontrol ederek yapar. Telomeraz aktivitesinin yokluğunda telomerler giderek kısalır. Telomeraz ters transkriptaz proteininin (TERT) ekspresyonunun olmaması nedeniyle normal insan somatik hücrelerinin çoğunda telomeraz aktivitesi yoktur; katalitik telomeraz RNA bileşeni (TERC) genellikle mevcuttur. Telomeraz olmadan, telomer kısalması, sonunda hücrelerin büyümesini sınırlar, ya yaşlanma,2) . Telomeraz aktivitesi olmayan hücrelerde telomeraz ters transkriptazın (TERT) ekspresyonu, hücrelerin yaşlanmayı ve krizi atlamasına neden olur ve bu tür hücreler genellikle "ölümsüzleştirilmiş" olarak adlandırılır.

 

Telomeraz aktivitesinin seviyesi, yaşlanan hücre ve dokularda telomer uzunluğunun belirlenmesinde önemlidir. Telomeraz enzimi telomerleri uzatır ve böylece kromozom erozyonunu önler ve telomerazın insan kanserlerinin %85'inden fazlasında aktive olduğu bulunmuştur 3) . Telomeraz, malignite ile yakından ilişkili göründüğünden, telomerazın kanserin erken bir göstergesi ve çoğu kanserde ortak olan yeni bir terapötik hedef olması umulmaktadır.

 

 

 

Telomeraz aktivitesi, telomeraz ters transkriptaz proteini (hTERT) gen transdüksiyonu veya potansiyel olarak ilaç tedavisi yoluyla insan hücrelerine geri yüklenebilir; bu tür uzun ömürlü hücreler, yaşa bağlı hastalıklar için geliştirilecek hücre tedavisi formlarında faydalı olabilir. Öte yandan, telomerazın yokluğu, telomeraz yeniden aktif hale gelmedikçe kanser büyümesi üzerinde bir sınırlama görevi görür.

 

Bir hücrenin replikasyon kapasitesi, telomer uzunluğu regülasyonu ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Telomer uzunluğundaki anormal uzama veya azalma, kanser veya erken yaşlanma gibi sağlık anormalliklerine yol açabilir. Telomeraz, çoğu ökaryotik hücrede replikatif potansiyeli korumak için ana düzenleyicidir. Bunu kromozom uçlarındaki telomer uzunluğunu kontrol ederek yapar. Kanser hücrelerine benzer şekilde, çoğu tek hücreli ökaryotik patojenler yüksek oranda çoğalır ve sabit telomer uzunluğunu ve konakçıları içinde yayılmayı sürdürmek için kalıcı telomeraz aktivitesi gerektirir.

 

Şekil 1. Telomeraz

 

telomeraz

Şekil 2. Telomeraz yapısı

 

telomeraz yapısı

telomer nedir

Bir telomer, bir kromozomun sonu, lineer kromozomların uçlarında özel bir tekrarlayan DNA dizileri ve kromozomların bütünlüğünü korumaya hizmet eden ilişkili proteinlerdir. Telomerler, organizmalar arasında değişen, ancak insanlarda kromozomu hasardan koruyan 5′-TTAGGG-3′ olan, kodlamayan DNA'nın aynı kısa DNA dizisinin yüzlerce veya binlerce tekrarından oluşur. Bir hücre her bölündüğünde, telomerler kısalır. Sonunda telomerler o kadar kısalır ki hücre artık bölünemez. Bir hücrenin replikasyon kapasitesi, telomer uzunluğu regülasyonu ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Telomer uzunluğundaki anormal uzama veya azalma, kanser veya erken yaşlanma gibi sağlık anormalliklerine yol açabilir. Telomeraz, telomer uzunluğunu koruyan bir ribonükleoprotein DNA polimeraz kompleksidir.4) . Telomeraz, çoğu ökaryotik hücrede replikatif potansiyeli korumak için ana düzenleyicidir. Bunu kromozom uçlarındaki telomer uzunluğunu kontrol ederek yapar. Telomeraz aktivitesinin yokluğunda telomerler giderek kısalır. Telomeraz ters transkriptaz proteininin (TERT) ekspresyonunun olmaması nedeniyle normal insan somatik hücrelerinin çoğunda telomeraz aktivitesi yoktur; katalitik telomeraz RNA bileşeni (TERC) genellikle mevcuttur. Telomeraz olmadan, telomer kısalması ya yaşlanma, hücre döngüsü kontrol noktaları bozulmamış hücrelerde (bir G1 hücre döngüsü bloğu) ya da inaktif kontrol noktalarına sahip hücrelerde kriz (telomerik uçtan uca füzyonlar kromozom kırılmasına neden olur) ile hücrelerin büyümesini sınırlar. ve mitotik felaket) 5). Telomeraz aktivitesi olmayan hücrelerde telomeraz ters transkriptazın (TERT) ekspresyonu, hücrelerin yaşlanmayı ve krizi atlamasına neden olur ve bu tür hücreler genellikle "ölümsüzleştirilmiş" olarak adlandırılır.

 

Telomerlere ve telomerazlara olan modern ilginin kökleri 1930'larda iki dikkate değer genetikçi tarafından yürütülen deneylere dayanmaktadır: Barbara McClintock, daha sonra Columbia'daki Missouri Üniversitesi'nde ve Hermann J. Muller, daha sonra Edinburgh Üniversitesi'nde. Ayrı ayrı ve farklı organizmalarla çalışan her iki araştırmacı, kromozomların uçlarında stabilite sağlayan özel bir bileşen taşıdığını fark etti. Muller, Yunanca “son” (telos) ve “parça” (meros) için “telomer” terimini türetti. McClintock, bu uç kapaklar olmadan kromozomların birbirine yapıştığını, yapısal değişikliklere uğradığını ve başka şekillerde hatalı davrandığını kaydetti. Bu faaliyetler, kromozomların ve dolayısıyla onları barındıran hücrelerin hayatta kalmasını ve sadık replikasyonunu tehdit eder.

 

 

 

Memeli hücrelerinin kromozom uçları (telomerler), 5′-TTAGGG-3′ 6) sekansı ile tandem olarak dizilmiş heksanükleotit tekrarları içerir . Bu telomerik DNA çoğunlukla çift sarmallıdır, ancak tek sarmallı 3' çıkıntıda sonlanır 7) . İnsan somatik hücrelerinde, her telomer 4-12 kb uzunluğundadır ve tek sarmallı çıkıntı 100-200 nükleotid içerir (Şekil 1A). Normal DNA onarım mekanizmaları tarafından birbirine kaynaşmaktan kaçınmak için telomerlerin çift iplik kopmalarından (DSB'ler) ayırt edilmesi gerekir, çünkü hasarlı DNA'ya "benzeyen" tek sarmallı çıkıntılara sahiptirler. Kromozomun gecikmeli iplik ucundaki çıkıntı, tamamlanmamış uç replikasyonundan kaynaklanır. Kromozomun önde gelen iplik ucundaki çıkıntı, aslında DNA'nın bir kısmını kesen enzimler tarafından üretilir.8) . Bazı türlerde (insanlar dahil), tek sarmallı çıkıntılar, yakındaki çift sarmallı DNA'daki tamamlayıcı tekrarlara bağlanarak telomer uçlarının koruyucu halkalar oluşturmasına neden olur (Şekil 1B) 9) . Telomer uçlarıyla ilişkili proteinler de onları korumaya yardımcı olur ve DNA onarım yollarını tetiklemelerini engeller. Ek olarak, memeli telomerleri, dubleks telomerik DNA içinde cis'teki 3' çıkıntıyı sekestre ederek daha yüksek sıralı bir yapı oluşturur ve bu, muhtemelen kapatma mekanizmasına katkıda bulunan bir telomer döngüsü (t-loop) ile sonuçlanır 10) .

 

Konvansiyonel DNA replikasyon makineleri, lineer kromozomların replikasyonu sırasında gecikmeli ipliğin aşırı terminal dizilerini kopyalayamadığından, birbirini takip eden her hücre bölünmesi sırasında 50-200 baz çift telomerik DNA kaybolacaktır 11) . Son replikasyon probleminden dolayı 12) , lineer kromozomların uçları (bir telomer oluşturan tekrarlar) DNA replikasyonunun her turunda kısalır (bir telomer birçok bölünme döngüsü boyunca yavaşça yenir) 13 . Telomer kısalması, hücrelerin yaşlanmasıyla bağlantılıdır ve telomerlerin ilerleyici kaybı, hücrelerin neden yalnızca belirli sayıda bölünebildiğini açıklayabilir 14). İnsan somatik hücrelerinde, devam eden proliferasyonla meydana gelen progresif telomer kısalması, sonunda replikatif bir kontrol noktasının tetiklenmesiyle sonuçlanır. Telomer kısalması ve muhtemelen neden olduğu yapısal değişiklikler, telomerde bir DNA-hasar kontrol noktası tepkisine ve kalıcı bir p53- ve Rb-bağımlı büyüme durmasının indüklenmesine (yani, replikatif yaşlanma) 15 yol açar . Bu, onkojenik mutasyonları birikmiş olanlar da dahil olmak üzere somatik hücrelerin proliferatif kapasitesini sınırladığından, telomer kısalması ve replikatif yaşlanma, güçlü bir tümör baskılayıcı mekanizmadır.

 

 

 

Örneğin p53 ve Rb fonksiyonunun kaybı nedeniyle yaşlanma yolakları yoksa, hücreler telomerler neredeyse tamamen aşınıncaya kadar bölünmeye devam edecek ve bu da krize, yaygın kromozom uçtan uca füzyonları ve hücre ölümü ile karakterize edilen bir döneme yol açacaktır . ) . Tümörlerin oluşumu, çoğu durumda, yaşlanma ve krizin sınırsız çoğalmaya sunduğu engellerden kaçan hücrelerin evrimine bağlıdır. Bunu başaran hücrelere “ölümsüzleştirilmiş” denir ve her durumda bu, telomer kısalmasını önlemek için bir mekanizmanın aktivasyonunu gerektirir. Çoğu durumda bu, telomeraz 17'nin aktivitesinin yeniden düzenlenmesiyle sağlanır.kromozom uçlarına yeni telomerik tekrarlar ekleyen bir ribonükleoprotein enzimi. Telomeraz, germ hattındaki hücrelerde ve normal somatik biyolojide, özellikle yoğun hücresel proliferasyona bağlı olan doku kompartımanlarında önemli bir role sahiptir. Bununla birlikte, normal somatik hücrelerde telomeraz, telomer kısalmasını önlemek için yeterli seviyelerde ifade edilmez ve birçok kanserde telomer uzunluğunun korunması, düzensiz telomeraz seviyeleri gerektirir. Bununla birlikte, ölümsüzleştirilmiş hücre çizgilerinin ve tümörlerin önemli bir azınlığı telomeraz negatiftir ve bu hücrelerde telomer uzunluğunun korunması, bunun yerine Telomerlerin Alternatif Uzaması (ALT) 18 olarak adlandırılan telomerazdan bağımsız bir mekanizma ile sağlanabilir .

 

Telomerlerin Alternatif Uzatılması, kromozomal terminallerin telomeraz bağımlı bakımının evriminden önce gelen en eski telomer bakım mekanizmasına (TMM) benzeyebilir (veya temsil edebilir). Normal memeli telomerlerinde düşük seviyede Telomer benzeri aktivitede Alternatif Uzatma meydana gelme olasılığı göz ardı edilemezken, Telomer pozitif ölümsüzleştirilmiş hücrelerde ve tümörlerde Alternatif Uzatmada görülen telomer fenotipi normal hücrelerde bulunmaz. Mevcut veriler, Telomer fonksiyonu üzerindeki çeşitli kontrollerin kaybından kaynaklanan telomer kararsızlığı bağlamında meydana gelen, homolog rekombinasyon (HR) aracılı bir DNA replikasyon mekanizması olan Telomerlerin Alternatif Uzatılmasını kuvvetle desteklemektedir.

 

Şekil 3. Telomer yapısı

 

telomer yapısı

Dipnot: Telomer yapısının şematik gösterimi. Telomerler, kromozom DNA'sının uçlarında bulunur. Telomerik 3 uç, DNA'yı bir daire şeklinde yeniden şekillendirerek, çıkıntının telomerik çift sarmalı işgal ettiği t-halkasını oluşturabilen tek sarmallı, G açısından zengin bir çıkıntı olarak sona erer. Telomerler, topluca sığınak olarak bilinen ve DNA'yı fiziksel olarak koruyan en az 6 protein (TRF1, TRF2, TPP1, POT1, TIN2 ve Rap1) ile örtülüdür.19 TRF1, TRF2 ve TPP1, çift sarmallı TTAGGG tekrarlarını spesifik olarak tanır ve bunlara bağlanır; POT1, tek sarmallı telomerik çıkıntıya bağlanır19,20; TIN2 ve Rap1 sığınak kompleksini tamamlar. Shelterin, telomerlerin çift sarmallı DNA kırılmalarından ayırt edilmesini sağlar; sığınak eksikliği telomerlerin çift sarmallı DNA kırılmaları olarak tanımlanmasına izin verir ve DNA hasarı yollarını tetikler.

 

[Kaynak 19) ]

telomeraz işlevi

Telomeraz, telomer uzunluğunu koruyan bir ribonükleoprotein DNA polimeraz kompleksidir. Telomeraz, hücresel ölümsüzlük sağlamak için kromozom uçlarında telomerik DNA tekrarlarını sentezleyen oldukça özel bir ters transkriptazdır. Geleneksel ters transkriptazlardan farklı olarak, telomeraz ters transkriptaz (TERT), bir integral RNA bileşeni içerir ve şablon olarak RNA'nın yalnızca çok kısa bir bölgesini kullanır. İşlemsel olarak birden fazla DNA tekrarı eklemek için telomeraz, telomer tekrar sentezi sırasında şablon RNA ve telomerik DNA'nın ayrıştığı ve tekrar tekrar hizalandığı benzersiz bir mekanizmaya dayanır. Tümör oluşumu ve yaşlanmadaki temel rolüne rağmen, telomeraz etkisinin ayrıntılı mekanizması belirsizliğini koruyor.

 

Telomeraz, katalitik telomeraz ters transkriptaz (TERT) protein alt birimini ve telomeraz RNA (TER) alt birimini minimal düzeyde gerektiren bir ribonükleoprotein (RNP) enzimi olarak işlev görür. Fonksiyonel telomeraz ribonükleoproteinin (RNP) montajı, telomeraz ters transkriptaz (TERT) ve telomeraz RNA (TER) bileşenleri arasındaki spesifik etkileşimlere dayanır.

 

 

 

Bazı hücreler, kromozomların telomerlerini uzatan bir enzim olan telomerazı eksprese ederek telomer kısalmasını tersine çevirme yeteneğine sahiptir. Telomeraz, RNA'ya bağımlı bir DNA polimerazdır, yani RNA'yı şablon olarak kullanarak DNA yapabilen bir enzimdir.

 

Telomeraz enzimi, telomerik tekrarı tamamlayan bir dizi içeren özel bir RNA molekülüne bağlanır. Bu tamamlayıcı RNA'yı şablon olarak kullanarak telomer DNA'sının sarkan zincirini uzatır (nükleotidleri ekler). Çıkıntı yeterince uzun olduğunda, normal DNA replikasyon makinesi tarafından (yani bir RNA primeri ve DNA polimeraz kullanılarak) eşleşen bir iplik çift iplikli DNA üretilebilir. Primer, kromozom ucunda tam olarak konumlandırılmayabilir ve DNA ile değiştirilemez, bu nedenle bir çıkıntı mevcut olacaktır. Bununla birlikte, telomerin toplam uzunluğu daha büyük olacaktır.

 

Telomeraz çoğu somatik hücrede (vücudun hücreleri) genellikle aktif değildir, ancak germ hücrelerinde (sperm ve yumurta yapan hücreler) ve bazı yetişkin kök hücrelerde aktiftir. Bunlar, birçok bölünmeye uğraması gereken veya germ hücreleri söz konusu olduğunda, telomerik “saati” 20 ile yeni bir organizmaya yol açan hücre tipleridir .

 

İlginçtir ki, birçok kanser hücresi telomerleri kısaltmıştır ve bu hücrelerde telomeraz aktiftir. Telomeraz, kanser tedavisinin bir parçası olarak ilaçlar tarafından inhibe edilebilirse, bunların aşırı bölünmesi (ve dolayısıyla kanserli tümörün büyümesi) potansiyel olarak durdurulabilir.

 

Telomeraz montajı ve aktivitesi ile ilgili faktörler

Telomeraz aktivitesi, RNA olgunlaşması, telomeraz montajı, telomeraz alımı ve telomer bağlanmasına dahil olan ilişkili proteinleri tarafından modüle edilebilir. Telomeraz çekirdek ribonükleoproteini (RNP), bir telomeraz ters transkriptaz (TERT) katalitik protein alt birimine ve telomer DNA sentezi için şablon sağlayan bir içsel telomeraz RNA'ya (TER) sahiptir. Telomeraz ayrıca genellikle türe özgü faktörlerle etkileşime girer: insanlarda Hsp90, p23 ve TER bağlayıcı proteinler, L22 ve insan Staufen (hStau), telomeraz aktivitesi 21 ile ilişkilidir) . Diskerin, Nükleolar protein ailesi A üyesi 2 (NHP2) ve NOP10, memeli telomeraz RNA'sının (TER) H/ACA snoRNA motifini bağlar 22)ve telomerazın uygun lokalizasyonu için gerekli olan yeni kopyalanmış TER RNA'yı stabilize edin. Diskerin, AtNAP57 olarak telomeraz ribonükleoprotein kompleksinin evrimsel olarak korunan bileşenlerinden biridir, Arabidopsis diskerini de Arabidopsis telomer 23'ü korumak için gereklidir) . S. cerevisiae'de, Sm proteinleri telomeraz RNA stabilitesi için gereklidir, diğer üç protein ise Est1, Est3 ve Cdc13, in vitro telomeraz aktivitesi için vazgeçilmezdir ancak telomer uzunluğunun korunması için gereklidir 24) . S. pombe'de Sm ve Lsm proteinlerinin telomeraz RNA'ya sıralı bağlanması telomeraz RNA olgunlaşması için önemlidir 25) .

 

Telomeraz spesifik faktörlere ek olarak, telomere bağlanan proteinler, telomeraz aktivite regülasyonu 26) önemli roller oynarlar . Altı proteinli bir “shelterin” kompleksinin, telomer uzunluğunun korunmasını ve telomeraz aktivitesini kontrol eden bu sürece birkaç önemli katkısı vardır. Bu proteinler şunlardır: telomer tekrar bağlama faktörleri 1 ve 2 (TRF'ler), baskılayıcı/aktivatör protein 1 (RAP1, eksikliği artan telomer rekombinasyonuna yol açar), telomerlerin korunması 1 (POT1), TRF1 etkileşimli nükleer faktör 2 (TIN2) ve TPP1 (Şekil 4B). Telomerik protein POT1'in doğrudan telomerin 3' ucu ile etkileştiği ve TPP1'i bağladığı bilinmektedir 27). Bu POT1-TPP1, telomerlere telomeraz erişimini engeller ve telomeraz ile sığınak kompleksi 28 arasında fiziksel bir bağlantı sağlar . POT1-TPP1 kompleksinde tanımlanan mutasyonların, ailesel glioma, melanom ve kronik lenfositik lösemi 29 gibi insan hastalıkları ile ilişkili olduğundan şüphelenilmektedir .

 

Telomerazın Patofizyolojisi

Kromozom uç yapısının ve dolayısıyla kromozom bütünlüğünün korunması için telomeraz aktivitesinin düzenlenmesi gereklidir. Bununla birlikte, birkaç çalışma, telomeraz ve telomer korunmasını içeren düzenlenmiş süreçten herhangi bir sapmanın, kanserlerden yaşa bağlı bozukluklara kadar çeşitli insan hastalıklarıyla bağlantılı olduğunu göstermiştir. Telomer bağlayıcı proteinlerin de insan parazitlerinin neden olduğu hastalık ilerlemesine katıldığı bilinmektedir. Bu bölümde, telomeraz hedefli tedavilerin geliştirilmesi için telomerazın yapısal ve fonksiyonel özelliklerinin anlaşılması gerekliliği ile birlikte telomeraz ile çeşitli hastalıklar arasındaki ilişkiyi kısaca anlatacağız.

 

Telomeraz ve Yaşlanma

İnsanda telomer uzaması, hücre döngüsü tarafından düzenlenen bir işlemdir 30) . Telomer, S-fazı sırasında hücre bölünmesi için M-fazına girene kadar telomeraz tarafından uzar 31) . Süresiz olarak çoğalan ve dolayısıyla ölümsüz olan insan germ hattı ve kök hücreler, hücre bölünmesi boyunca telomer uzunluğunu koruyan aktif telomerazlara sahiptir 32). Tersine, yaşam süresini kısaltan farklılaşmış somatik hücrelerin çoğunda telomerazın inaktif olduğu bulunur ve bu nedenle bu hücrelere ölümlü hücreler denir. Bu hücrelerde, ölümsüz olanın aksine her hücre bölünmesiyle telomer uzunluğu azalır ve böylece telomeraz, kromozomal stabilite ve hücre ölümü arasındaki bağlantı kurulur. Bu nedenle, normal somatik hücrede telomer kısalması ve inaktif/bastırılmış telomeraz, hücresel yaşlanmayı ortaya çıkaran bir tür 'telomer saat mekanizması'nın göstergesi olabilir 33), proliferatif kapasite kaybı ve yaşlanma. Telomer yıpranmasının kesin mekanizması hala belirsizdir, ancak bunun kromozomal terminallerden TRF2 kaybına bağlı olabileceği düşünülmektedir. Çalışmalar, TRF2'nin in vitro (yukarıda açıklanan) T-loop oluşumunu destekleyebileceğini ve in vivo olarak da olabileceğini göstermiştir 34) . TRF2'nin kaybı nedeniyle, kromozomal termini, T-loop oluşturamadıkları için kısalmaya devam eder. Açıkta kalan kromozomal uç daha sonra p53 veya Ataksi-Telanjiektazi Mutasyonlu (ATM) kinaz aracılı hücre apoptoz yolu 35) aktive edebilir . Telomeraz aktivitesinin yokluğunda, telomerler, "Hayflick limiti" olarak bilinen kısa bir eşiğe ulaşana kadar hücre bölünmesinin her turunda kısalır 36). Bu eşiğe ulaştıklarında, p53 ve pRB'ye bağlı DNA hasar yanıt yolu aktive olur ve bu nedenle replikatif yaşlanma 37 olarak adlandırılan proliferatif olmayan durumu ortaya çıkarır) . Bu durum, tümör oluşumunun başlamasını engeller, ancak kusurlu p53 ve pRB (retinoblastoma) yollarına sahip hücreler, bu bariyerden kaçma yeteneğine sahiptir ve ek hücre bölünmesine uğrayabilir 38) . Bununla birlikte, ilave hücre bölünmesi periyodu sırasında, telomerler kısalmaya devam edecek ve nihayetinde, genomik kararsızlığı uyaran ve dolayısıyla hücresel apoptoz tarafından takip edilen ikinci proliferatif blokajı aktive eden kırılma-füzyon-köprü (kromozom sonu füzyon) döngüsüne girmek zorunda kalacaktır .. Bazen hücre, ya telomeraz aktivitesini yukarı regüle ederek ya da kısa telomeri stabilize edebilen ve hücrelerin tekrar bölünmesine izin veren alternatif telomer uzatma (ALT) mekanizmasıyla bu ikinci bariyeri de atlatabilir . Bu, hücresel ölümsüzlüğe yol açar ve sonunda tümör oluşumuna yol açabilir. İnsan kanser hücrelerinin çoğu (%80-90) sürekli olarak telomeraz katalitik alt birimini eksprese eder ve sonsuz büyüme potansiyeline ulaşmak için telomeraz bağımlı telomer uzama mekanizması kullanır, bu da telomeraz holoenzim aktivasyonunu hücresel ölümsüzleştirme için en yaygın yollardan biri haline getirir 41) . Tümör hücrelerinin geri kalanı, telomer bakımı için homolog rekombinasyonu içeren alternatif telomer uzatma (ALT) yolunu kullanır.42) . Bu alternatif telomer uzatma (ALT) tabanlı yolun daha iyi anlaşılması, kanserle mücadele için yeni stratejiler geliştirmek için artık gereklidir. Yukarıda tartışıldığı gibi, telomer yıpranması yaşlanma ve hücresel yaşlanma ile sonuçlanır.

 

Hücre bölünmesine maruz kalan hücrelerin telomerleri kısalmaya devam eder çünkü çoğu somatik hücre telomeraz yapmaz. Bu, esasen telomer kısalmasının yaşlanma ile ilişkili olduğu anlamına gelir. Modern tıbbın, koruyucu sağlık hizmetlerinin ve daha sağlıklı yaşam tarzlarının ortaya çıkmasıyla birlikte, insan ömrü uzadı ve insanların yaşlandıkça daha genç görünmeleri ve daha iyi bir yaşam kalitesine sahip olmaları için artan bir talep var.

 

2010 yılında bilim adamları, telomerazın farelerde yaşa bağlı bazı durumları tersine çevirebileceğini buldular. Bunun rejeneratif tıpta potansiyeli olabilir 43) . Bu çalışmalarda telomeraz eksikliği olan fareler kullanıldı; bu farelerde doku atrofisi, kök hücre tükenmesi, organ sistemi yetmezliği ve bozulmuş doku hasarı tepkileri vardır. Bu farelerde telomeraz reaktivasyonu, telomerlerin uzamasına, DNA hasarının azalmasına, nörodejenerasyonun tersine çevrilmesine ve testis, dalak ve bağırsakların işlevinin iyileşmesine neden oldu. Bu nedenle, telomer reaktivasyonu, insanlarda yaşa bağlı hastalıkları tedavi etme potansiyeline sahip olabilir.

 

Telomeraz ve Kanser

Kanser, anormal hücrelerin kontrolsüz hücre bölünmesi ile karakterizedir. Hücreler mutasyonlar biriktirir, kontrolsüz bir şekilde çoğalır ve metastaz adı verilen bir süreçle vücudun farklı bölgelerine göç edebilir. Bilim adamları, kanserli hücrelerin telomerlerini önemli ölçüde kısalttığını ve bu hücrelerde telomerazın aktif olduğunu gözlemlediler. İlginç bir şekilde, ancak kanser hücrelerinde telomerler kısaldıktan sonra telomeraz aktif hale geldi. Telomerazın bu hücrelerdeki etkisi, kanser tedavisi sırasında ilaçlar tarafından engellenebilirse, kanserli hücrelerin potansiyel olarak daha fazla bölünmesi durdurulabilir.

 

Kanserli hücrelerde telomeraz aktivasyonunun mekanizması kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Anahtar düzenleyici bölgelerde tanımlanan mutasyonlar dizisi arasında, tümör hücrelerinin çoğunda hTERT'nin promotör bölgesindeki mutasyonlar önemli kabul edilir, çünkü bu mutasyonlar karsinogenezin başlangıcında erken bir olay olabilir 44) . hTERT, 16 ekson ve 15 introndan oluşan 40 kb uzunluğunda bir gendir ve yalnızca GC açısından zengin değil, aynı zamanda hem TATA hem de CAAT bölgelerinden yoksun bir promotör bölgesine sahiptir. Son çalışmalar, ATG başlangıç ​​bölgesinden −124 bp'de C→T ve −146 bp'de olmak üzere aşırı sıklıkta iki mutasyonun varlığını göstermiştir. Bu mutasyonlar, böylece kanserli hücrelerde hTERT ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyebilen bir E-yirmi altı (ETS) transkripsiyon faktörü bağlama bölgesi oluşturur 45). Bir çalışma, akciğer kanserinde telomeraz aktivitesinin epidermal büyüme faktörünün (EGF) aracılık ettiği aktivasyonunun, ETS-2'nin hTERT promotörüne 46 bağlanmasıyla bağlantılı olduğunu bildirdi) . Ayrıca, A→C ve/veya C→A geçişleriyle sonuçlanan daha az sıklıkta bazı hTERT mutasyonları da diğer bazı kanser hatlarında rapor edilmiştir 47) . Bu promotör mutasyonları kanserde en sık görülmekle birlikte, seviyeleri ve sıklığı kanser türlerine göre farklılık gösterir. Melanom, deri karsinomu ve karaciğer kanseri, en yüksek TERT promotör mutasyon sıklığına sahipken, mide kanseri, pankreas kanseri ve gastrointestinal stromal kanser, bu mutasyonların daha düşük frekansa sahip olduğu rapor edilmiştir 48). Prostat kanseri hücrelerinde, hem hTER hem de hTERT ekspresyonunun, miyelositomatozis viral onkogeninin (MYC) ekspresyonu ile doğrudan ilişkili olduğu bulunmuştur, çünkü sonrakilerin susturulması hTER ekspresyonunun azalmasına ve dolayısıyla hücre proliferasyonunun azalmasına neden olur 49) . Bu korelasyonun kesin mekanizması halen araştırılmaktadır ancak hTERT promotöründeki mutasyonların, ETS/T-hücre faktörünün (TCF) 50 artan bağlanması yoluyla MYC'nin bağlanmasını arttırdığı düşünülmektedir) . Bununla birlikte, yüksek düzeyde aktive edilmiş telomeraz, yeni kanser karşıtı terapötiklerin geliştirilmesi için çekici bir hedef haline gelir 51) .